Randomisierte kontrollierte Studie

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Einteilung klinischer Studien
Einteilung klinischer Studien:

Interventionsstudie:

Beobachtungsstudien:

Die randomisierte kontrollierte Studie (RCT englisch: randomized controlled trial) ist in der medizinischen Forschung das nachgewiesen beste Studiendesign, um bei einer eindeutigen Fragestellung eine eindeutige Aussage zu erhalten und die Kausalität zu belegen. Deshalb wird auch vom „Goldstandard“ der Studienplanung bzw. des Forschungsdesigns gesprochen. Daneben werden RCTs unter anderem auch in der psychologischen und ökonomischen Forschung eingesetzt.

Die Evidenzbasierte Medizin betont die Wichtigkeit von RCTs als beste Grundlage zum empirischen Nachweis der Wirksamkeit medizinischer Behandlungen, um patientenorientierte Entscheidungen zu treffen.

RCTs sind eine Art von Experiment („eine methodisch angelegte Untersuchung zur empirischen Gewinnung von Information (Daten)“).

Begriffsklärungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Randomisierung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Randomisierung bedeutet, dass die Zuordnung zu einer Behandlungsgruppe (etwa Medikament A oder B) nach dem Zufallsprinzip erfolgt. Zweck der Randomisierung ist

  1. die Einflussnahme des Untersuchers (Befangenheit) auf die Zuordnung einer Behandlung und dadurch auf die Studienergebnisse auszuschließen und
  2. die gleichmäßige Verteilung von bekannten und nicht bekannten Einflussfaktoren auf alle Gruppen sicherzustellen. Dazu muss die Anzahl der zu untersuchenden Personen ausreichend groß sein.

Form und Durchführung der Randomisierung müssen in der Studie angeführt werden.

Kontrollierte Studie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Kontrolliert heißt die Studie, weil die Ergebnisse in der Studiengruppe mit denen der Kontrollgruppe (der Gruppe mit einem Referenzwert) ohne Intervention oder einer Kontrollintervention verglichen werden. Die Kontrollintervention ist entweder die bisher wirksamste Maßnahme oder eine Scheinintervention (bei Medikamenten: Placebo).

Die Studiengruppe wird auch Prüf-, Interventions- oder Verumgruppe (lateinisch Verum, „das Wahre“; im Gegensatz zum Placebo die echte Behandlungsform, z. B. das wirkstoffhaltige Medikament) genannt. Die Kontrollgruppe wird auch als Vergleichs- oder Placebogruppe (sofern Placebos eingesetzt werden) bezeichnet.

Eine Erweiterung stellt das so genannte Crossover-Design dar. Hier werden Interventions- und Kontrollgruppe zur Studienmitte gewechselt.

Beispiel[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

In einer armen indischen Region, in der bis dahin kaum geimpft worden war, baute der indische Staat ein Impfsystem auf. In jedem Dorf gab es eine Impfschwester. Gleichwohl brachten nur wenige Prozent der Eltern ihr Kind fünf Mal zum impfen (erst nach der fünften Impfung war der Impfschutz komplett). Mit einer RCT untersuchten Forscher die Wirksamkeit von Maßnahmen gegen diese Impfmüdigkeit. Zugleich testeten sie damit die Hypothesen, warum die Armen ihre Babys nicht impfen ließen:

  • Vielleicht verstanden sie den Nutzen nicht. Kinder, die gegen Masern geimpft sind, können weiterhin an Malaria erkranken oder Durchfall bekommen.
  • Vielleicht hielten Eltern die Impfung für wirkungslos.
  • Vielleicht war auch ein Aberglaube schuld: Kinder könnten sich den bösen Blick einfangen (deshalb werden Babys bis zum ersten Geburtstag kaum mit nach draußen genommen).
  • Gegen solche Überzeugungen sei jedes Impfprogramm machtlos, glaubten viele Helfer.

Per Zufallsgenerator teilten die Forscher 134 Dörfer in drei Gruppen ein:

  • In 74 Dörfern blieb alles beim Alten.
  • In 30 Dörfern wurde einmal im Monat eine Krankenstation aufgebaut, in der eine Krankenschwester kostenlos die Kinder impfte.
  • In den 30 übrigen Dörfern gab es nicht nur das monatliche Impfcamp, sondern die Eltern erhielten auch zwei Pfund Linsen, wenn sie ihr Kind zur Impfung brachten. Zum Abschluss der fünften Impfung schenkte man den Eltern außerdem zwei Teller.

Nach eineinhalb Jahren zogen die Forscher Bilanz: In den Dörfern mit Linsen und Tellern als Lockmittel hatten 38 Prozent aller Kinder fünf Impfungen bekommen. In den Dörfern mit regelmäßigen Impfterminen waren 17 Prozent aller Kinder durchgeimpft, in den 74 übrigen Dörfern waren es nur 6 Prozent.

Damit war bewiesen: Der Aberglaube (so er denn bei Eltern bestand) war offensichtlich nicht stark genug, der Verlockung von ein paar Pfund Linsen zu widerstehen.[1]

RCTs können also

  • untersuchen, wie effizient Maßnahmen sind bzw.
  • die Effizienz mehrerer alternativer Maßnahmen vergleichen.

Beispiel: eine Institution steht vor der Wahl, mit Geld entweder Grundnahrungsmittel zu subventionieren (eine Maßnahme, von der alle Käufer profitieren) oder Schwangeren, jungen Müttern und Kindern kostenlos Lebensmittel und Vitamine zu geben. RCTs zeigen, dass letzteres die deutlich effizientere Maßnahme ist: der Nutzen pro ausgegebenem Euro ist deutlich höher.[2]

Entwicklung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Seit Jahrhunderten wurden klinische Studien mit Vergleichsgruppen durchgeführt. So veröffentlichte James Lind schon 1753 in Großbritannien die Ergebnisse seines Versuchs, Skorbut mit Orangen und Zitronen zu behandeln. Im deutschsprachigen Bereich kommt dem in Wien tätigen, ungarischen Arzt Ignaz Semmelweis (1818–1865) die Erstautorenschaft für die Einführung der „systematischen klinischen Beobachtung“ in die medizinische Forschung zu (1848). Aber erst am Ende des 19. Jahrhunderts wurde man sich der Verzerrungen (Bias) bewusst, die eine nicht-zufällige Zuordnung zu den Therapiegruppen mit sich bringen konnte. Anfang des 20. Jahrhunderts wurden daher alternate assignement trials populär, bei denen die Patienten abwechselnd den Therapiearmen zugeordnet wurden.

Die randomisierte klinische Studie wurde dann in den 1940er Jahren durch Austin Bradford Hill, einem Pionier der medizinischen Statistik und Epidemiologie, als Begriff etabliert und standardisiert, der dabei die Unterstützung des britischen Medical Research Councils besaß. So war er auch der Statistiker im Medical Research Council Streptomycin in Tuberculosis Trials Committee. Dessen Studie zur Behandlung der Tuberkulose mit Streptomycin wird allgemein als die erste randomisierte klinische Studie angesehen.[3]

Anfangs waren die ethischen Bedenken gegen solche Studien erheblich, da der Kontrollgruppe die neue vielversprechende Therapie vorenthalten wurde. Erst durch den Contergan-Skandal kam es zu einem Umdenken und die Amerikaner waren die ersten, die im Kefauver-Harris Drug Amendment 1962 nun für die Zulassung neuer Arzneimittel verlangten, dass deren Wirksamkeit in "adäquaten und gut kontrollierten Untersuchungen" (adequate and well-controlled investigations) nachgewiesen sein musste. 1970 wurde dann noch einmal explizit klar gestellt, dass damit randomisierte klinische Studien gemeint sind. Alle anderen westlichen Länder folgten der Food and Drug Administration und erließen ähnliche Verordnungen. Hierdurch trat die randomisierte klinische Studie ihren Siegeszug an.

In der Folgezeit wurde die pharmazeutische Industrie der Hauptsponsor der randomisierten klinischen Studien, noch vor staatlichen Förderprogrammen und Universitäten, und in den 1980er Jahren galten sie als der Goldstandard der medizinischen Wissenschaft. Bei der hierarchischen Strukturierung der Studienarten im Rahmen der Evidenzbasierten Medizin finden sich randomisierte klinische Studien an der Spitze der Wertordnung.

Auch in der Chirurgie wurden früh randomisierte klinische Studien durchgeführt, und bereits 1959 erschein die erste Studie mit einem Kontrollarm, bei dem eine Scheinchirurgie (sham surgery) eingesetzt wurde, um die Doppelverblindung aufrechtzuerhalten. Dabei zeigte sich eine wesentlich höhere Mortalität bei Patienten mit Angina pectoris, bei denen die damals geschätzte Ligatur der Arteria mammaria interna durchgeführt wurde, als in der Kontrollgruppe. Hierdurch rettete diese Studie viele Herz-Patienten vor einer unsinnigen und gefährlichen Operation, die kurz darauf völlig von der Tagesordnung verschwand.[4]

Allerdings wurde immer wieder vor einer "sklavischen Studiengläubigkeit" gewarnt und vielfach setzen sich Ergebnisse nur durch, wenn dies auch physiologisch nachvollziehbar ist. Trotzdem finden sich auch viele randomisierte klinische Studien, deren Ergebnisse keinen oder erst sehr späten Einfluss auf die angewandte Medizin erlangt haben. Auch wurden wenige Studien massiv gefälscht, und manchmal kommen Ergebnisse erst, wenn die Studientherapie schon überholt und durch andere innovativere Verfahren abgelöst ist.

Zudem limitiert die Forderung nach multizentrischen randomisierten klinischen Studien heute die wissenschaftliche Fortentwicklung. Studien bedürfen eines massiven bürokratischen und institutionellen Aufwands, und eine Phase-III-Zulassungsstudie kostet zu Beginn des 21. Jahrhunderts im Mittel 30 Millionen Dollar. Entsprechend präsentieren randomisierte klinische Studien disproportional die westliche Medizin und die pharmazeutische Forschung, während andere Verfahren mangels Sponsor oftmals nicht in randomisierten klinischen Studien untersucht werden.

Mit Unternehmen, die im Auftrag klinische Studien durchführen (contract research organizations, CRO), ist inzwischen ein Wirtschaftszweig mit 25 Milliarden Dollar Jahresumsatz entstanden. So haben randomisierte klinischen Studien wenig Public Health-Wirkungen, aber ein hohes Marketingpotenzial für neue Medikamente in einkommensstarken Ländern.[5]

Literatur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. Abhijit Vinayak Banerjee, Esther Duflo, Rachel Glennerster, Dhruva Kothari: Improving immunisation coverage in rural India: clustered randomised controlled evaluation of immunisation campaigns with and without incentives.
  2. zeit.de: Was wirklich hilft. – Zwei Wirtschaftswissenschaftler mischen die Entwicklungspolitik auf. Sie vergleichen verschiedene Strategien in einem Experiment – und finden Verblüffendes heraus.
  3. Medical Research Council Streptomycin in Tuberculosis Trials Committee: Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis. British Medical Journal 1948, Band 2, Seiten 769–83.
  4. L. A. Cobb, G. I. Thomas, D. H. Dillard, K. A. Merendino, R. A. bruxe: An Evaluation of internal-mammary-artery ligation by a double-blind technic New England Journal of Medicine 1959; Band 260, Seiten 1115-1118
  5. Laura E. Rothwell, Jeremy A. Greene, Scott H. Podolsky, David S. Jones: Assessing the Gold Standard - lessons from the history of RCTs New England Journal fo Medicine 2016, Band 374, Ausgabe 22 vom 2. Juni 2016, Seiten 2175–2181; DOI:10.1056/NEJMms1604593

Siehe auch[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]