Januskinasen

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JAK - STAT Signalweg

Januskinasen (Abkürzung JAK) sind zytoplasmatische Tyrosinkinasen (spezielle Enzyme), welche unter anderem mit Zytokin-Rezeptoren assoziiert sind.[1]

Beschreibung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Im Gegensatz zu Rezeptor-Tyrosinkinasen besitzen Zytokin-Rezeptoren keine eigene Enzymaktivität und benötigen daher die Kinasen JAK1 und JAK2 (welche ursprünglich als „Just Another Kinase“ bezeichnet wurde) um intrazelluläre Signalkaskaden zu aktivieren. Beim Andocken eines Signalmoleküls an den Rezeptor werden die JAKs aktiviert und phosphorylieren sich daraufhin gegenseitig.

Funktion[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Im nun vorliegenden aktivierten Zustand können sie den sogenannten JAK-STAT-Signalweg aktivieren. JAKs phosphorylieren hierbei sogenannte STAT-Proteine (signal transducer and activator of transcription). Diese bewegen sich nun zum Zellkern, wo sie als Transkriptionsfaktoren die Transkription spezifischer Zielgene stimulieren können.

Über die JAK- und STAT-Proteine vermitteln viele Zytokine, Interferone und Interleukine, aber auch Erythropoetin, das Wachstumshormon (GH) sowie Prolaktin und Leptin ihre Signale.

Janus-Kinasen sind benannt nach dem doppelköpfigen römischen Gott Janus, dem Wächter der Tore, da sie zwei ähnliche Proteindomänen besitzen, von denen aber nur eine funktional ist.

Januskinasen-Inhibitoren (JAK-Hemmer)[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Januskinasen lassen sich durch sogenannte Januskinasen-Inhibitoren (oder JAK-Hemmer) hemmen. Damit gehören diese Substanzen (etwas als JAK1-Hemmer[2]) zu den Kinasehemmern. Zu dieser Stoffgruppe gehören u. a. die folgenden Substanzen:

  • Im Oktober 2019 erteilte das CHMP für Upadacitinib (Rinvoq, Hersteller: AbbVie) eine positive Zulassungsempfehlung für die EU-Staaten in der Indikation Rheumatoide Arthritis.[11] Die Zulassung in den USA erfolgte im August 2019.
  • Filgotinib (Hersteller: Gilead Sciences) befindet sich derzeit noch in Phase III der klinischen Prüfung in der Indikation Rheumatoide Arthritis. Der Zulassungsantrag für die EU wurde 2019 gestellt.[12] Auch die Indikationen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa werden für Filgotinib untersucht.
  • Itacitinib ist ein Inhibitor, der selektiver und stärker JAK-1 als JAK-2 hemmt.[14]

Anders als bei anderen Biologika wie den TNF-alpha-Antagonisten besteht bei der Behandlung mit Januskinase-Inhibitoren ein erhöhtes Risiko für eine Reaktivierung von Herpes zoster. In einer Metaanalyse kam es zu 3,2 Infektionen pro 100 Patientenjahren. Das relative Risiko betrug für Tofacitinib 2,0, für Baricitinib 3,2 und für Upadacitinib 3,0, ohne dass der genaue Mechanismus bekannt ist. Daher wird eine Schutzimpfung vor Therapieeinleitung empfohlen.[15] Ebenso ist eine Reaktivierung des Cytomegalievirus zu beobachten, in einer Phase-III-Studie mit Ruxolitinib in 26 % gegen 21 % in der Kontrollgruppe.[16]

Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Quellen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. Joachim Rassow et al.: Duale Reihe – Biochemie, Thieme, 1. Auflage 2006, Stuttgart, Seite 562 (ISBN 3-13-125351-7).
  2. Nicola Siegmund-Schultze: Spondylitis ankylosans. JAK1-Hemmer vermindert die Entzündungsaktivität und die Symptomatik deutlich. In: Deutsches Ärzteblatt. Band 117, Heft 3, 17. Januar 2020, S. B 72 f.
  3. C. Keohane, D. H. Radia, C. N. Harrison: Treatment and management of myelofibrosis in the era of JAK inhibitors. In: Biologics. Band 7, 2013, S. 189–198. doi:10.2147/BTT.S34942 PMID 23990704.
  4. M. Kogler: Ruxolitinib bei der Behandlung der Chronischen idiopathischen Myelofibrose. In: Klinik und Forschung, Band 19, Nr. 1, 2013, S. 67.
  5. Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit, EPAR der EMA, abgerufen am 14. Juni 2018.
  6. XELJANZ® (tofacitinib citrate) Receives Marketing Authorisation in the European Union for Active Psoriatic Arthritis, PM Pfizer vom 28. Juni 2018, abgerufen am 4. Juli 2018.
  7. Pfizer Announces Detailed Results of OPT Compare Phase 3 Study of Tofacitinib 5 mg and 10 mg Twice Daily Compared to High-Dose ENBREL® in Adults with Moderate-to-Severe Chronic Plaque Psoriasis, PM von Pfizer vom 22. März 2014, abgerufen am 24. März 2014.
  8. Summary of opinion (post authorisation), PM EMA vom 26. April 2018 (englisch), abgerufen am 14. Juni 2018.
  9. Summary of opinion (post authorisation), PM EMA vom 31. Mai 2018 (englisch), abgerufen am 14. Juni 2018.
  10. Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 28-31 October 2019, PM EMA vom 31. Oktober 2019, abgerufen am 4. November 2019
  11. Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 14-17 October 2019, PM der EMA vom 18. Oktober 2019, abgerufen am 30. Oktober 2019
  12. Gilead and Galapagos Announce Efficacy and Safety Results of Filgotinib Through 52 Weeks in FINCH 1 and FINCH 3 Studies in Rheumatoid Arthritis, PM Gilead vom 10. Oktober 2019, abgerufen am 27. Oktober 2019
  13. Chiara Noli: Atopische Dermatitis beim Hund – aktuelle Therapieansätze. In: Der Praktische Tierarzt. Band 96, Nr. 10, 2015, S. 996–1007.
  14. Nelson Chao: Finally, a Successful Randomized Trial for GVHD New England Journal of Medicine 2020, Band 382, Ausgabe 19 vom 7. Mai 2020, Seiten 1853–1854, DOI: 10.1056/NEJMe2003331
  15. Florian Prechter, Matthias Pletz, Ulf Müller-Ladner, Andreas Stallmach: Therapie mit Wermutstropfen: Reaktivierung von Herpes zoster Deutsches Ärzteblatt 2019, Jahrgang 116, Heft 35-36 vom 2. September 2019, Seiten A1541-1542
  16. Robert Zeiser, Nikolas von Bubnoff, Jason Butler, Mohamad Mohty, Dietger Niederwieser, Reuven Or, Jeff Szer, Eva M. Wagner, Tsila Zuckerman, Bruyère Mahuzier, Judith Xu, Celine Wilke, Kunal K. Gandhi, Gérard Socié et al. für die "REACH2 Trial Group": Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Acute Graft-versus-Host Disease. New England Journal of Medicine 2020, Band 382, Ausgabe 19 vom 7. Mai 2020, Seiten 1800–1810, DOI: 10.1056/NEJMoa1917635