Programmierter Zelltod

aus Wikipedia, der freien Enzyklopädie
Wechseln zu: Navigation, Suche
Dieser Artikel oder Abschnitt bedarf einer Überarbeitung. Näheres ist auf der Diskussionsseite angegeben. Hilf mit, ihn zu verbessern, und entferne anschließend diese Markierung.

Programmierter Zelltod ist der physiologisch ablaufende Tod von Zellen in einem mehrzelligen Organismus. Dieser dient in der Regel dazu, für die Entwicklung oder den Fortbestand des Organismus unnötige oder hinderliche Zellen gezielt zu entfernen.

Das Gegenteil zum programmierten Zelltod stellt der traumatische Tod einer Zelle (Nekrose) dar.

Übersicht[Bearbeiten]

Der programmierte Tod von Zellen ist wie deren Wachstum (Zellproliferation) für die Selbstregulation eines mehrzelligen Organismus unabdingbar. Ein Ausfall oder eine Verminderung des programmierten Zelltods kann zur Tumorbildung führen. Auch eine verstärkte Zelltodrate kann negative Auswirkungen haben, z. B. durch die Ausbildung degenerativer Erkrankungen wie Chorea Huntington oder Amyotropher Lateralsklerose.

Speziell im Immunsystem spielt der programmierte Zelltod eine wichtige Rolle. So eliminieren Cytotoxische T-Zellen virusinfizierte oder entartete Zellen durch die Induktion von programmiertem Zelltod. Auch bei der Reifung von T-Lymphozyten und B-Lymphozyten werden potenziell autoreaktive Zellen, d.h. Zellen, die körpereigenes Gewebe angreifen würden, durch programmierten Zelltod beseitigt. Dabei auftretende Fehler können Autoimmunkrankheiten wie etwa Multiple Sklerose oder rheumatoide Arthritis zur Folge haben. Des Weiteren werden nach einer erfolgreichen Immunantwort aktivierte T-Zellen, die nicht mehr benötigt werden, durch programmierten Zelltod entfernt.

Der programmierte Zelltod wurde 1842 bei der Beobachtung der Ontogenese von Wirbeltieren zum ersten Mal beschrieben.[1] Carl Vogt beobachtete, dass während der Entwicklung von Amphibien unerwünschte Gewebe, wie etwa Schwanz oder Schwimmhäute, durch Zelltod gezielt abgebaut werden. Dieser „normale“ Zelltod wurde bald auch in der Ontogenese anderer Wirbeltiere und bei Wirbellosen (Invertebrata) nachgewiesen. Der oft benutzte Begriff Apoptose wurde 1972 eingeführt[2] und sollte den natürlichen Zelltod während der Ontogenese von der Nekrose abgrenzen.

Typen programmierten Zelltods[Bearbeiten]

Apoptose[Bearbeiten]

Hauptartikel: Apoptose

Apoptose kann durch unterschiedliche Stimuli ausgelöst werden. Die Schädigung der DNA durch Strahlung oder Chemikalien führt in vielen Fällen zu apoptotischem Zelltod. Auch ein Entzug von Überlebens-, Wachstumsfaktoren und Zytokinen kann Apoptose auslösen.

In der Zelle werden durch die obengenannten Stimuli Enzyme namens Caspasen aktiviert. Anhand des Ortes ihrer Initiation lässt sich die Apoptose in zwei Typen einteilen. Die Apoptose des Typs I ist durch die Todesrezeptor-vermittelte Initiation der Caspase-Kaskade und die direkte Aktivierung der Caspase-3 durch die Caspase-8 charakterisiert.[3] Die Typ-II-Apoptose wird dagegen mitochondrial vermittelt und führt zur Aktivierung der Caspase-9.

Bei der klassischen Apoptose kommt es anschließend zu einem Schrumpfen von Zytoplasma und Zellkern. Dazu pumpen die Zellen aktiv Ionen, vor allem Kaliumionen, nach außen und kontrahieren ihr Zytoskelett. Das Chromatin im Zellkern kondensiert zu kompakten und geometrischen Formen (kugelförmig, sichelförmig) und zerfällt in Fragmente. Weiter bilden sich durch aktive Abschnürung, als Zeiose oder blebbing (deutsch: etwa ‚Blasenwerfen‘) bezeichnet, Membranvesikel. Nach einer Externalisierung (Nach-Außen-Verlagerung) von Phosphatidylserin („eat me“-Signal) wird die geschrumpfte Zelle dann von Phagozyten beseitigt. Durch diese Vorgänge werden die Zellen gerichtet degradiert und es kommt im Gegensatz zur Nekrose nicht zur Freisetzung des Zellinhalts, so dass keine entzündliche Reaktion induziert wird.

Caspase-unabhängiger programmierter Zelltod[Bearbeiten]

Im Verlauf der Evolution haben sich aufgrund der zunehmenden Komplexität und Lebensspanne der Organismen möglicherweise mehrere den programmierten Zelltod vermittelnde Signalwege entwickelt. Die Beteiligung von Caspasen konnte bis jetzt nur bei höher entwickelten tierischen Organismen wie den Wirbeltieren, Insekten und Fadenwürmern sicher nachgewiesen werden. Alternative Caspase-unabhängige Formen des programmierten Zelltods findet man noch heute in primitiveren Organismen.

In Süßwasserpolypen konnte Apoptose[4] und die Expression zweier Caspase-3-homologer Gene gezeigt werden.[5] Beim Bakterium Bacillus subtilis wird nach der Sporenbildung die Mutterzelle aktiv lysiert.[6][7] Escherichia coli reagiert auf zu starke Schädigung der DNA mit deren Degradation[8] und zeigt wie Streptococcus pneumoniae eine programmierte Zelllyse.[9][10] Auch in eukaryotischen Einzellern konnte programmierter Zelltod beschrieben werden. So zeigen Trypanosoma cruzi und Trypanosoma brucei rhodesiense, Dictyostelium discoideum und Tetrahymena thermophila einige apoptotische Merkmale wie zytoplasmatisches blebbing und Vakuolisierung, DNA-Fragmentation und Chromatin-Kondensation als Antwort auf Umweltstress oder extrazelluläre Signale.[11][12] In Hefen konnte programmierter Zelltod nachgewiesen werden. Dabei zeigen die Hefen apoptoseartige Merkmale wie DNA-Fragmentierung und -Kondensation, blebbing und die Externalisierung von Phosphatidylserin.[13][14]

Für viele Proteine und Proteindomänen, die in modernen Zellen eine Funktion im Zelltod haben, konnten in Bakterien homologe Proteine gefunden werden.[15] Es ist bezeichnend, dass in den Mitochondrien proapoptotische Faktoren lokalisiert sind, die auf bestimmte Signale ins Zytoplasma gelangen und Zelltod auslösen.[16][17] Für das mitochondriale Protein AIF (Apoptose-induzierender Faktor) wird beschrieben, dass seine Überexpression eine Caspase-unabhängige DNA-Degradation auslöst.[18] Auch die Endonuklease G soll wie AIF im Zusammenspiel mit anderen DNasen für den Caspase-unabhängigen Abbau der DNA verantwortlich sein.[19] Einen anderen Wirkmechanismus haben Smac/DIABLO[20][21] und die Serin-Protease Omi/HtrA2.[22][23][24] Sie inhibieren antiapoptotische Proteine wie XIAP und andere IAP Proteine und erlauben dadurch die Aktivierung des Apaf/Cytochrom-c-Komplexes und der Caspase-3. Die Serin-Protease Omi/HtrA2 verstärkt den Zelltod auch durch deren Protease-Aktivität. Omi/HtrA2 ist homolog zur bakteriellen Hitzeschock-Protease HtrA2.

In Pflanzen, Pilzen und Protozoen wurden die sogenannten Metacaspasen und in den Metazoen und dem Schleimpilz Dictyostelium discoideum die Paracaspasen beschrieben.[25] Ob diese zur Caspase-Familie gehörenden Proteine auch in den Signalwegen des programmierten Zelltods eine Bedeutung haben, ist noch Gegenstand der Forschung. Es konnte aber gezeigt werden, dass sich die Caspasen aus den Paracaspasen entwickelt haben.[15]

Programmierter Zelltod ohne Beteiligung der modernen Caspasen ist auch in heutigen Organismen von Bedeutung. Er wurde im Säugetier in vivo bei der negativen Selektion von Lymphozyten,[26][27] beim Abbau der embryonalen interdigitalen Häute,[28] bei der Tumornekrosefaktor (TNF)-vermittelten Leberschädigung[29] und beim Zelltod von Chondrozyten[30] beobachtet. Auch im Nervensystem wurde neuronaler Caspase-unabhängiger Zelltod beschrieben.[31][32]

Nekroseartiger programmierter Zelltod[Bearbeiten]

Der nekroseartige programmierte Zelltod beschreibt Formen, bei denen keine oder im besten Falle eine fleckige Chromatin-Kondensation ohne geometrische Strukturen zu beobachten ist. Andere Merkmale wie z. B. eine Externalisierung von Phagozytose-Markern können in variablen Ausmaßen auftreten. Einige Formen des nekroseartigen programmierten Zelltods werden auch als abgebrochene Apoptose bezeichnet. Dabei wird die klassische Apoptose initiiert aber auf Ebene der Caspase-Aktivierung blockiert. Anschließend werden caspaseunabhängige Signalwege beschritten, um die Zelle zu töten.

Weblinks[Bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1.  Carl Vogt: Untersuchungen über die Entwicklungsgeschichte der Geburtshelferkroete (Alytes obstetricans). Jent und Gassman, Solothurn 1842 (Volltext in der Google-Buchsuche).
  2.  J. F. Kerr, A. H. Wyllie, A. R. Currie: Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. In: British Journal of Cancer. Nr. 26, 1972, S. 239-257, PMID 16313474.
  3.  H. R. Stennicke, J. M. Jurgensmeier, H. Shin, Q. Deveraux, B. B. Wolf, X. Yang, Q. Zhou, H. M. Ellerby, L. M. Ellerby, D. Bredesen, D. R. Green, J. C. Reed, C. J. Froelich, G. S. Salvesen: Pro-caspase-3 is a major physiologic target of caspase-8. In: Journal of Biological Chemistry. Nr. 273, 1998, S. 27084-27090, PMID 9765224.
  4.  S. G. Kuznetsov, F. Anton-Erxleben, T. C. Bosch: Epithelial interactions in Hydra: apoptosis in interspecies grafts is induced by detachment from the extracellular matrix. In: Journal of Experimental Biology. Nr. 205, 2002, S. 3809-3817.
  5.  M. Cikala, B. Wilm, E. Hobmayer, A. Bottger, C. N. David: Identification of caspases and apoptosis in the simple metazoan Hydra. In: Current Biology. Nr. 9, 1999, S. 959-962.
  6.  T. J. Smith, S. J. Foster: Characterization of the involvement of two compensatory autolysins in mother cell lysis during sporulation of Bacillus subtilis 168. In: Journal of Bacteriology. Nr. 177, 1995, S. 3855-3862.
  7.  A. Nugroho, H. Yamamoto, Y. Kobayashi, J. Sekiguchi: Characterization of a new sigma-K-dependent peptidoglycan hydrolase gene that plays a role in Bacillus subtilis mother cell lysis. In: Journal of Bacteriology. Nr. 181, 1999, S. 6230-6237.
  8.  J. Cairns: A DNA damage checkpoint in Escherichia coli. In: DNA Repair (Amst). Nr. 1, 2002, S. 699-701.
  9.  H. S. Moyed, H. P. Bertrand: hipA, a newly recognized gene of Escherichia coli K-12 that affects frequency of persistence after inhibition of murein synthesis. In: Journal of Bacteriology. Nr. 155, 1983, S. 768-775.
  10.  R. Novak, J. S. Braun, E. Charpentier, E. Tuomanen: Penicillin tolerance genes of Streptococcus pneumoniae: the ABC-type manganese permease complex Psa. In: Molecular Microbiology. Nr. 29, 1998, S. 1285-1296.
  11.  J. C. Ameisen: The origin of programmed cell death. In: Science. Nr. 272, 1996, S. 1278-1279.
  12.  J. C. Ameisen: On the origin, evolution, and nature of programmed cell death: a timeline of four billion years. In: Cell Death & Differentiation. Nr. 9, 2002, S. 367-393.
  13.  K. U. Fröhlich, F. Madeo: Apoptosis in yeast: a monocellular organism exhibits altruistic behaviour. In: FEBS Letter. Nr. 473, 2000, S. 6-9.
  14.  C. Jin, J. C. Reed: Yeast and apoptosis. In: Nature Reviews Molecular Cell Biology. Nr. 3, 2002, S. 453-459.
  15. a b  E. V. Koonin, L. Aravind: Origin and evolution of eukaryotic apoptosis: the bacterial connection. In: Cell Death & Differentiation. Nr. 9, 394-404, PMID 11965492.
  16.  G. van Loo, X. Saelens, M. van Gurp, M. MacFarlane, S. J. Martin, P. Vandenabeele: The role of mitochondrial factors in apoptosis: a Russian roulette with more than one bullet. In: Cell Death & Differentiation. Nr. 9, 2002, S. 1031-1042.
  17.  M. van Gurp, N. Festjens, G. van Loo, X. Saelens, P. Vandenabeele: Mitochondrial intermembrane proteins in cell death. In: Biochemical and Biophysical Research Communications. Nr. 304, 2003, S. 487-497.
  18.  S. A. Susin, H. K. Lorenzo, N. Zamzami, I. Marzo, B. E. Snow, G. M. Brothers, J. Mangion, E. Jacotot, P. Costantini, M. Loeffler, N. Larochette, D. R. Goodlett, R. Aebersold, D. P. Siderovski, J. M. Penninger, G. Kroemer: Molecular characterization of mitochondrial apoptosis-inducing factor. In: Nature. Nr. 397, 1999, S. 441-446.
  19.  P. Widlak, L. Y. Li, X. Wang, W. T. Garrard: Action of recombinant human apoptotic endonuclease G on naked DNA and chromatin substrates: cooperation with exonuclease and DNase I. In: Journal of Biological Chemistry. Nr. 276, 2001, S. 48404-48409.
  20.  A. M. Verhagen, P. G. Ekert, M. Pakusch, J. Silke, L. M. Connolly, G. E. Reid, R. L. Moritz, R. J. Simpson, D. L. Vaux: Identification of DIABLO, a mammalian protein that promotes apoptosis by binding to and antagonizing IAP proteins. In: Cell. Nr. 102, 2000, S. 43-53.
  21.  C. Du, M. Fang, Y. Li, L. Li, X. Wang: Smac, a mitochondrial protein that promotes cytochrome c-dependent caspase activation by eliminating IAP inhibition. In: Cell. Nr. 102, 2000, S. 33-42.
  22.  C. W. Gray, R. V. Ward, E. Karran, S. Turconi, A. Rowles, D. Viglienghi, C. Southan, A. Barton, K. G. Fantom, A. West, J. Savopoulos, N. J. Hassan, H. Clinkenbeard, C. Hanning, B. Amegadzie, J. B. Davis, C. Dingwall, G. P. Livi, C. L. Creasy: Characterization of human HtrA2, a novel serine protease involved in the mammalian cellular stress response. In: European Journal of Biochemistry. Nr. 267, 2000, S. 5699-5710.
  23.  L. Faccio, C. Fusco, A. Chen, S. Martinotti, J. V. Bonventre, A. S. Zervos: Characterization of a novel human serine protease that has extensive homology to bacterial heat shock endoprotease HtrA and is regulated by kidney ischemia. In: Journal of Biological Chemistry. Nr. 275, 2581-2588.
  24.  L. M. Martins, I. Iaccarino, T. Tenev, S. Gschmeissner, N. F. Totty, N. R. Lemoine, J. Savopoulos, C. W. Gray, C. L. Creasy, C. Dingwall, J. Downward: The serine protease Omi/HtrA2 regulates apoptosis by binding XIAP through a reaper-like motif. In: Journal of Biological Chemistry. Nr. 277, 2002, S. 439-444.
  25.  M. Lamkanfi, W. Declercq, M. Kalai, X. Saelens, P. Vandenabeele: Alice in caspase land. A phylogenetic analysis of caspases from worm to man. In: Cell Death & Differentiation. Nr. 9, 2002, S. 358-361, PMID 11965488.
  26.  K. G. Smith, A. Strasser, D. L. Vaux: CrmA expression in T lymphocytes of transgenic mice inhibits CD95 (Fas/APO-1)-transduced apoptosis, but does not cause lymphadenopathy or autoimmune disease. In: EMBO Journal. Nr. 15, 1996, S. 5167-5176.
  27.  P. Doerfler, K. A. Forbush, R. M. Perlmutter: Caspase enzyme activity is not essential for apoptosis during thymocyte development. In: Journal of Immunology. Nr. 164, 2000, S. 4071-4079.
  28.  M. Chautan, G. Chazal, F. Cecconi, P. Gruss, P. Golstein: Interdigital cell death can occur through a necrotic and caspase-independent pathway. In: Current Biology. Nr. 9, 1999, S. 967-970.
  29.  G. Künstle, H. Hentze, P. G. Germann, G. Tiegs, T. Meergans, A. Wendel: Concanavalin A hepatotoxicity in mice: tumor necrosis factor-mediated organ failure independent of caspase-3-like protease activation. In: Hepatology. Nr. 30, 1999, S. 1241-1251.
  30.  H. I. Roach, N. M. Clarke: Physiological cell death of chondrocytes in vivo is not confined to apoptosis. New observations on the mammalian growth plate. In: Journal of Bone and Joint Surgery (British Version). Nr. 82, 2000, S. 601-613.
  31.  S. P. Cregan, A. Fortin, J. G. MacLaurin, S. M. Callaghan, F. Cecconi, S. W. Yu, T. M. Dawson, V. L. Dawson, D. S. Park, G. Kroemer, R. S. Slack: Apoptosis-inducing factor is involved in the regulation of caspase-independent neuronal cell death. In: Journal Cell Biology. Nr. 158, 2002, S. 507-517.
  32.  I. C. Lang-Rollin, H. J. Rideout, M. Noticewala, L. Stefanis: Mechanisms of caspase-independent neuronal death: energy depletion and free radical generation. In: Journal of Neuroscience. Nr. 23, 2003, S. 11015-11025.