Oxidosqualencyclasen

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Oxidosqualencyclasen (engl. Oxidosqualene cyclases, OSC) sind Enzyme, die an Cyclisierungsreaktionen von 2,3-Oxidosqualen zu Sterinen oder cyclischen Triterpenen beteiligt sind.[1]

Die Kristallstruktur einer Oxidosqualencyclase, gefärbt nach Sekundärstruktur mit ihrem Produkt Lanosterin(Türkis) im zentralen aktiven Zentrum des Enzyms. Die vier für das Produkt charakteristischen Ringe sind zu sehen, sowie die Hydroxygruppe(Rot) am Ende des Moleküls.

Einleitung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Es gibt zwei Gruppen von Sterin-produzierenden OSC-Enzymen:

Sterine und Triterpene sind eine extrem diverse Klasse von Naturprodukten, hauptsächlich in Pflanzen, die oft zahlreiche OSC-Enzyme mit unterschiedlichen Substraten und Produktspezifikationen enthalten.[1] Häufige Beispiele sind Lupeol-Synthasen und Beta-Amyrin-Synthasen.[2] Der Mechanismus der enzymatischen katalytischen Aktivität entspricht dem der prokaryotischen Squalen-Hopanoid-Cyclase.[3]

Mittels der gerichteten Evolution und des Proteindesigns wurde eine kleine Anzahl an Punktmutationen identifiziert, welche die Produktspezifität von OSC Enzymen verändern. Insbesondere die Veränderung einer Cycloartenolsynthase, die vorwiegend Lanosterin produziert.[4]

Struktur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Oxidosqualencyclase ist ein monomeres Enzym. Das aktive Zentrum besteht aus zwei Fass-Domänen.[5] Außerdem besteht es hauptsächlich aus sauren Aminosäuren in den meisten Organismen.[6] Die Residuen im aktiven Zentrum bewirkern, dass es energetisch vorteilhaft für Oxidosqualen ist, eine mehr gefaltete Konformation anzunehmen, die seinem Produkt sehr ähnelt.[5] Dies bewirkt eine Serie von Reaktionen, welche die Ringe formen. Oxidosqualen befindet sich in den Mikrosomen von Zellen, wo es leicht sein hydrophobes Substrat sammeln kann.[7]

Biologische Funktion[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Oxidosqualencyclase ist ein Schlüsselenzym in der Cholesterinbiosynthese. Es katalisiert die Formation von Lanosterin, welches durch viele weitere Schritte in Cholesterin umgewandelt wird. Der Körper nutzt Cholesterin zur Temperaturregulation. Es ist außerdem ein Präkursor für Testosteron in Männern und Estradiol in Frauen.

Regulation[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die enzymatische genetische Expression ist reguliert durch das sterol regulatory element binding protein (SREBP-2), ein Molekül, das auch die Expression anderer Enzyme in der Cholesterinbiosynthese reguliert.[8] 

Die Figur zeigt, wie in der Cholesterinbiosynthese Squalen zu Oxidosqualen umgewandelt wird, welches danach durch die Oxidosqualencyclase zu Lanosterin, ein Präkursor von Cholesterin umgewandelt wird. Diese endgültige Umwandlung erfolgt in vielen Schritten.

Mechanistisch katalysiert das Enzym die Formation von vier Ringen entlang der langen Kette des Substrates (Oxidosqualen), wodurch Lanosterin entsteht. Diese Cyclisierung ist eine der komplexesten bekannten Enzym-Funktionen und ist sehr selektiv. Im aktiven Zentrum des Enzyms, aktiviert ein Histidin Residuum ein Asparaginsäure Residuum, welche das Epoxid des Substrates protoniert, was eine Serie von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen auslöst, wodurch Ringe gebildet werden.[7][9] Schließlich deprotoniert, das Enzym und Lanosterin, welches eine Hydroxygruppe anstatt eines Epoxides besitzt, entsteht. Diese Hydroxygruppe kann im darüberliegenden Bild gesehen werden.

Krankheitsrelevanz[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Erhöhtes Blut Cholesterin, auch Hypercholesterinämie genannt, steigert das Risiko für Schlaganfälle, Herzattacken und arterielle Verschlusskrankheiten. Unbehandelt kann es auch zu Plaque-Ansammlungen in Adern kommen, auch bekannt als Atherosklerose.[10] Aus diesem Grund ist die Cholesterinbiosynthese seit langer Zeit ein Ziel für die Arzneimittelindustrie. Statine, welche HMG-CoA-Reduktase (ein Enzym, das einen früheren Schritt in der Cholesterinbiosynthese katalysiert) hemmen, werden häufig verschrieben zur Behandlung von erhöhtem Blut Cholesterin. Allerdings wird die Wirksamkeit und Sicherheit von Statinen in letzter Zeit immer mehr hinterfragt. Dies ist hauptsächlich der Fall, da das Blockieren der Cholesterinbiosynthese, bevor Squalen entsteht, dazu führt, dass die Synthese von Isoprenoiden gestört wird, welche für die Biosynthese wichtiger Moleküle in der RNA Transkription, ATP-Synthese und weiteren essenentiellen zellulären Aktivitäten sind. Oxidosqualencyclase, welche stromabwärts von Squalen liegt, ist ein attraktives Ziel für Hemmung. Viele Hemmer, unter anderem Steroid Anologe, Phenol enthaltende Stoffe, Benzinamide, Carboxamide Derivate und Stickstoff-enthaltende Heterocyclische Stoffe. Die effektivsten Hemmer besitzen Wasserstroffbrückenbindung-Akzeptoren in einer spezifischen Distanz entfernt von einer hydrophoben Region. Hemmer von Oxidosqualencyclase haben sich auch als vielversprechende antimikrobielle Mittel erwiesen, da sie gezeigt haben, Trypanosoma cruzi töten zu können. Trypanosoma cruzi ist ein Parasit, übertragen an Menschen durch Insekten, besonderns in Lateinamerika. Der Parasit löst die Chagas-Krankheit aus, welche durch akute Infektionen um den Insektenbiss zu ernsthaften Schwierigkeiten, wie verringerte Herz-, Speiseröhren-, Darm- und Gehirnfunktionen führen kann.[11]

Evolution[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Stork, et al. verglich die Proteinsequenzen der C. albicans Oxidosqualencyclase mit den analogem Enzym Squalencyclase in zwei unterschiedlichen Bakterien und fand konservierte Regionen.[12] Rabelo et al. fand ein konserviertes aktives Zentrum in sieben Organismen.[6] Es wird angenommen, dass sich Tier- und Pilz-Oxydosqualencyclasen von ihrem prokaryotischem Gegenstück entwickelt haben.[12]

Externe Links[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. a b Ramesha Thimmappa, Katrin Geisler, Thomas Louveau, Paul O'Maille, Anne Osbourn: Triterpene Biosynthesis in Plants. In: Annual Review of Plant Biology. 65, Nr. 1, 29. April 2014, S. 225–257. doi:10.1146/annurev-arplant-050312-120229. PMID 24498976.
  2. S. Sawai: Plant Lanosterol Synthase: Divergence of the Sterol and Triterpene Biosynthetic Pathways in Eukaryotes. In: Plant and Cell Physiology. 47, Nr. 5, 15. März 2006, S. 673–677. doi:10.1093/pcp/pcj032. PMID 16531457.
  3. KU Wendt, K Poralla, GE Schulz: Structure and function of a squalene cyclase.. In: Science. 277, Nr. 5333, 19. September 1997, S. 1811–5. doi:10.1126/science.277.5333.1811. PMID 9295270.
  4. Silvia Lodeiro, Tanja Schulz-Gasch, Seiichi P. T. Matsuda: Enzyme Redesign: Two Mutations Cooperate to Convert Cycloartenol Synthase into an Accurate Lanosterol Synthase. In: Journal of the American Chemical Society. Band 127, Nr. 41, 2005, S. 14132–14133, doi:10.1021/ja053791j, PMID 16218577 (figshare.com).
  5. a b Huff, Murray, Telford, Dawn: Lord of the rings - the mechanism for oxidosqualene:lanosterol cyclase becomes crystal clear. In: Cell. 26, Nr. 7, 13. Juni 2005, S. 335–340. doi:10.1016/j.tips.2005.05.004. PMID 15951028.
  6. a b Rabelo, Vitor Von-Held, Romeiro, Nelilma: Design strategies of oxidosqualene cyclase inhibitors: Targeting the sterol biosynthetic pathway. In: The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 171, July 2017, S. 305–317. doi:10.1016/j.jsbmb.2017.05.002.
  7. a b PDB101: Molecule of the Month: Oxidosqualene Cyclase. In: RCSB: PDB-101. Abgerufen am 9. März 2019.
  8. Joseph L. Goldstein, Michael S. Brown, Sahng Wook Park, Norma N. Anderson, Janet A. Warrington, Nila A. Shah, Jay D. Horton: Combined analysis of oligonucleotide microarray data from transgenic and knockout mice identifies direct SREBP target genes. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. 100, Nr. 21, 14. Oktober 2003, ISSN 0027-8424, S. 12027–12032. bibcode:2003PNAS..10012027H. doi:10.1073/pnas.1534923100. PMID 14512514. PMC 218707 (freier Volltext).
  9. Insight into steroid scaffold formation from the structure of human oxidosqualene cyclase. Juli.
  10. High Blood Cholesterol | National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI). In: www.nhlbi.nih.gov. Abgerufen am 9. März 2019.
  11. CDC-Centers for Disease Control and Prevention: CDC - Chagas Disease - Disease. In: www.cdc.gov. 2. Mai 2017. Abgerufen am 9. März 2019.
  12. a b Gilbert Stork, A. W. Burgstahler: The Stereochemistry of Polyene Cyclization. In: Journal of the American Chemical Society. 77, Nr. 19, 1. Oktober 1955, ISSN 0002-7863, S. 5068–5077. doi:10.1021/ja01624a038.