„HFE-Mutation H63D“ – Versionsunterschied

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Die '''HFE-Mutation H63D''' ist eine [[Mutation]] des ''HFE''-[[Gen]]s mit Austausch von [[Histidin]] durch [[Asparaginsäure]] an der Stelle 63 des [[Hereditäre-Hämochromatose-Protein]]s. Sie kommt zu etwa 15&nbsp;% ([[Heterozygotie|hetereozygot]]) in der Normalbevölkerung vor.<ref>P. Nielsen, R. Fischer, Roland, R. Engelhardt et al.: ''Neue-Moeglichkeiten-in-der-Diagnose-der-hereditaeren-Haemochromatose.'' In: [[Deutsches Ärzteblatt]] Bd. 95, Nr. 46, 1998, [https://www.aerzteblatt.de/archiv/14294/Neue-Moeglichkeiten-in-der-Diagnose-der-hereditaeren-Haemochromatose Ärzteblatt]</ref>
Die '''HFE-Mutation H63D''' ist eine Mutation des ''HFE''-Gens ([[Gen]] des [[Hereditäre-Hämochromatose-Protein]]s; HFE = ''hyperferritinemia'' = zuviel [[Ferritin]] im Blut; andere Erklärung: HFe = high [[Ferrum|Fe]] = zuviel [[Eisen]] im Körper), der in einem Austausch der [[Aminosäure]] [[Histidin]] an der Position 63 mit [[Asparaginsäure]] resultiert. Eine [[homozygot]]e Mutation des HFE-Gens H63D ist eine seltene Ursache der klassischen [[Hämochromatose]], allerdings ist dieser [[Gendefekt]] assoziiert mit dem Auftreten sonstiger [[Hämosiderose]]n und anderer Erkrankungen wie [[Hypotransferrinämie]], [[Leber]]funktionsstörungen<ref>Castiella, Urreta, Zapata et al.: H63/H63D genotype and the H63D allele are associated in patients with hyperferritinemia to the development of metabolic syndrome. Eur J Intern Med. 2019 Nov 30. [[doi:10.1016/j.ejim.2019.11.021]].</ref>, [[Knochen]]- und [[Gelenk]]problemen, [[Diabetes mellitus]], [[Kardiomyopathie|Herzerkrankungen]], [[Hormon]]störungen, [[Porphyria cutanea tarda]] (PCT), [[Unfruchtbarkeit]], [[Schlaganfall]]<ref>Ellervik C, Tybjaerg-Hansen A, Appleyard M, Sillesen H, Boysen G, Nordestgaard BG. Hereditary hemochromatosis genotypes and risk of ischemic stroke. Neurology. 2007;68:1025–1031.</ref>, [[Neurodegenerative Erkrankung|neurodegenerativen]] Veränderungen und [[Hirnschaden|Hirnschäden]], einigen [[Krebs (Medizin)|Krebsarten]], venösen sowie peripheren Arterienerkrankungen.<ref name="Raszeja-Wyszomirska">Raszeja-Wyszomirska J, Kurzawski G, Zawada I, Suchy J, Lubinski J, Milkiewicz P.: HFE gene mutations in patients with alcoholic liver disease. A prospective study from northwestern Poland. Pol Arch Med Wewn. 2010, 120(4):127–131; PMID 20424537.</ref><ref>Valenti L, Fracanzani AL, Bugianesi E, Dongiovanni P, Galmozzi E, Vanni E, Canavesi E, Lattuada E, Roviaro G, Marches G, Fargion S.: HFE genotype, parenchymal iron accumulation, and liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2010 Mar;138(3):905–912.</ref><ref>Fujii H, Takagaki N, Yoh T, Morita A, Ohkawara T, Yamaguchi K, Minami M, Sawa Y, Okanoue T, Ohkawara Y, Itoh Y: Non-prescription supplement-induced hepatitis with hyperferritinemia and mutation (H63D) in the HFE gene. Hepatol Res. 2008 Mar;38(3):319–323.</ref><ref>Mitchell RM, Lee SY, Simmons Z, Connor JR: HFE polymorphisms affect cellular glutamate regulation. Neurobiol Aging. 2009.</ref><ref>Iron Disorders Institute nanograms: H63D - The Other Mutation, April 2010.</ref><ref>Yiting Liu, Sang Y. Lee, James R. Connor, et al.: Mutant HFE H63D Protein Is Associated with Prolonged Endoplasmic Reticulum Stress and Increased Neuronal Vulnerability. [[J Biol Chem.]] 2011 Apr 15; 286(15): 13161–13170. [[doi:10.1074/jbc.M110.170944]].</ref>


== Hirnschädigungen ==
== Verbreitung ==
Zu Häufigkeit und Verbreitung siehe [[Hämochromatose_Typ_1#Verbreitung]]
Ein relevantes potentielles Risiko im Zusammenhang mit einer homozygoten H63D-Mutation ist die Schädigung des [[Gehirn]]s ([[Degeneration]]) durch [[Hämosiderose|Eisenakkumulation]], die zu [[Oxidativer Stress|oxidativem Stress]] innerhalb der betroffenen [[Zelle (Biologie)|Zellen]] und in der Folge zum Zelltod (Vernarbung von Hirngewebe) mit stark gestörter Neurotransmitter-Aktivität führt. Zu diesen unheilbaren Prozessen gehören erhöhtes zelluläres Eisen, die Aktivität [[Freie Radikale|freier Radikale]], Störungen des [[Dopamin]]- und [[Glutamatrezeptor|Glutamat]]-Gleichgewichts im Gehirn sowie abnormale Werte von [[Tau-Protein]]en und [[Alpha-Synuclein]], die beide zu [[Demenz]], zum Morbus [[Parkinson-Krankheit|Parkinson]] oder zu ähnlichen Erkrankungen führen können. Besonders anfällig ist die [[Substantia nigra]]. Studien zeigen, dass Patienten, die homozygot für H63D sind, ein höheres Risiko für frühere Anzeichen kognitiver Beeinträchtigung und für ein früheres Auftreten von Demenzen aufweisen als Personen mit normalen HFE-Genen oder heterozygoter H63D-Mutation.<ref>Bartzokis G, Lu PH, Tishler TA, Peters DG, Kosenko A, Barrall KA, Finn JP, Villablanca P, Laub G, Altshuler LL, Geschwind DH, Mintz J, Neely E, Connor JR: Prevalent iron metabolism gene variants associated with increased brain ferritin iron in healthy older men. J Alzheimers Dis. 2010 Apr;20(1):333–341.</ref><ref>Hall EC, Lee SY, Simmons Z, Neely EB, Nandar W, Connor JR: Prolylpeptidyl isomerase, Pin 1 phosphorylation is compromised in association with the expression of the HFE polymorphic allele, H63D. Biochim Biophys Acta. 2010 Apr;1802(4):389–395.</ref><ref>Wint Nandar, James R. Connor: HFE Gene Variants Affect Iron in the Brain. The Journal of Nutrition, Volume 141, Issue 4, April 2011, 729S–739S, [[doi:10.3945/jn.110.130351]].</ref><ref>Guerreiro RJ, Bras JM, Santana I, Januario C, Santiago B, 120. Morgadinho AS, Ribeiro MH, Hardy J, Singleton A, et al.: Association of HFE common mutations with Parkinson’s disease, Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment in a Portuguese cohort. BMC Neurol. 2006;6:24.</ref><ref>Dekker MC, Giesbergen PC, Njajou OT, van Swieten JC, Hofman A, 127. Breteler MM, van Duijn CM. Mutations in the hemochromatosis gene (HFE), Parkinson’s disease and parkinsonism. Neurosci Lett. 2003;348:117–119.</ref><ref>Borie C, Gasparini F, Verpillat P, Bonnet AM, Agid Y, Hetet G, Brice A, Durr A, Grandchamp B.: Association study between iron-related genes polymorphisms and Parkinson’s disease. J Neurol. 2002; 249: 801–804.</ref><ref> Akbas N, Hochstrasser H, Deplazes J, Tomiuk J, Bauer P, Walter U, Behnke S, Riess O, Berg D.: Screening for mutations of the HFE gene in Parkinson’s disease patients with hyperechogenicity of the substantia nigra. Neurosci Lett. 2006;407:16–19.</ref>


==Vorteile der Mutation ==
== Eisenablagerung im Herz ==
Die Mutation H63D scheint nützlich gegen Eisenmangel<ref>A. Allen, A. Premawardhena, S. Allen, R. Rodrigo, A. Manamperi, L. Perera, K. Wray, A. Armitage, C. Fisher, A. Drakesmith, K. Robson, D. Weatherall: ''The p.H63D allele of the HFE gene protects against low iron stores in Sri Lanka.'' In: ''Blood cells, molecules & diseases.'' Band 76, 05 2019, S.&nbsp;72–77, {{DOI|10.1016/j.bcmd.2019.02.004}}, PMID 30827762.</ref> und führt zu höherer [[Hämoglobin]]konzentration beim männlichen Geschlecht.<ref>K. H. Barbara, L. Marcin, A. Jedrzej, Z. Wieslaw, A. D. Elzbieta, M. Malgorzata, M. Ewa, K. J. Jacek: ''The impact of H63D HFE gene carriage on hemoglobin and iron status in children.'' In: ''Annals of hematology.'' Band 95, Nummer 12, Dezember 2016, S.&nbsp;2043–2048, {{DOI|10.1007/s00277-016-2792-x}}, PMID 27553379, {{PMC|5093215}}.</ref>
Einige Individuen mit einer homozygoten H63D-Mutation können Anzeichen von funktionellen [[Herzerkrankung]]en (z.&nbsp;B. [[Überleitungsstörung]]en), [[Kardiomyopathie]]n und insbesondere Störungen der Kalziumkanäle zeigen.<ref>P. C. Adams, J. S. Pankow, J. C. Barton, R. T. Acton, C. Leiendecker-Foster, G. D. McLaren, M. Speechley, J. H. Eckfeldt: ''The hemochromatosis and iron overload screening study''. Circ Cardiovasc Genet. 2009 Feb;2(1):34–37.</ref><ref>M. Franchini: ''Hereditary iron overload. Update on pathophysiology, diagnosis and treatment''. [[American Journal of Hematology]]. 2006.</ref>
[[Homozygotie|Homozygote]] Träger haben eine höhere [[Transferrinsättigung]].<ref name=Leitlinien>Leitlinien der European Association for the Study of the Liver: ''EASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis.'' In: ''Journal of hepatology.'' Band 53, Nummer 1, Juli 2010, S.&nbsp;3–22, [[doi:10.1016/j.jhep.2010.03.001]], PMID 20471131.</ref>

== Krankheitswert ==
Personen mit einer [[homozygot]]en H63D-Mutation (''H63D/H63D'') erkanken nur selten klinisch manifest an der klassischen [[Hämochromatose Typ 1]] und haben dann nur eine geringe Eisenakkumulation.<ref name=Leit>H. Gabriel, M. Stuhrmann-Spangenberg: Leitlinie zur molekulargenetischen Diagnostik der hereditären Hämochromatose, 2006, [https://www.gfhev.de/de/leitlinien/LL_und_Stellungnahmen/2008-12-Haemochromatose.pdf gfhev]</ref><ref>M. Kelley, N. Joshi, Y. Xie, M. Borgaonkar: ''Iron overload is rare in patients homozygous for the H63D mutation.'' In: ''Canadian journal of gastroenterology & hepatology.'' Band 28, Nummer 4, April 2014, S.&nbsp;198–202, [[doi:10.1155/2014/468521]], PMID 24729993, {{PMC|4071918}}.</ref>

''H63D/H63D'' allein ist keine hinreichende genetische Ursache für eine Eisenüberladung. Wird dennoch eine [[Ferritin|Hyperferritinämie]] gefunden, sind üblicherweise [[Komorbidität|weitere Faktoren]] vorhanden.<ref name=Leitlinien /><ref>A. Finkenstedt, M. Schranz, N. Baumgartner et al.: ''HFE Genotypen, Eisenstatus und Überleben.'' In: ''Zeitschrift für Gastroenterologie'', Bd. 52 – P65, 2014, DOI: 10.1055/s-0034-1376049</ref>

Wie in [[Hämochromatose]] aufgeführt können Krankheitssymptome [[Hepatopathie|Leberschäden]], [[Diabetes mellitus|Diabetes]], Hautpigmentierung, [[Splenomegalie|Milzvergrößerung]], [[Arthritis|Gelenkentzündung]], [[Vorhofflimmern]], psychische Krankheitszeichen und Hodenveränderungen sein.

== Assoziierte Erkrankungen ==
Unabhängig von einer klinischen Erkrankung bestehen bei Trägern dieser Mutation Assoziationen mit verschiedenen [[Syndrom]]en und Erkrankungen.

Bereits in [[Hämochromatose Typ 1]] genannt sind Familiäre [[Alzheimer-Krankheit]], [[Porphyria cutanea tarda]] Typ II, [[Porphyria variegata]], [[Neurodegenerative Erkrankung|neurodegenerativen Erkrankungen]] wie [[Alzheimer-Krankheit]] sowie – u.&nbsp;a. Erhöhungen der [[Triglyceride|Bluttriglyceride]].

Darüber hinaus wurden weitere Assoziationen beschrieben:
* [[Alpha-1-Antitrypsin-Mangel]]<ref>P. Joly, H. Vignaud, J. Di Martino, M. Ruiz, R. Garin, L. Restier, A. Belmalih, C. Marchal, C. Cullin, B. Arveiler, P. Fergelot, A. D. Gitler, A. Lachaux, J. Couthouis, M. Bouchecareilh: ''ERAD defects and the HFE-H63D variant are associated with increased risk of liver damages in Alpha 1-Antitrypsin Deficiency.'' In: ''[[PLOS ONE]].'' Band 12, Nummer 6, 2017, S.&nbsp;e0179369, {{DOI|10.1371/journal.pone.0179369}}, PMID 28617828, {{PMC|5472284}}.</ref>
* [[Arterielle Hypertonie|Bluthochdruck]], nicht aber für [[Herz-Kreislauf-Erkrankung]]en <ref>S. Selvaraj, S. Seidelmann, O. M. Silvestre, B. Claggett, C. E. Ndumele, S. Cheng, B. Yu, M. M. Fernandes-Silva, M. L. Grove, E. Boerwinkle, A. M. Shah, S. D. Solomon: ''HFE H63D Polymorphism and the Risk for Systemic Hypertension, Myocardial Remodeling, and Adverse Cardiovascular Events in the ARIC Study.'' In: ''Hypertension.'' Band 73, Nummer 1, 01 2019, S.&nbsp;68–74, {{DOI|10.1161/HYPERTENSIONAHA.118.11730}}, PMID 30571559.</ref>
* [[Excitotoxizität]] (Nervenschädigung) durch Überaktivierung von [[Glutamatrezeptor]]en<ref>R. M. Mitchell, S. Y. Lee, Z. Simmons, J. R. Connor: ''HFE polymorphisms affect cellular glutamate regulation.'' In: ''Neurobiology of aging.'' Band 32, Nummer 6, Juni 2011, S.&nbsp;1114–1123, {{DOI|10.1016/j.neurobiolaging.2009.05.016}}, PMID 19560233.</ref>
* möglicherweise durch Nahrungsergänzungsmittel ausgelöste [[Hepatitis]]<ref>H. Fujii, N. Takagaki, T. Yoh, A. Morita, T. Ohkawara, K. Yamaguchi, M. Minami, Y. Sawa, T. Okanoue, Y. Ohkawara, Y. Itoh: ''Non-prescription supplement-induced hepatitis with hyperferritinemia and mutation (H63D) in the HFE gene.'' In: ''Hepatology research : the official journal of the Japan Society of Hepatology.'' Band 38, Nummer 3, März 2008, S.&nbsp;319–323, {{DOI|10.1111/j.1872-034X.2007.00266.x}}, PMID 17944940.</ref>
* erhöhtes [[Krebs (Medizin)|Krebsrisiko]]<ref>M. Zhang, H. Xiong, L. Fang, W. Lu, X. Wu, Y. Q. Wang, Z. M. Cai, S. Wu: ''Meta-Analysis of the Association between H63D and C282Y Polymorphisms in HFE and Cancer Risk.'' In: ''Asian Pacific journal of cancer prevention : APJCP.'' Band 16, Nummer 11, 2015, S.&nbsp;4633–4639, {{DOI|10.7314/apjcp.2015.16.11.4633}}, PMID 26107216.</ref>
* [[Metabolisches Syndrom]]<ref>A. Castiella, I. Urreta, E. Zapata et al.: ''H63/H63D genotype and the H63D allele are associated in patients with hyperferritinemia to the development of metabolic syndrome.'' In: ''European Journal of Internal Medicine.'' 2019, {{DOI|10.1016/j.ejim.2019.11.021}}.</ref>
* Verminderte [[Muskelkraft]] der [[Skelettmuskel|Skelettmuskulatur]]<ref>M. Luszczyk, B. Kaczorowska-Hac, E. Milosz, E. Adamkiewicz-Drozynska, E. Ziemann, R. Laskowski, D. Flis, M. Rokicka-Hebel, J. Antosiewicz: ''Reduction of Skeletal Muscle Power in Adolescent Males Carrying H63D Mutation in the Gene.'' In: ''BioMed research international.'' Band 2017, 2017, S.&nbsp;5313914, {{DOI|10.1155/2017/5313914}}, PMID 29362711, {{PMC|5736923}}.</ref>
* [[Schlaganfall]]<ref>C. Ellervik, A. Tybjaerg-Hansen, M. Appleyard, H. Sillesen, G. Boysen, B. G. Nordestgaard: ''Hereditary hemochromatosis genotypes and risk of ischemic stroke.'' In: ''Neurology.'' Band 68, Nummer 13, März 2007, S.&nbsp;1025–1031, {{DOI|10.1212/01.wnl.0000257814.77115.d6}}, PMID 17389307.</ref>
* [[Thalassämie#β-Thalassämie|Beta-Thalassämie]].<ref>R. Rahmani, P. Naseri, A. Safaroghli-Azar, S. Tarighi, T. Hosseini, M. T. Hojjati: ''Investigation of correlation between H63D and C282Y mutations in HFE gene and serum Ferritin level in beta-thalassemia major patients.'' In: ''Transfusion clinique et biologique : journal de la Societe francaise de transfusion sanguine.'' Band 26, Nummer 4, November 2019, S.&nbsp;249–252, {{DOI|10.1016/j.tracli.2019.05.003}}, PMID 31679808.</ref><ref>Y. Sharif, S. Irshad, A. Tariq, S. Rasheed, M. H. Tariq: ''Association of frequency of hereditary hemochromatosis (HFE) gene mutations (H63D and C282Y) with iron overload in beta-thalassemia major patients in Pakistan.'' In: ''Saudi medical journal.'' Band 40, Nummer 9, September 2019, S.&nbsp;887–892, {{DOI|10.15537/smj.2019.9.24482}}, PMID 31522215.</ref>
und weiteren Erkrankungen mit Eisenüberladung, siehe [[Hämochromatose#Weitere_angeborene_Erkrankungen_mit_Eisenüberladung]]

== Herz ==
Eisenablagerungen im Herzen können zu [[Kardiomegalie]] und verminderter [[Ejektionsfraktion]] führen und sich klinisch als kongestive [[Herzinsuffizienz]] und [[Arrhythmie]] bemerkbar machen.<ref>M. Franchini: ''Hereditary iron overload. Update on pathophysiology, diagnosis and treatment''. [[American Journal of Hematology]]. 2006.</ref>
Ein signifikanter Zusammenhang mit der Mutation H63D konnte nicht nachgewiesen werden.<ref>J. Hannuksela, M. Leppilampi, K. Peuhkurinen, S. Kärkkäinen, E. Saastamoinen, T. Heliö, M. Kaartinen, M. S. Nieminen, P. Nieminen, S. Parkkila: ''Hereditary hemochromatosis gene (HFE) mutations C282Y, H63D and S65C in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy.'' In: ''European journal of heart failure.'' Band 7, Nummer 1, Januar 2005, S.&nbsp;103–108, {{DOI|10.1016/j.ejheart.2004.03.007}}, PMID 15642540.</ref><ref>A. Turedi, Y. Oymak, T. Meşe, Y. Yaman, S. Bayraktaroglu, A. Alpman, F. Ozkinay, Y. Aydınok, C. Vergin: ''The effect of HFE polymorphisms on cardiac iron overload in patients with beta-thalassemia major.'' In: ''Pediatric hematology and oncology.'' Band 30, Nummer 8, November 2013, S.&nbsp;755–760, {{DOI|10.3109/08880018.2013.825683}}, PMID 24087894.</ref>

== Hirnschädigungen ==
Ein relevantes potentielles Risiko ist die Schädigung des [[Gehirn]]s ([[Degeneration]]) durch Eisenakkumulation, die zu [[Oxidativer Stress|oxidativem Stress]] innerhalb der betroffenen [[Zelle (Biologie)|Zellen]] und in der Folge zum Zelltod (Vernarbung von Hirngewebe) mit stark gestörter Neurotransmitter-Aktivität führen kann<ref>W. Nandar, J. R. Connor: ''HFE gene variants affect iron in the brain.'' In: ''The Journal of Nutrition.'' Band 141, Nummer 4, April 2011, S.&nbsp;729S–739S, {{DOI|10.3945/jn.110.130351}}, PMID 21346098 (Review).</ref><ref>M. D. Meadowcroft, J. Wang, C. J. Purnell, P. J. Eslinger, E. B. Neely, Q. X. Yang, J. R. Connor: ''Reduced Cerebral White Matter Integrity Assessed by DTI in Cognitively Normal H63D-HFE Polymorphism Carriers.'' In: ''Journal of neuroimaging : official journal of the American Society of Neuroimaging.'' Band 28, Nummer 1, 01 2018, S.&nbsp;126–133, {{DOI|10.1111/jon.12461}}, PMID 28771940, {{PMC|5760459}}.</ref>, s. auch [[Excitotoxizität]].
Ein vermehrtes Risiko für eine [[Parkinson-Krankheit]] besteht nicht.<ref>J. Xia, H. Xu, H. Jiang, J. Xie: ''The association between the C282Y and H63D polymorphisms of HFE gene and the risk of Parkinson's disease: A meta-analysis.'' In: ''Neuroscience letters.'' Band 595, Mai 2015, S.&nbsp;99–103, {{DOI|10.1016/j.neulet.2015.04.010}}, PMID 25863172.</ref><ref>N. Akbas, H. Hochstrasser, J. Deplazes, J. Tomiuk, P. Bauer, U. Walter, S. Behnke, O. Riess, D. Berg: ''Screening for mutations of the HFE gene in Parkinson's disease patients with hyperechogenicity of the substantia nigra.'' In: ''Neuroscience letters.'' Band 407, Nummer 1, Oktober 2006, S.&nbsp;16–19, {{DOI|10.1016/j.neulet.2006.07.070}}, PMID 16935420.</ref> anders jedoch:<ref>R. J. Guerreiro, J. M. Bras, I. Santana, C. Januario, B. Santiago, A. S. Morgadinho, M. H. Ribeiro, J. Hardy, A. Singleton, C. Oliveira: ''Association of HFE common mutations with Parkinson's disease, Alzheimer's disease and mild cognitive impairment in a Portuguese cohort.'' In: ''BMC neurology.'' Band 6, Juli 2006, S.&nbsp;24, {{DOI|10.1186/1471-2377-6-24}}, PMID 16824219, {{PMC|1534050}}.</ref>


== Lebererkrankungen ==
== Lebererkrankungen ==
Siehe auch [[Hämochromatose#Leberschäden,_Diabetes,_Hautpigmentierung]]
Eine homozygote Mutation des HFE-Gens H63D kann das Risiko erhöhen, eine [[Fettleber]], kryptische (unspezifische) Leberfunktionsstörungen und ein [[metabolisches Syndrom]] zu erleiden. Bei Patienten mit einer [[Zirrhose]] oder einer [[Alkoholmissbrauch|alkoholbedingten Leberschädigung]] fallen in Studien bei homozygoter H63D-Mutation höhere [[Fallzahl]]en von Leberkrebs auf.<ref name="Raszeja-Wyszomirska"/><ref>Jin F, Qu LS, Shen XZ: Association between C282Y and H63D mutations of the HFE gene with hepatocellular carcinoma in European populations: a meta-analysis. J Exp Clin Cancer Res. 2010 Mar 2;29:18.</ref><ref>Machado MV, Ravasco P, Martins A, Almeida MR, Camilo ME, Cortez-Pinto H: Iron homeostasis and H63D mutations in alcoholics with and without liver disease. World J Gastroenterol. 2009 Jan 7;15(1):106–111.</ref>


Was die Leber betrifft, sind die Literaturangaben teilweise widersprüchlich:
== H63D-Mutationssyndrom ==
⚫
Nach dem derzeitigen Stand der Forschung sollten Personen mit einer homozygoten HFE H63D-Mutation auf [[Syndrom|syndromische Symptome]] untersucht werden, die das Gehirn, das Nervensystem, das Herz, die Leber und – in geringerem Maße – die [[Nierenfunktion]], Hautkrankheiten, die [[Hämatopoese|Blutbildung]] und andere [[Vulnerabilität|vulnerable]] Organsysteme betreffen.<ref>Steven M. LeVine, James R. Connor, Hyman M. Schipper: Redoxactive Metals in Neurological Disorders. New York Academy of Sciences, 2004.</ref> Eine ursächliche Behandlung steht derzeit (Stand 2019) nicht zur Verfügung, da nicht an Proteine gebundenes freies Eisen (NTBI) durch einen [[Aderlass]] oder ähnliche Verfahren nicht aus den Zellen entfernt werden kann. So können im Krankheitsfall allenfalls einige der Symptome gelindert werden. Eine diätische Kontrolle der Eisenzufuhr sollte im Fall einer homozygoten H63D Mutation nur unter Aufsicht einer [[medizin]]ischen [[Ernährungsberatung]] erfolgen, da eine Überladung des Körpers mit nicht-proteingebundenem Eisen (NTBI), etwa aufgrund einer [[Hypotransferrinämie]], parallel zu einem Mangel an Ferritin bestehen kann.<ref>James F. Collins: Molecular, Genetic, Nutritional Aspects of Major and Trace Minerals. Academic Press, London 2017.</ref><ref>Sareen S. Gropper, Jack L. Smith, Timothy P. Carr: Advanced Nutrition and Human Metabolism. Cengage Learning, 7th edition, Boston 2016.</ref><ref>L. C. Pilling, J. Tamosauskaite, G. Jones et al.: ''Common conditions associated with hereditary haemochromatosis genetic variants: cohort study in UK Biobank''. [[British Medical Journal|BMJ]]. 2019 Jan 16;364:k5222.</ref>


Bei alkoholbedingten Lebererkrankungen ist die Häufigkeit der Mutation nicht erhöht.<ref name=Wyszomirska>J. Raszeja-Wyszomirska, G. Kurzawski, I. Zawada, J. Suchy, J. Lubinski, P. Milkiewicz: ''HFE gene mutations in patients with alcoholic liver disease. A prospective study from northwestern Poland.'' In: ''Polskie Archiwum Medycyny Wewnetrznej.'' Band 120, Nummer 4, April 2010, S.&nbsp;127–131, PMID 20424537.</ref>
== Externe Informationen ==
Die Mutation führt nicht zu einer signifikanten Verstärkung bei [[Hepatopathie]]n (Krankheiten der Leber) wie [[Leberfibrose]] oder [[Fettleber]]<ref>L. Valenti, A. L. Fracanzani, E. Bugianesi, P. Dongiovanni, E. Galmozzi, E. Vanni, E. Canavesi, E. Lattuada, G. Roviaro, G. Marchesini, S. Fargion: ''HFE genotype, parenchymal iron accumulation, and liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease.'' In: ''Gastroenterology.'' Band 138, Nummer 3, März 2010, S.&nbsp;905–912, {{DOI|10.1053/j.gastro.2009.11.013}}, PMID 19931264.</ref>
* HFE: The other mutation[http://www.irondisorders.org/Websites/idi/files/Content/854268/ST%20H63D%20APR%202010.pdf]

* Wint Nandar, James R. Connor: ''HFE Gene Variants Affect Iron in the Brain''. The Journal of Nutrition, Volume 141, Issue 4, April 2011, 729S–739S.
Bei männlichen homozygoten Mutationsträgern besteht eine Korrelation mit [[Leberzirrhose]]<ref>S. Juzėnas, J. Kupčinskas, I. Valantienė, J. Šumskienė, V. Petrenkienė, J. Kondrackienė, L. Kučinskas, G. Kiudelis, J. Skiecevičienė, L. Kupčinskas: ''Association of HFE gene C282Y and H63D mutations with liver cirrhosis in the Lithuanian population.'' In: ''Medicina.'' Band 52, Nummer 5, 2016, S.&nbsp;269–275, {{DOI|10.1016/j.medici.2016.09.004}}, PMID 27816425.</ref> anders: erhöhtes Risiko für nicht-alkoholbedingte Fettleber (NAFLD) und Leberzellkarzinom (HCC)ja, aber nicht für Leberzirrhose.<ref name=Ye>Q. Ye, B. X. Qian, W. L. Yin, F. M. Wang, T. Han: ''Association between the HFE C282Y, H63D Polymorphisms and the Risks of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, Liver Cirrhosis and Hepatocellular Carcinoma: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis of 5,758 Cases and 14,741 Controls.'' In: ''[[PLOS ONE]].'' Band 11, Nummer 9, 2016, S.&nbsp;e0163423, {{DOI|10.1371/journal.pone.0163423}}, PMID 27657935, {{PMC|5033482}}.</ref>
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Zum Leberzellkarzinom bzw. zu dessen Tumoraggressivität besteht eine signifikante Beziehung<ref>L. L. Shen, D. Y. Gu, T. T. Zhao, C. J. Tang, Y. Xu, J. F. Chen: ''Implicating the H63D polymorphism in the HFE gene in increased incidence of solid cancers: a meta-analysis.'' In: ''Genetics and molecular research : GMR.'' Band 14, Nummer 4, Oktober 2015, S.&nbsp;13735–13745, {{DOI|10.4238/2015.October.28.36}}, PMID 26535689.</ref> anders:<ref>Y. F. Lv, X. Chang, R. X. Hua, G. N. Yan, G. Meng, X. Y. Liao, X. Zhang, Q. N. Guo: ''The risk of new-onset cancer associated with HFE C282Y and H63D mutations: evidence from 87,028 participants.'' In: ''Journal of cellular and molecular medicine.'' Band 20, Nummer 7, 07 2016, S.&nbsp;1219–1233, {{DOI|10.1111/jcmm.12764}}, PMID 26893171, {{PMC|4929296}}.</ref>

== Bedeutung ==
Nach dem derzeitigen Stand der Forschung sollten Personen mit einer homozygoten HFE H63D-Mutation auf [[Syndrom|syndromische Symptome]] untersucht werden, die das Gehirn, das Nervensystem, das Herz, die Leber und – in geringerem Maße – die [[Nierenfunktion]], Hautkrankheiten, die [[Hämatopoese|Blutbildung]] und andere [[Vulnerabilität|vulnerable]] Organsysteme betreffen.<ref>Steven M. LeVine, James R. Connor, Hyman M. Schipper: Redoxactive Metals in Neurological Disorders. New York Academy of Sciences, 2004.</ref>

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Eine ursächliche Behandlung steht derzeit (Stand 2019) nicht zur Verfügung, da nicht an Proteine gebundenes freies Eisen (NTBI) durch einen [[Aderlass]] oder ähnliche Verfahren nicht aus den Zellen entfernt werden kann. So können im Krankheitsfall allenfalls einige der Symptome gelindert werden. Eine diätische Kontrolle der Eisenzufuhr sollte im Fall einer homozygoten H63D Mutation nur unter Aufsicht einer [[medizin]]ischen [[Ernährungsberatung]] erfolgen, da eine Überladung des Körpers mit nicht-proteingebundenem Eisen (NTBI), etwa aufgrund einer [[Hypotransferrinämie]], parallel zu einem Mangel an Ferritin bestehen kann.<ref>James F. Collins: Molecular, Genetic, Nutritional Aspects of Major and Trace Minerals. Academic Press, London 2017.</ref><ref>Sareen S. Gropper, Jack L. Smith, Timothy P. Carr: Advanced Nutrition and Human Metabolism. Cengage Learning, 7th edition, Boston 2016.</ref><ref>L. C. Pilling, J. Tamosauskaite, G. Jones et al.: ''Common conditions associated with hereditary haemochromatosis genetic variants: cohort study in UK Biobank''. [[British Medical Journal|BMJ]]. 2019 Jan 16;364:k5222.</ref>


== Einzelnachweise ==
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Version vom 31. Dezember 2019, 09:02 Uhr

Die HFE-Mutation H63D ist eine Mutation des HFE-Gens mit Austausch von Histidin durch Asparaginsäure an der Stelle 63 des Hereditäre-Hämochromatose-Proteins. Sie kommt zu etwa 15 % (hetereozygot) in der Normalbevölkerung vor.[1]

Verbreitung

Zu Häufigkeit und Verbreitung siehe Hämochromatose_Typ_1#Verbreitung

Vorteile der Mutation

Die Mutation H63D scheint nützlich gegen Eisenmangel[2] und führt zu höherer Hämoglobinkonzentration beim männlichen Geschlecht.[3] Homozygote Träger haben eine höhere Transferrinsättigung.[4]

Krankheitswert

Personen mit einer homozygoten H63D-Mutation (H63D/H63D) erkanken nur selten klinisch manifest an der klassischen Hämochromatose Typ 1 und haben dann nur eine geringe Eisenakkumulation.[5][6]

H63D/H63D allein ist keine hinreichende genetische Ursache für eine Eisenüberladung. Wird dennoch eine Hyperferritinämie gefunden, sind üblicherweise weitere Faktoren vorhanden.[4][7]

Wie in Hämochromatose aufgeführt können Krankheitssymptome Leberschäden, Diabetes, Hautpigmentierung, Milzvergrößerung, Gelenkentzündung, Vorhofflimmern, psychische Krankheitszeichen und Hodenveränderungen sein.

Assoziierte Erkrankungen

Unabhängig von einer klinischen Erkrankung bestehen bei Trägern dieser Mutation Assoziationen mit verschiedenen Syndromen und Erkrankungen.

Bereits in Hämochromatose Typ 1 genannt sind Familiäre Alzheimer-Krankheit, Porphyria cutanea tarda Typ II, Porphyria variegata, neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer-Krankheit sowie – u. a. Erhöhungen der Bluttriglyceride.

Darüber hinaus wurden weitere Assoziationen beschrieben:

und weiteren Erkrankungen mit Eisenüberladung, siehe Hämochromatose#Weitere_angeborene_Erkrankungen_mit_Eisenüberladung

Herz

Eisenablagerungen im Herzen können zu Kardiomegalie und verminderter Ejektionsfraktion führen und sich klinisch als kongestive Herzinsuffizienz und Arrhythmie bemerkbar machen.[18] Ein signifikanter Zusammenhang mit der Mutation H63D konnte nicht nachgewiesen werden.[19][20]

Hirnschädigungen

Ein relevantes potentielles Risiko ist die Schädigung des Gehirns (Degeneration) durch Eisenakkumulation, die zu oxidativem Stress innerhalb der betroffenen Zellen und in der Folge zum Zelltod (Vernarbung von Hirngewebe) mit stark gestörter Neurotransmitter-Aktivität führen kann[21][22], s. auch Excitotoxizität. Ein vermehrtes Risiko für eine Parkinson-Krankheit besteht nicht.[23][24] anders jedoch:[25]

Lebererkrankungen

Siehe auch Hämochromatose#Leberschäden,_Diabetes,_Hautpigmentierung

Was die Leber betrifft, sind die Literaturangaben teilweise widersprüchlich:

Bei alkoholbedingten Lebererkrankungen ist die Häufigkeit der Mutation nicht erhöht.[26] Die Mutation führt nicht zu einer signifikanten Verstärkung bei Hepatopathien (Krankheiten der Leber) wie Leberfibrose oder Fettleber[27]

Bei männlichen homozygoten Mutationsträgern besteht eine Korrelation mit Leberzirrhose[28] anders: erhöhtes Risiko für nicht-alkoholbedingte Fettleber (NAFLD) und Leberzellkarzinom (HCC)ja, aber nicht für Leberzirrhose.[29]

Zum Leberzellkarzinom bzw. zu dessen Tumoraggressivität besteht eine signifikante Beziehung[30] anders:[31]

Bedeutung

Nach dem derzeitigen Stand der Forschung sollten Personen mit einer homozygoten HFE H63D-Mutation auf syndromische Symptome untersucht werden, die das Gehirn, das Nervensystem, das Herz, die Leber und – in geringerem Maße – die Nierenfunktion, Hautkrankheiten, die Blutbildung und andere vulnerable Organsysteme betreffen.[32]

Eine ursächliche Behandlung steht derzeit (Stand 2019) nicht zur Verfügung, da nicht an Proteine gebundenes freies Eisen (NTBI) durch einen Aderlass oder ähnliche Verfahren nicht aus den Zellen entfernt werden kann. So können im Krankheitsfall allenfalls einige der Symptome gelindert werden. Eine diätische Kontrolle der Eisenzufuhr sollte im Fall einer homozygoten H63D Mutation nur unter Aufsicht einer medizinischen Ernährungsberatung erfolgen, da eine Überladung des Körpers mit nicht-proteingebundenem Eisen (NTBI), etwa aufgrund einer Hypotransferrinämie, parallel zu einem Mangel an Ferritin bestehen kann.[33][34][35]

Einzelnachweise

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  2. ↑ A. Allen, A. Premawardhena, S. Allen, R. Rodrigo, A. Manamperi, L. Perera, K. Wray, A. Armitage, C. Fisher, A. Drakesmith, K. Robson, D. Weatherall: The p.H63D allele of the HFE gene protects against low iron stores in Sri Lanka. In: Blood cells, molecules & diseases. Band 76, 05 2019, S. 72–77, doi:10.1016/j.bcmd.2019.02.004, PMID 30827762.
  3. ↑ K. H. Barbara, L. Marcin, A. Jedrzej, Z. Wieslaw, A. D. Elzbieta, M. Malgorzata, M. Ewa, K. J. Jacek: The impact of H63D HFE gene carriage on hemoglobin and iron status in children. In: Annals of hematology. Band 95, Nummer 12, Dezember 2016, S. 2043–2048, doi:10.1007/s00277-016-2792-x, PMID 27553379, PMC 5093215 (freier Volltext).
  4. ↑ a b Leitlinien der European Association for the Study of the Liver: EASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis. In: Journal of hepatology. Band 53, Nummer 1, Juli 2010, S. 3–22, doi:10.1016/j.jhep.2010.03.001, PMID 20471131.
  5. ↑ H. Gabriel, M. Stuhrmann-Spangenberg: Leitlinie zur molekulargenetischen Diagnostik der hereditären Hämochromatose, 2006, gfhev
  6. ↑ M. Kelley, N. Joshi, Y. Xie, M. Borgaonkar: Iron overload is rare in patients homozygous for the H63D mutation. In: Canadian journal of gastroenterology & hepatology. Band 28, Nummer 4, April 2014, S. 198–202, doi:10.1155/2014/468521, PMID 24729993, PMC 4071918 (freier Volltext).
  7. ↑ A. Finkenstedt, M. Schranz, N. Baumgartner et al.: HFE Genotypen, Eisenstatus und Überleben. In: Zeitschrift für Gastroenterologie, Bd. 52 – P65, 2014, DOI: 10.1055/s-0034-1376049
  8. ↑ P. Joly, H. Vignaud, J. Di Martino, M. Ruiz, R. Garin, L. Restier, A. Belmalih, C. Marchal, C. Cullin, B. Arveiler, P. Fergelot, A. D. Gitler, A. Lachaux, J. Couthouis, M. Bouchecareilh: ERAD defects and the HFE-H63D variant are associated with increased risk of liver damages in Alpha 1-Antitrypsin Deficiency. In: PLOS ONE. Band 12, Nummer 6, 2017, S. e0179369, doi:10.1371/journal.pone.0179369, PMID 28617828, PMC 5472284 (freier Volltext).
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