Graft-versus-Host-Reaktion

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Klassifikation nach ICD-10
T86.01 Akute Graft-versus-host-Krankheit, Grad I und II
T86.02 Akute Graft-versus-host-Krankheit, Grad III und IV
T86.03 Chronische Graft-versus-host-Krankheit, begrenzte Form
T86.04 Chronische Graft-versus-host-Krankheit, ausgeprägte Form
T86.09 Graft-versus-host-Krankheit, nicht näher bezeichnet
ICD-10 online (WHO-Version 2016)

Unter der Graft-versus-Host-Reaktion (GvHR; deutsch: Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion; englisch: graft-versus-host disease (GvHD)) versteht man eine immunologische Reaktion, die in der Folge einer allogenen Knochenmark- oder Stammzelltransplantation auftreten kann.[1] Bei der GvHR reagieren vor allem die im Transplantat enthaltenen T-Lymphozyten eines Spenders gegen den Empfängerorganismus. Am häufigsten äußern sich Symptome der GvHR an der Haut, der Leber, am Darm und am Auge. Die GvHR wird dabei nach Ausprägung und Anzahl der befallenen Organe in vier Schweregrade eingeteilt.[2]

Das Risiko, eine GvHR zu entwickeln, hängt eng mit der Kompatibilität zusammen, die durch das humane Leukozyten-Antigen (HLA) bestimmt wird. Bei allogener Transplantation von HLA-identischen Geschwisterspendern entwickeln jedoch trotz optimaler Vorsorge ca. 30 bis 40 % der Patienten eine akute GvHR leichter bis mittlerer Ausprägung; ca. 10 % erleiden eine schwer kontrollierbare GvHR.[3] Verschiedene Techniken der Aufbereitung von Transplantaten haben zwar das Risiko von GvHR und therapieassoziiertem Frühversterben (early treatment related mortality, TRM) verkleinert, sie führte jedoch nicht zu einer messbaren Erhöhung der Überlebensrate.[4]

Immunsuppressiva wie Ciclosporin, Kortikosteroide, Antimetabolite und monoklonale Antilymphozyten-Antikörper werden heute routinemäßig eingesetzt, um die GvHR besser kontrollieren zu können. Obwohl die GvHR bei allogenen Stammzell- oder Knochenmarktransplantationen ein beträchtliches Gesundheitsrisiko darstellt, kann eine moderate Form der GvHR dem Empfänger auch nutzen, da T-Zellen des Transplantats auch etwaige verbliebene Tumorzellen des Wirtes zerstören (Graft-versus-Malignancy-Effekt).

Graft-versus-Malignom-Effekt[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Während es sich bei der GvHR um eine unerwünschte Reaktion der Spenderlymphozyten auf den Wirtsorganismus handelt, ist die gegen maligne Zellen gerichtete Reaktion, auch „Graft-versus-Leukemia“ (GvL) oder allgemeiner „Graft-versus-Malignancy“ (GvM) genannt, durchaus erwünscht. Verantwortlich für diese Reaktion sind vor allem die CD56+/CD3- NK-Zellen des Spenders – diese sind in der Lage, Krebszellen auch ohne spezifische Antigenerkennung zu lysieren.[5] Die Funktion der NK-Zellen wird hierbei durch ein Zusammenspiel verschiedener stimulierender und inhibierender Zell-Zell-Interaktionen reguliert.[6] In letzter Zeit ist vor allem die Gruppe der Immunglobulin-ähnlichen Rezeptoren (KIRs) in das wissenschaftliche Interesse gerückt. Diese Oberflächenrezeptoren werden von NK-Zellen exprimiert und erkennen Epitope, wie sie für den MHC-I-Komplex typisch sind.[7]

Als Liganden für inhibitorische KIR-Rezeptoren dienen vor allem die HLA-C-Moleküle, welche auf vielen Zellen des Körpers zu finden sind. Die KIR-HLA-Interaktion ist dabei einem hohen genetischen Polymorphismus unterworfen. Die HLA-C-Kompatibilität ist unter diesem Aspekt für hämatopoetische Stammzelltransplantationen von Bedeutung – sind Zellen des Empfängers nicht in der Lage, die passenden KIR-Liganden zu exprimieren, so werden diese Zellen das Ziel der zum unweigerlichen Zelluntergang führenden NK-Zell-Aktion.[6]

In der Theorie sollte diese Inkompatibilität daher, neben den erwünschten Effekten der GvL-Reaktion, auch zu einem generalisierten Auftreten einer GvHR beitragen; paradoxerweise ist dies nicht der Fall. Wie italienische Mediziner zeigen konnten, stand die Inkompatibilität der KIR-Liganden bei einer familiär-allogenen Stammzelltransplantation zwar tatsächlich im Zusammenhang mit dem Auftreten von alloreaktiven NK-Zellen, welche nicht durch den MHC-I-Komplex der Empfängerzellen blockiert werden konnten - eine derartige Konstellation führte aber zu einer reduzierten Rezidivrate bei AML-Hochrisikopatienten, ohne das Risiko einer GvHD oder eines Graftfehlers maßgeblich zu erhöhen.[8]

Zu ähnlichen Ergebnissen gelangten polnische Forscher bei der Untersuchung von 130 Patienten, die eine allogene Stammzelltransplantation von nicht verwandten Spendern erhalten hatten.[9] Englische Forscher konnten in diesem Zusammenhang bei einer retrospektiven Betrachtung von 220 Stammzelltransplantationen zwischen HLA-kompatiblen Zwillingen bei myeloischen und lymphatischen Erkrankungen die HLA-C-Merkmale des Empfängers als wichtigen prognostischen Faktor ausmachen.[10]

Akute und chronische GVHD[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Risikofaktoren für das Auftreten einer GVHD[11][12][13]
Akute GVHD Chronische GVHD
  • HLA-mismatch-Transplantation
  • periphere Blutstammzell­transplantation (gegenüber Knochen­mark­transplantation)
  • höheres Alter von Spender und Empfänger
  • Fremdspender-Transplantation
  • weiblicher Spender, männlicher Empfänger
  • bestimmte Konditionierungs-Regime
  • HLA-mismatch-Transplantation
  • periphere Blutstammzell­transplantation (gegenüber Knochen­mark­transplantation)
  • höheres Alter von Spender und Empfänger
  • vorherige akute GVHD
  • vorangegangene Infektionen

Zu unterscheiden sind die akute und die chronische GVHD. Die chronische GVHD (cGVHD) ist eine protrahiert auftretende Reaktion des Spenderimmunsystems gegen Gewebe des Empfängers, die in der Regel 2 bis 18 Monate nach einer allogenen Stammzelltransplantation (im Folgenden: allo-Tx) einsetzt.[11] Etwa 50 % der allogen stammzell-transplantierten Patienten erleiden eine chronische GVHD. Die akzte GVHD (aGVHD) tritt meist innerhalb der ersten 100 Tage nach allo-Tx auf. Es gibt jedoch auch die nach Tag 100 auftretende sogenannte late onset aGVHD und die rezidivierende oder persistierende aGVHD.[12]

Etwa 30 bis 50 Prozent aller transplantierten Patienten entwickeln im Verlauf eine akute GVHD verschiedener Schweregrade und in etwa 14 % verläuft diese schwer oder sehr schwer.[13] Die chronische GVHD tritt bei etwa der Hälfte der Patienten auf.[11] Die Graft-versus-Host-Erkrankung – vor allem die chronische Verlaufsform – ist für etwa 25 % der Todesfälle nach Transplantation (mit-)verantwortlich.[14]

Die bekannten Risikofaktoren für das Auftreten einer chronischen oder akuten GVHD sind in der nebenstehenden Tabelle aufgelistet. Einige Risikofaktoren sind für beide GVHD-Formen identisch, andere unterscheiden sich.

Leitlinien[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Der aktuelle Stand der Diagnostik und Therapie der akuten und der chronischen GvHD ist in zwei Onkopedia-Leitlinien zusammengefasst.[15]

Quellen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. Jacobsohn DA, Vogelsang GB: Acute graft versus host disease. Orphanet J Rare Dis. 2007 Sep 4;2:35. PMID 17784964, PMC 2018687 (freier Volltext)
  2. Martino R, Romero P et al.: Comparison of the classic Glucksberg criteria and the IBMTR Severity Index for grading acute graft-versus-host disease following HLA-identical sibling stem cell transplantation. International Bone Marrow Transplant Registry. In: Bone Marrow Transplant. Nr. 24(3), 1999, S. 283–287, PMID 10455367.
  3. Kanda Y, Chiba S: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation from family members other than HLA-identical siblings over the last decade (1991-2000). In: Blood. Nr. 102(4), 2003, S. 1541–1547, PMID 12714500.
  4. Lee CK, DeMagalhaes-Silverman M et al.: Donor T-lymphocyte infusion for unrelated allogeneic bone marrow transplantation with CD3+ T-cell-depleted graft. In: Bone Marrow Transplant. Nr. 31(2), 2003, S. 121–128, PMID 12621494. und andere.
  5. Robertson MJ, Ritz J: Biology and clinical relevance of human natural killer cells. In: Blood. Nr. 76(12), 1990, S. 2421–2438, PMID 2265240.
  6. a b Farag, Fehniger et al.: Natural killer cell receptors: new biology and insights into the graft-versus-leukemia effect. In: Blood. Nr. 100(6), 2002, S. 1935–1947, PMID 12200350.
  7. Ruggeri L, Capanni M et al.: Role of natural killer cell alloreactivity in HLA-mismatched hematopoietic stem cell transplantation. In: Blood. Nr. 94(1), 1999, S. 333–339, PMID 10381530.
  8. Ruggeri L, Capanni M et al.: Effectiveness of donor natural killer cell alloreactivity in mismatched hematopoietic transplants. In: Science. Nr. 295(5562), 2002, S. 2097–2100 (Artikel).
  9. Giebel S, Locatelli F et al.: Survival advantage with KIR ligand incompatibility in hematopoietic stem cell transplantation from unrelated donors. In: Blood. Nr. 102(3), 2003, S. 814–819.
  10. Cook MA, Milligan DW: The impact of donor KIR and patient HLA-C genotypes on outcome following HLA-identical sibling hematopoietic stem cell transplantation for myeloid leukemia. In: Blood. Nr. 103(4), 2004, S. 1521–1526.
  11. a b c Daniel Wolff, Robert Zeiser, Christof Scheid, Thomas Luft, Stephan Mielke, Peter Dreger, Jürgen Finke, Ernst Holler, Hildegard Greinix, für die DAG-KBT, Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Knochenmark- und Blutstammzelltransplantation e.V.: Graft-versus-Host Erkrankung, chronisch. onkopedia.org, Januar 2017; abgerufen am 3. Dezember 2017.
  12. a b Robert Zeiser, Daniel Wolff, Christof Scheid, Thomas Luft, Hildegard Greinix, Peter Dreger, Jürgen Finke, Ernst Holler für die DAG-KBT, Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Knochenmark- und Blutstammzelltransplantation e.V.: Graft-versus-Host Erkrankung, akut. onkopedia.org, Januar 2017; abgerufen am 3. Dezember 2017.
  13. a b R. Zeiser and B.R. Blazar: Acute Graft-versus-Host Disease — Biologic Process, Prevention, and Therapy. In: The New England Journal of Medicine. Band 377, 2017, S. 2167–2179, doi:10.1056/NEJMra1609337 (englisch).
  14. Akpek G, Zahurak ML, Piantadosi S, Margolis J, Doherty J, Davidson R, Vogelsang GB: Development of a prognostic model for grading chronic graft-versus-host disease. In: Blood. Band 97, Nr. 5, 1. März 2001, S. 1219–26, doi:10.1182/blood.V97.5.1219 (englisch).
  15. [1] Onkopedia-Leitlinien zur akuten und der chronischen GvHD (abgerufen am 16. Dezember 2015)