Benutzer:B.Kleine/Steroidbildung

Die Bildung von Steroidhormonen findet in Zellen des Hormonsystems statt. Steroidhormone der Säuger entstehen aus Cholesterin. Dieses wird zu Pregnenolon und Progesteron umgewandelt, von denen sich dann die übrigen Steroidhormone ableiten. Entscheidend für die Hormone, die eine Zelle bilden kann, sind vor allem die Enzyme, die die verschiedenen Umwandlungen bewirken, die steroidogenen Enzyme. Dabei sind es einerseits Cytochrome-P450-enthaltende Monoxygenasen (Cyp11A1, Cyp17, Cyp21 oder Cyp19), zum anderen Steroid-beta-Hydroxylasen (HSD3beta, HSD17beta), die als steroidogene Enzyme auftreten.

Am Anfang steht Cholesterin

Jede Wirbeltier-Steroidbiosynthese geht vom Cholesterin aus. Bei der Neusynthese wird dieses aus Squalen gebildet, das durch die Oxidosqualen-Monoxygenase zu Lanosterin zyklisiert wird, welches weiter zu Cholesterin umgewandelt wird. Andererseits wird Cholesterin mit der Nahrung aufgenommen. Das Cholesterin wird mit den Lipoprotein des Serums zu den Zellen transportiert. Einen speziellen Cholesterin-Rezeptor haben die Wirbeltierzellen nicht. Wegen seiner Hydrophobizität kann Cholesterin sich auch ohne weiteres in Membranen einlagern. Im Zytosol gibt es einige Proteine mit der sogenannten START-Domäne, eine Tasche, in der u.a. Cholesterin gebunden und transportiert werden kann.

Der Cholesterin-Transport durch die Mitochondrienmembran

Für die Steroidbildung muss Cholesterin durch die Mitochondrienmembran transportiert werden. Dafür sind wenigstens zwei Proteine notwendig. Das StAR-Protein hat die START-Domäne, mit der es Cholesterin aufnehmen kann. Als bisher einziges bekanntes Protein mit START-Domäne hat das StAR-Protein eine Mitochondrien-Zielsequenz, die bewirkt, dass StAR-Protein an die Mitochondrien-Membran andockt. Durch Öffnung der Cholesterintasche kann Cholesterin an der äußeren Mitochondrienmembran vom StAR-Protein freigesetzt werden und direkt vom Transporter-Protein TSPO aufgenommen und an die innere Mitochondrienmembran geschleust werden. Dort ist das Enzym Cyp11A1 (Seitenkettenspaltende Cytochrom-P450-Monoxygenase; P450_scc) integriert, das die Cholesterin-Seitenkette abspaltet.

Der Transport von Cholesterin durch die Mitochondrienmembran ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt der Steroidbildung. Er hängt von der Neubildung von StAR ab: Mit jedem StAR-Protein werden etwa 2 Moleküle Cholesterin nacheinander transloziert, danach wird StAR irreversibel inaktiviert und muss neu gebildet werden. Diese StAR-Neubildung wird vor allem durch Hormone der Hypophyse stimuliert: LH für die Gonaden, ACTH für die Nebenniere. Diese Hormone binden an ihre Rezeptoren auf der Außenseite der Gonaden- bzw. Nebennierenzellen, stimulieren intrazellulär die cAMP-Bildung und damit die StAR-Transkription und -Translation.

Die Bildung des Pregnenolons aus Cholesterin

Die Umsetzung von Cholesterin zu Pregnenolon wird durch das mitochondriale Enzym Cholesterin-Monooxygenase (CYP11A1) katalysiert. Die Stöchiometrie dieser Reaktion:

Aus 1 Molekül Cholesterin plus 3 Moleküle Adrenodoxin (reduziert) plus 3 Moleküle Sauerstoff (O₂) werden

1 Molekül Pregnenolon plus 3 Moleküle Adrenodoxin (oxidiert) plus 3 Moleküle Wasser plus Isocapronsäure.

+ 3 • O₂ + 3 • Adrenodoxin(red.) ⇒ + Isocapronsäure + 3 • H₂O + 3 • Adrenodoxin(ox.)

Die gängige Hypothese einer stufenweisen Umwandlung in drei Schritten über 22-Hydroxy-Cholesterin und 20,22-Dihydroxy-Cholesterin als isolierbaren Zwischenprodukten, wobei jeweils ein Sauerstoff-Atom auf Cholesterin übertragen wird, während das zweite Atom als Wasser gebunden wird, wurde hinterfragt. Als alternativer Syntheseweg wurden Intermediär-Produkte vorgeschlagen.

Die Cholesterin-Monooxygenase wird in allen Steroidhormon-bildenden Geweben exprimiert: Nebenniere, Gonaden, Gehirn und Placenta. Die Regulation erfolgt vor allem durch das zelltyp-spezifische Protein Steroidogener Faktor 1 (SF-1) (außer in der Placenta), und durch Corticotropin (ACTH) bzw. Gonadotropin (LH) stimulierte cAMP-Erhöhung. Dabei wird durch ACTH und LH auch das StAR-Protein hochreguliert, so dass mehr Cholesterin in die Mitonchondrien gelangt. In der Nebennierenrinde wird Pregnenolon in den androgen-, mineralocorticoid- oder glucocorticoid-bildenden Zellen gebildet. In den Gonaden wird Pregnenolon in den Leydig-Zellen des Hodens und den Thecazellen der ovariellen Follikel gebildet. Cytotrophoblast-Zellen und Synzytiotrophoblast der Plazenta transformieren Cholesterin zu Pregnenolon.

Die Umsetzung des Pregnenolons zu Progesteron

Pregnenolon wird durch eine Hydroxysteroid-3β-Dehydrogenase-δ^4,5-Isomerase zu Progesteron umgewandelt. Das Typ I-Enzym der 3β-HSD wird hauptsächlich in der Plazenta exprimiert, der Typ II wird in Nebenniere und Gonaden exprimiert.

Für die Dehydrogenase(Oxidase)-Aktivität ist NAD als Co-Faktor notwendig, das zu NADH reduziert wird. Die Isomerase-Funktion hängt von NADH als Kofaktor ab.

Einer der Regulatoren der Pregnenolon-zu-Progesteron-Umwandlung ist das Follikel-stimulierende Hormon. Dieses stimuliert (untersucht in Ratten) die 3β-HSD-Expression. Außerdem sind Androgene starke Stimuli der Progesteron-Bildung in Granulosa-Zellen. Diese Androgen-stimulierte Progesteron-Bildung ließ sich durch Estrogene wiederum blockieren. Die Analyse des 3β-HSD-Genpromotors ergab, dass eine cAMP-Erhöhung nicht direkt zur Stimulation des Gens führt, sondern dass der Steroidogene Faktor 1 (SF-1) und die beiden STAT-Proteine STAT5 und STAT6 für die Stimulation verantwortlich sind.

Vor allem der Gelbkörper bildet Progesteron. Dieses dient dazu, die Abstoßung der Gebärmutterschleimhaut zu verhindern und die Einnistung des befruchteten Eies zu ermöglichen. Darüberhinaus ist Progesteron eine Zwischenstufe der Bildung von anderen Geschlechtshormonen wie Testosteron und Estradiol genauso wie von Aldosteron oder auch von Cortisol.

Der Weg zu den Geschlechtshormonen Testosteron und Östradiol

Von Pregnenolon ausgehend werden erst mit Hilfe der 3β-HSD, der Cyp17-Monooxygenase und der 17β-HSD in der Nebenniere und in den Gonaden Androgene gebildet, die schließlich von der Aromatase in Estrogene umgewandelt werden. Zwar werden die Estrogene landläufig als weibliche Geschlechtshormone und die Androgene als männliche Geschlechtshormone bezeichnet, aber Frauen müssen für die Estrogene erst Androgene bilden, während umgekehrt Männer aus den Androgenen mit der Aromatase Estrogene bilden, die sie in der männlichen Endokrinologie z.B. für die geschlechtsspezifische Prägung im Gehirn oder für die Wachstumskontrolle in den Knochen benötigen. Außerdem wirkt Estradiol aus Sertoli-Zellen als Feedback-Inhibitor auf die Gonadotropin-Freisetzung in der Hypophyse.

Die doppelte Funktion der Cyp17-Monoxygenase

Das Enzym Steroid-17α-Hydroxylase (Cytochrom P450 17A1-Monooxygenase; CYP17A1) bildet aus Pregnenolon das 17-OH-Pregnenolon und aus Progesteron das 17-OH-Progesteron. Aus beiden Zwischenprodukten können einerseits Glukokortikoide wie Cortisol und Androgene/Estrogene wie Testosteron oder Estradiol entstehen.

Als Cytochrom P450-Monooxygenase benötigt das Enzym als Elektronen-Geber das Flavoprotein P450-Oxidoreduktase (EC: 1.6.2.4; POR). Mit Hilfe der Kofaktoren Flavin-Adenin-Dinukleotid (FAD) und Flavinmononukleotid (FMN) überträgt POR die Elektronen des NADPH direct of mikrosomale P450-Enzyme. Fehlende oder defekte POR führt auch zum Adrenogenitalem Syndrom.

Neben seiner Funktion als 17α-Hydroxylase kann CYP17 auch die beiden C-Atome der Seitenketten von 17-OH-Pregnenolon/Progesteron als Acetat abspalten: Es wirkt als 17,20-Lyase. Dazu muss das Enzym cAMP-abhängig Serin- und Threonin-phosphoryliert werden, die POR muss in einem Überschuss vorliegen und ein Cytochrom B5 muss anwesend sein. Unter diesen Bedingungen wird 17-OH-Pregnenolon in Dehydroepiandrosteron (DHEA) umgewandelt. Die Umwandlung von 17-OH-Progesteron in Androstendion funktioniert ebenfalls, aber etwa 30fach langsamer.

Wirkung der Hydroxysteroid-17beta-Dehydrogenase (17ßHSD)

Enzyme, die aus Androstendion Testosteron bilden oder Estron zu Estradiol umwandeln, reduzieren die 17-Keto-Gruppe, die aus der CYP17A1-Lyase-Aktivität herrührt, zu einer 17β-Hydroxy-Gruppe. Diese Umwandlungen werden von vier der vierzehn Typen von Hydroxysteroid-17beta-Dehydrogenase (HSD17B) katalysiert. Dabei bevorzugen die HSD17B1 und HSD17B7 Estron als Substrat, während die HSD17B3 und HSD17B5 fast ausschließlich Testosteron umwandeln. Die HSD17B5 ist das Enzym, das außerhalb der Gonaden aus Androstendion Testosteron bildet. Anders als die drei genannten Typen, die wie alle übrigen HSD17B-Enzyme zur Gruppe der kurzkettigen Dehydrogenase/Reduktase-Supergenfamilie (SDR) gehören, ist HSD17B5 ein Enzymd er Aldo-Keto-Reduktase-Proteinfamilie (AKR). Auch wenn HDS17B5 in Gonaden exprimiert wird, ist seine Expression in der Leber wesentlich stärker.

Die 17-Keto-reduzierenden Enzyme HSD17B Typ 1, Typ 3 und Typ 7 benötigen NADPH/H⁺ als Ko-Faktor, HSD17B5 kann sowohl NADH⁺ als auch NADPH/H⁺ als Ko-Faktor verwenden.

HSDB171 ist ein Enzym des Zytosols, HSD17B3 und HSD17B7 finden sich im Endoplasmatischen Retikulum.

Während die zuvor genannten HSD17B-Typen im letzten Schritt der Steroidhormonbiosynthese die wirksamen Androgene und Estrogene aus den Vorstufen bilden, gibt es andere HSD17B-Typen, die Estradiol, Testosteron oder Dihydrotestosteron durch Oxidation wieder inaktivieren. Früher glaubte man, dass für die Reduktion und die Oxidation das gleiche Enzyme verantwortlich sei, heute geht man davon aus, die die Richtung der Reaktion eine Einbahnstrasse darstellt und eine HSD17B1 beispielsweise kein Estradiol zu Estron oxidieren kann. Die Bildung der Androgene und Estrogene findet fast immer auch nicht dort statt, wo die Hormone wieder inaktiviert werden (sollen).

Mit anderen Substraten konnte man in vitro für die HSD17B auch Aktivitäten als 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenasen nachweisen. Dies gilt besonders für HSD17B7, die auch in vivo in der Cholesterin-Biosynthese Zymosteron zu Zymosterol reduziert, aber auch für andere der oben genannten Typen.

Literatur

• Bernhard Kleine und Winfried G. Rossmanith: Hormone und Hormonsystem – Lehrbuch der Endokrinologie 2., überarbeitete und erweiterte Auflage. Springer-Verlag GmbH, Berlin, Heidelberg, New York 2010, ISBN 978-3-642-00901-3. 
• Larsen, P. Reed: Williams Textbook of Endocrinology. Saunders, Philadelphia, PA; 10. Auflage 2003