StAR-Protein

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Steroid-Akut-Regulator
Steroid-Akut-Regulator
Vorhandene Strukturdaten: PDB 1img, 2i93
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur < 285 Aminosäuren
Bezeichner
Gen-Name STAR
Externe IDs
Transporter-Klassifikation
TCDB 9.B.64
Bezeichnung Cholesterintransporter
Vorkommen
Übergeordnetes Taxon Vielzellige Tiere

Das StAR-Protein (Abk. für Steroidogenic acute regulatory protein) ist ein Protein, das für den Cholesterin-Transport von der äußeren Membran von Mitochondrien in die innere Mitochondrien-Membran bei vielzelligen Tieren unverzichtbar ist. Dieser Transport ist geschwindigkeitsbestimmend für die Steroidhormon-Biosynthese und findet beim Menschen in den Gonaden, der Nebennierenrinde, den Nieren und im männlichen Pankreas genauso wie im Gehirn statt. Geschlechtsunterschiede in der Produktion zeigen sich im Pankreas, das in Frauen kein StAR-Protein exprimiert. Mutationen im STAR-Gen können zu StAR-Mangel, und dieser zum lebensbedrohenden adrenogenitalen Syndrom Typ 1 führen.[1][2][3]

Funktion von StAR[Bearbeiten]

Gezielte Bindung an Mitochondrien[Bearbeiten]

Der N-Terminus von StAR bildet ein Signal, mit dem StAR zielgerichtet an Mitochondrien bindet. Dieses Signal wird beim Eindringen von StAR in das Mitochondrium-Innere abgespalten und StAR wird dadurch inaktiviert.

Cholesterin-bindende Domäne[Bearbeiten]

Der C-terminale Teil von StAR bildet eine Tasche, in die Cholesterin eingelagert werden kann. Die gentechnische Entfernung dieser Tasche bewirkt eine fast vollständige Blockade des Cholesterin-Import in die Innere Mitochondrienmembran.[2] Diese START-Domäne wird in weiteren Proteinen gefunden, MLN64, StarD4, StarD5 und StarD6. Da diesen Proteinen aber die Zielsequenz für Mitochondrien fehlt, sind sie wahrscheinlich an der Initiierung der Steroidbildung nicht beteiligt. [2]

Nach der Bindung von StAR an Mitochondrien soll die C-terminale Helix sich von der Cholesterin-Tasche abheben. Dadurch kann Cholesterin freigesetzt werden, dass dann von weiteren Proteinen, z.B. vom Translokator-Protein (TSPO; als Benzodiazepin-Receptor Peripherer Typ (PBR, BZRP) schon länger bekannt, aber erst jetzt einer Funktion zugeordnet) in einer Pore in die innere Mitochondrienmembran geführt wird. Die Bindungsaffinität von Cholesterin an TSPO ist deutlich stärker als die an StAR.[2]

Rolle von TSPO bei der Aktivierung von StAR durch Phosphorylierung[Bearbeiten]

TSPO soll darüber hinaus ein PAP7 (auch als Acyl-Coenzym A-Bindedomäne enthaltendes Protein 3 (ACBD3) bezeichnet) an die äußere Mitochondrien-Membran binden, an welches wiederum eine Proteinkinase A anlagert, die StAR phosphoryliert und dadurch die Pregnenolon-Bildung deutlich beschleunigt.[4]

Regulation von StAR[Bearbeiten]

Die Transkription und Translation von StAR wird durch Hormone gesteuert: Luteinisierendes Hormon (LH) in den Gonaden, Adrenocorticotrophes Hormon (ACTH) in der Nebenniere. Die G-Protein-gekoppelten Membranrezeptoren (GPCR) für LH oder ACTH erhöhen die cAMP-Konzentration, die schließlich zur StAR-Expression führt. Durch die Abspaltung des Mitochondrien-Zielsignals und die damit verbundene Inaktivierung von StAR kann der Cholesterinimport in Mitochondrien schnell wieder unterbunden werden, wenn die Translation nicht weitergeht. Man hat ausgerechnet, dass etwa 1.8 Moleküle von Cholesterin pro Molekül StAR importiert werden.[5]. Das bedeutet, dass der Cholesterinimport von der Translation von StAR fast stochiometisch zusammenhängt: Pro gebildetem StAR-Protein Import von noch nicht einmal zwei Cholesterin-Molekülen.

Die Aktivität von StAR in Leydig-Zellen wird durch Phosphorylierung mittels Proteinkinase A verstärkt.[4]

Die Expression von StAR wird in den Gonaden durch Gonadotropine reguliert. Notwendig für die Expression von StAR in Granulosazellen ist LH; sie wird durch TGF-β 1 reduziert und durch Prostaglandin E2 erhöht. Die Produktion von StAR ist im Leberzellkarzinom erhöht, was zu erhöhtem Cholesteringehalt der Mitochondrienmembran und damit zu Resistenz gegenüber Chemotherapie führt.[6][7][8][9][10]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. UniProt P49675
  2. a b c d Rone MB, Fan J, Papadopoulos V: Cholesterol transport in steroid biosynthesis: Role of protein–protein interactions and implications in disease states. In: Biochimica Biophysica Acta. 1791, 2009, S. 646-658.
  3. Morales A, Vilchis F, Chávez B, et al: Differential expression of steroidogenic factors 1 and 2, cytochrome p450scc, and steroidogenic acute regulatory protein in human pancreas. In: Pancreas. 37, Nr. 2, August 2008, S. 165–9. doi:10.1097/MPA.0b013e318168dd8c. PMID 18665078.
  4. a b Kostic TS, Stojkov NJ, Janjic MM, Maric D, Andric SA: The adaptive response of adult rat Leydig cells to repeated immobilization stress: the role of protein kinase A and steroidogenic acute regulatory protein. In: Stress. 11, Nr. 5, 2008, S. 370–80. doi:10.1080/10253890701822378. PMID 18800309.
  5. Tuckey RC, Headlam MJ, Bose HS, Miller WL: Transfer of cholesterol between phospholipid vesicles mediated by the steroidogenic acute regulatory protein (StAR). In: J Biol Chem.. 277, Nr. 49, 2002, S. 47123-8. doi:10.1074/jbc.M206965200.
  6. Sugawara T, Kiriakidou M, McAllister JM, Holt JA, Arakane F, Strauss JF: Regulation of expression of the steroidogenic acute regulatory protein (StAR) gene: a central role for steroidogenic factor 1. In: Steroids. 62, Nr. 1, Januar 1997, S. 5–9. PMID 9029708.
  7. Zheng X, Price CA, Tremblay Y, Lussier JG, Carrière PD: Role of transforming growth factor-beta1 in gene expression and activity of estradiol and progesterone-generating enzymes in FSH-stimulated bovine granulosa cells. In: Reproduction. 136, Nr. 4, Oktober 2008, S. 447–57. doi:10.1530/REP-07-0316. PMID 18635743.
  8. Duggavathi R, Volle DH, Mataki C, et al: Liver receptor homolog 1 is essential for ovulation. In: Genes Dev.. 22, Nr. 14, Juli 2008, S. 1871–6. doi:10.1101/gad.472008. PMID 18628394. PMC: 2492734 (freier Volltext).
  9. Hsu CC, Lu CW, Huang BM, Wu MH, Tsai SJ: Cyclic adenosine 3',5'-monophosphate response element-binding protein and CCAAT/enhancer-binding protein mediate prostaglandin E2-induced steroidogenic acute regulatory protein expression in endometriotic stromal cells. In: Am. J. Pathol.. 173, Nr. 2, August 2008, S. 433–41. doi:10.2353/ajpath.2008.080199. PMID 18583320. PMC: 2475780 (freier Volltext).
  10. Montero J, Morales A, Llacuna L, et al: Mitochondrial cholesterol contributes to chemotherapy resistance in hepatocellular carcinoma. In: Cancer Res.. 68, Nr. 13, Juli 2008, S. 5246–56. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-6161. PMID 18593925.

Weblinks[Bearbeiten]