Heparin-induzierte Thrombozytopenie

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Klassifikation nach ICD-10
D69.5 Sekundäre Thrombozytopenie
ICD-10 online (WHO-Version 2013)

Die Heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) ist eine Erkrankung, bei der durch die Verabreichung von Heparin, einem Mittel zur Hemmung der Blutgerinnung, die Anzahl der Thrombozyten (Blutplättchen) abfällt. Es werden zwei Typen der HIT unterschieden.

Heparininduzierte Thrombozytopenie Typ I[Bearbeiten]

Die HIT Typ 1 manifestiert sich in den ersten Tagen der Heparinbehandlung. Sie stellt sich in einem mäßigen Abfall der Blutplättchenzahl dar, der sich nach wenigen Tagen wieder spontan zurückbildet. Zu Grunde liegt diesem Phänomen eine direkte Aktivierung der Thrombozyten durch das Medikament. Eine Therapie ist nicht notwendig.[1] In der Regel fallen die Thrombozyten nicht unter 80.000/μl.[2]

Heparininduzierte Thrombozytopenie Typ II[Bearbeiten]

Die HIT Typ II beruht auf einer Antikörperbildung gegen Heparin/Protein-Komplexe. Aufgrund seiner negativen Ladung bindet der Wirkstoff an zahlreiche Proteine. Als wichtigster krankheitsauslösender Faktor wird der Komplex aus Heparin und dem Plättchenfaktor 4 angesehen. Plättchenfaktor 4 ist ein stark positiv geladenes Protein, das aus Blutplättchen freigesetzt wird. Gegen den Medikament/Proteinkomplex - das Antigen - entwickeln einige Patienten Antikörper. Nach der Bindung an den Komplex binden die Antikörper mit ihrem Fc-Teil an einen Rezeptor auf den Thrombozyten. Dadurch verklumpen die Thrombozyten untereinander und werden aktiviert. Hieraus ergeben sich Thrombosen im venösen und arteriellen System. Extrem selten kann auch eine Inaktivierung der Gerinnung mit Blutungsneigung erfolgen. Erste Antikörper sind sechs bis zwanzig Tage nach dem Beginn der Heparingabe messbar.[3]

Das Auftreten einer HIT Typ II hängt von der Dauer der Heparinbehandlung ab, unter fünf Tagen tritt sie seltener auf. Ebenso fördert eine hohe Dosis das Risiko dieser Komplikation. Des Weiteren stellt die Molekülgröße des Wirkstoffs einen Faktor dar. Bei größerer Kettenlänge kann pro Molekül Heparin mehr Plättchenfaktor gebunden werden, was wiederum die Immunogenität des Komplexes steigert. So hat längerkettiges, unfraktioniertes Heparin ein bis zu dreißigfach erhöhtes Risiko[4] für eine HIT Typ 2 als niedermolekulares Heparin. Auch die Herkunft des Heparins kann auf die Entstehung einer HIT Einfluss nehmen. So tritt die Antikörperbildung bei der Gewinnung des Heparins aus Schweinen häufiger auf, als bei Wirkstoff aus Rindern. Ebenso weisen Studien auf ein erhöhtes Risiko bei Patienten weiblichen Geschlechts hin. Bei der Therapie mit nichtfraktioniertem Heparin liegt das Auftreten für eine HIT Typ 2 zwischen 0,5 und 5 % ab einer Verabreichungsdauer von fünf Tagen.[5]

Diagnose[Bearbeiten]

Beim Erstkontakt mit Heparin kommt es nach der Latenzzeit im Verlauf von einem bis zwei Tagen zu einem raschen Abfall der Thrombozytenzahlen auf weniger als die Hälfte des Ausgangswertes. Hatte der Patient bereits vormals Kontakt mit Heparin und Antikörper gebildet, kann dies ohne Latenzzeit und mit noch schnellerem Verlauf vor sich gehen. Die Diagnose wird mit Hilfe eines von Greinacher entwickelten Scores klinisch als wahrscheinlich oder unwahrscheinlich eingeteilt [6]. Hierbei werden das Ausmaß des Thrombozytenabfalls, die Dauer zwischen Beginn der Heparingabe und Beginn des Thrombozytenabfalls, das Ausmaß der Komplikationen, sowie mögliche andere Ursachen des Thrombozytenabfalls mit 0, 1 oder 2 Punkten versehen. Die Sicherung der Diagnose mit Labortests ist prinzipiell nicht möglich, es gibt jedoch u.a. einen ELISA-Test, mit dem die Antikörper in ca 90-95 % der Fälle nachgewiesen werden können. Allerdings werden auch je nach Test in 5-50 % der Fälle Antikörper nachgewiesen, ohne dass je eine HIT aufträte. Eine neue Methode ist der Lateral Flow Immunoassay mit dem ähnlich wie mit ELISA Antikörper gefunden werden, bei anscheinend weniger falsch-positiven Resultaten.[7]. Als Referenzmethode gilt der Serotoninfreisetzungstest. Dabei werden Spenderblutplättchen mit radioaktiv markiertem C14-Serotonin inkubiert, das sie aufnehmen. Danach wird das Gemisch mit Patientenserum und Heparin vermengt. Die über die Radioaktivität gemessene Serotoninfreisetzung dient als Indikator für die Anwesenheit von HIT-Antikörpern. In Deutschland hat sich daneben der Heparininduzierte Plättchenaktivierungsassay (HIPA) eingebürgert. Bei diesem Test werden ebenso Spenderplättchen mit Patientenserum und Heparin inkubiert. Als Maß der Plättchenaktivierung gilt die Trübung des Probengemisches im Vergleich zu einer Referenzprobe. In manchen Fällen zeigt sich bei der Injektion des Heparins unter der Haut eine blutende Hautnekrose an der Einstichstelle. Vergleichsweise gut gesichert ist die HIT, wenn 12-48 Stunden nach Absetzen des Heparins und Beginn mit einem alternativen Gerinnungshemmer die Thrombozytenzahlen wieder deutlich ansteigen.[8]

Therapie[Bearbeiten]

Heparin sollte bereits beim ersten Verdacht auf HIT Typ II sofort abgesetzt werden, um die potentiell lebensbedrohlichen Komplikationen (venöse und arterielle Thrombosen können zu Lungenembolie und Infarkten führen) zu vermeiden. Um die Behandlung der Grundkrankheit weiter zu gewährleisten, aber im Wesentlichen um die mit einer HIT einhergehenden fatalen Durchblutungsstörungen zu verhindern, muss ebenfalls sofort auf einen anderen Gerinnungshemmer umgestellt werden. Das hepatisch eliminierte Argatroban stellt hierbei das Mittel der Wahl dar, und hat neben der naturgemäß erhöhten Blutungsneigung keine relevanten Nebenwirkungen. Alternativen sind Hirudin (Lepirudin - wird in der EU seit April 2012 vom Hersteller nicht mehr vertrieben), für welches jedoch eine "Rote-Hand-Warnung" wegen seltener, aber tödlicher anaphylaktischer Reaktionen besteht, und das Heparinoid Danaparoid, das eine ähnliche Struktur wie Heparin besitzt. Deshalb müsste bei letzterem vor seiner Anwendung erst geklärt werden, ob die für die HIT verantwortlichen Antikörper auch mit Danaparoid kreuzreagieren (<10 %)[9]. Ebenso muss die Danaparoidbehandlung über die Bestimmung eines Gerinnungsfaktors, den das Medikament hemmt, kontrolliert werden. Der Vorteil des Danaparoid besteht jedoch darin, dass es subcutan (unter die Haut) gespritzt werden kann, während Argatroban und Lepirudin kontinuierlich intravenös (über eine Verweilkanüle) gegeben werden müssen. Die Behandlung mit Argatroban und Hirudin, welche direkt das für die Gerinnung notwendige Thrombin hemmen, kann weniger aufwändig über den routinemäßigen aPTT-Wert überwacht werden. Orale Antikoagulanzien wie Phenprocoumon, Warfarin und Acenocoumarol, die Vitamin K als für die Blutgerinnung benötigtes Vitamin hemmen, sind bei einer HIT Typ II in den ersten zwei Wochen nicht anwendbar, da als Nebenwirkung nekrotische Störungen auftreten können. Im Anschluss ist eine orale Antikoagulation jedoch möglich und meist auch sinnvoll. Die Gabe von Thrombozytenaggregationshemmern wie Acetylsalicylsäure hat im Stadium der Thromboseentstehung keine entscheidende Wirksamkeit gezeigt. [10] Der selektive Anti-Xa-Hemmer Fondaparinux, ein Pentasaccharid, sollte nicht eingesetzt werden. Unter der Gabe von Fondaparinux kann es sehr wohl zu einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie kommen, da es ebenfalls an den Plättchenfaktor 4 bindet, wenn auch schwächer als Heparine. Fondaparinux kann daher einerseits selbst eine Immunreaktion auslösen und andererseits für eine dann sehr schnell und massiv ablaufende HIT unter Heparinen sensibilisieren.

Prognose[Bearbeiten]

Die Letalität bei einer HIT Typ II in Verbindung mit dem Auftreten von thrombotischen Komplikationen beträgt rund 30 %.[11]

Literatur[Bearbeiten]

Quellenangaben[Bearbeiten]

  1. Wolfgang Gerok : Die Innere Medizin, 11. Auflage, Stuttgart, 2007 S. 95 ; Heiner Greten : Innere Medizin, 12. Auflage, Stuttgart, 2005 S. 383f
  2. Souza-Offtermatt, Staubach, Sterk, Udolph: Intensivkurs Chirurgie, 1. Auflage, Elsevier GmbH, München, 2004 S. 103
  3. Wolfgang Gerok : Die Innere Medizin, 11. Auflage, Stuttgart, 2007 S. 95 ; Heiner Greten : Innere Medizin, 12. Auflage, Stuttgart, 2005 S. 383f Bettina Kemkes-Matthes : Heparin-induzierte Thrombozytopenie, Bremen, 1999 S. 13f
  4. Gerd Herold: "Innere Medizin", Köln, 2011, S. 804
  5. Wolfgang Gerok : Die Innere Medizin, 11. Auflage, Stuttgart, 2007 S. 95; Bericht über eine Studie zum Risiko für Frauen : Warkentin TE, Sheppard JA, Sigouin CS, Kohlmann T, Eichler P, Greinacher A. Gender imbalance and risk factor interactions in heparin-induced thrombocytopenia. Blood 2006;108:2937-41 PMID 16857993 Bettina Kemkes-Matthes : Heparin-induzierte Thrombozytopenie, Bremen, 1999 S. 27
  6. Greinacher, A, 1994, Transfusion 34: 381-385
  7. Sachs UJ, von Hesberg J, Santoso S, Bein G, Bakchoul T.: Evaluation of a new nanoparticle-based lateral-flow immunoassay for the exclusion of heparin-induced thrombocytopenia (HIT). Thromb Haemost. 2011 Oct 6;106
  8. Wolfgang Gerok : Die Innere Medizin, 11. Auflage, Stuttgart, 2007 S. 95;Heiner Greten : Innere Medizin, 12. Auflage, Stuttgart, 2005 S. 384 ; Bettina Kemkes-Matthes : Heparin-induzierte Thrombozytopenie, Bremen, 1999 S. 32ff ; Gottschling LL, Alaniz C. : Thrombosis resulting from heparin therapy., Pharmacotherapy. 1996 May-Jun;16(3):469-72 PMID 8726609
  9. AWMF online: Stationäre und ambulante Thromboembolie-Prophylaxe in der Chirurgie und der perioperativen Medizin. Stand Mai 2010.
  10. Heiner Greten : Innere Medizin, 12. Auflage, Stuttgart, 2005 S. 384
  11. Heiner Greten : Innere Medizin, 12. Auflage, Stuttgart, 2005 S. 383f
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