„Immunogener Zelltod“ – Versionsunterschied

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'''Immunogener Zelltod''' ist jede Form des [[Zelltod|Zelltodes]] die eine [[Immunantwort]] auslöst. Sowohl unvorgesehener Zelltod als auch programmierter Zelltod können zu einer Immunantwort führen. Der immunogene Zelltod grenzt sich von anderen Formen des Zellsterbens ab ([[Apoptose]], [[Autophagozytose]] und weitere) die keine Antwort auslösen oder sogar zur [[Immuntoleranz|Immuntolleranz]] führen.
'''Immunogenic cell death''' is any type of [[cell death]] eliciting an [[immune response]]. Both accidental cell death and regulated cell death can result in immune response. Immunogenic cell death contrasts to forms of cell death ([[apoptosis]], [[autophagy]] or others) that do not elicit any response or even mediate [[immune tolerance]].


Als immunogener Zelltod wird ebenfalls eine spezifische Form des regulierten Zelltodes bezeichnet, die infolge von Stress auf den endoplasmatischen Rektikulum eine Immunantwort auslöst.
The name 'immunogenic cell death' is also used for one specific type of regulated cell death that initiates an immune response after stress to endoplasmic reticulum.


== Types of immunogenic cell death ==
== Formen des immunogenen Zelltodes ==
Immunogenic cell death types are divided according to molecular mechanisms leading up to, during and following the death event. The [[immunogenicity]] of a specific cell death is determined by [[antigen]]s and [[adjuvant]] released during the process.<ref name=":0">{{cite journal | vauthors = Galluzzi L, Buqué A, Kepp O, Zitvogel L, Kroemer G | title = Immunogenic cell death in cancer and infectious disease | journal = Nature Reviews. Immunology | volume = 17 | issue = 2 | pages = 97–111 | date = February 2017 | pmid = 27748397 | doi = 10.1038/nri.2016.107 | s2cid = 4045072 }}</ref>
Die Formen des immunogenen Zelltodes werden anhand der Molekularmechanismen eingeteilt, die vor, während und nach dem Zelltod wirken. Die [[Immunogenität]] eines bestimmten Zelltodes ist von den [[Antigen|Antigenen]] abhängig, die während dem Prozess freigestzt werden.<ref name=":0">{{Cite journal |vauthors=Galluzzi L, Buqué A, Kepp O, Zitvogel L, Kroemer G |title=Immunogenic cell death in cancer and infectious disease |work=Nature Reviews. Immunology |language=en |issue=2 |volume=17 |pages=97–111 |date=February 2017 |doi=10.1038/nri.2016.107 |pmid=27748397}}</ref>


=== Unvorgesehener Zelltod<ref name=":2">{{Cite journal |vauthors=Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, Abrams JM, Adam D, Agostinis P, Alnemri ES, Altucci L, Amelio I, Andrews DW, Annicchiarico-Petruzzelli M, Antonov AV, Arama E, Baehrecke EH, Barlev NA, Bazan NG, Bernassola F, Bertrand MJ, Bianchi K, Blagosklonny MV, Blomgren K, Borner C, Boya P, Brenner C, Campanella M, Candi E, Carmona-Gutierrez D, Cecconi F, Chan FK, Chandel NS, Cheng EH, Chipuk JE, Cidlowski JA, Ciechanover A, Cohen GM, Conrad M, Cubillos-Ruiz JR, Czabotar PE, D'Angiolella V, Dawson TM, Dawson VL, De Laurenzi V, De Maria R, Debatin KM, DeBerardinis RJ, Deshmukh M, Di Daniele N, Di Virgilio F, Dixit VM, Dixon SJ, Duckett CS, Dynlacht BD, El-Deiry WS, Elrod JW, Fimia GM, Fulda S, García-Sáez AJ, Garg AD, Garrido C, Gavathiotis E, Golstein P, Gottlieb E, Green DR, Greene LA, Gronemeyer H, Gross A, Hajnoczky G, Hardwick JM, Harris IS, Hengartner MO, Hetz C, Ichijo H, Jäättelä M, Joseph B, Jost PJ, Juin PP, Kaiser WJ, Karin M, Kaufmann T, Kepp O, Kimchi A, Kitsis RN, Klionsky DJ, Knight RA, Kumar S, Lee SW, Lemasters JJ, Levine B, Linkermann A, Lipton SA, Lockshin RA, López-Otín C, Lowe SW, Luedde T, Lugli E, MacFarlane M, Madeo F, Malewicz M, Malorni W, Manic G, Marine JC, Martin SJ, Martinou JC, Medema JP, Mehlen P, Meier P, Melino S, Miao EA, Molkentin JD, Moll UM, Muñoz-Pinedo C, Nagata S, Nuñez G, Oberst A, Oren M, Overholtzer M, Pagano M, Panaretakis T, Pasparakis M, Penninger JM, Pereira DM, Pervaiz S, Peter ME, Piacentini M, Pinton P, Prehn JH, Puthalakath H, Rabinovich GA, Rehm M, Rizzuto R, Rodrigues CM, Rubinsztein DC, Rudel T, Ryan KM, Sayan E, Scorrano L, Shao F, Shi Y, Silke J, Simon HU, Sistigu A, Stockwell BR, Strasser A, Szabadkai G, Tait SW, Tang D, Tavernarakis N, Thorburn A, Tsujimoto Y, Turk B, Vanden Berghe T, Vandenabeele P, Vander Heiden MG, Villunger A, Virgin HW, Vousden KH, Vucic D, Wagner EF, Walczak H, Wallach D, Wang Y, Wells JA, Wood W, Yuan J, Zakeri Z, Zhivotovsky B, Zitvogel L, Melino G, Kroemer G |title=Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018 |work=Cell Death and Differentiation |language=en |issue=3 |volume=25 |pages=486–541 |date=March 2018 |doi=10.1038/s41418-017-0012-4 |pmid=29362479 |pmc=5864239}}</ref> ===
=== Accidental cell death<ref name=":2" />===
Accidental cell death is the result of physical, chemical or mechanical damage to a cell, which exceeds its repair capacity. It is an uncontrollable process, leading to loss of [[Cell membrane|membrane]] integrity. The result is the spilling of intracellular components, which may mediate an immune response.<ref name=":2">{{cite journal | vauthors = Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, Abrams JM, Adam D, Agostinis P, Alnemri ES, Altucci L, Amelio I, Andrews DW, Annicchiarico-Petruzzelli M, Antonov AV, Arama E, Baehrecke EH, Barlev NA, Bazan NG, Bernassola F, Bertrand MJ, Bianchi K, Blagosklonny MV, Blomgren K, Borner C, Boya P, Brenner C, Campanella M, Candi E, Carmona-Gutierrez D, Cecconi F, Chan FK, Chandel NS, Cheng EH, Chipuk JE, Cidlowski JA, Ciechanover A, Cohen GM, Conrad M, Cubillos-Ruiz JR, Czabotar PE, D'Angiolella V, Dawson TM, Dawson VL, De Laurenzi V, De Maria R, Debatin KM, DeBerardinis RJ, Deshmukh M, Di Daniele N, Di Virgilio F, Dixit VM, Dixon SJ, Duckett CS, Dynlacht BD, El-Deiry WS, Elrod JW, Fimia GM, Fulda S, García-Sáez AJ, Garg AD, Garrido C, Gavathiotis E, Golstein P, Gottlieb E, Green DR, Greene LA, Gronemeyer H, Gross A, Hajnoczky G, Hardwick JM, Harris IS, Hengartner MO, Hetz C, Ichijo H, Jäättelä M, Joseph B, Jost PJ, Juin PP, Kaiser WJ, Karin M, Kaufmann T, Kepp O, Kimchi A, Kitsis RN, Klionsky DJ, Knight RA, Kumar S, Lee SW, Lemasters JJ, Levine B, Linkermann A, Lipton SA, Lockshin RA, López-Otín C, Lowe SW, Luedde T, Lugli E, MacFarlane M, Madeo F, Malewicz M, Malorni W, Manic G, Marine JC, Martin SJ, Martinou JC, Medema JP, Mehlen P, Meier P, Melino S, Miao EA, Molkentin JD, Moll UM, Muñoz-Pinedo C, Nagata S, Nuñez G, Oberst A, Oren M, Overholtzer M, Pagano M, Panaretakis T, Pasparakis M, Penninger JM, Pereira DM, Pervaiz S, Peter ME, Piacentini M, Pinton P, Prehn JH, Puthalakath H, Rabinovich GA, Rehm M, Rizzuto R, Rodrigues CM, Rubinsztein DC, Rudel T, Ryan KM, Sayan E, Scorrano L, Shao F, Shi Y, Silke J, Simon HU, Sistigu A, Stockwell BR, Strasser A, Szabadkai G, Tait SW, Tang D, Tavernarakis N, Thorburn A, Tsujimoto Y, Turk B, Vanden Berghe T, Vandenabeele P, Vander Heiden MG, Villunger A, Virgin HW, Vousden KH, Vucic D, Wagner EF, Walczak H, Wallach D, Wang Y, Wells JA, Wood W, Yuan J, Zakeri Z, Zhivotovsky B, Zitvogel L, Melino G, Kroemer G | display-authors = 6 | title = Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018 | journal = Cell Death and Differentiation | volume = 25 | issue = 3 | pages = 486–541 | date = March 2018 | pmid = 29362479 | pmc = 5864239 | doi = 10.1038/s41418-017-0012-4 }}</ref>
Unvorgesehener, zufälliger oder unfallsbedingter Zelltod (Accidental cell death) ergibt sich als Folge von physischem, chemischen oder mechanischen Schaden, der die Heilungsfähigkeit der Zelle übersteigt. Dieser Vorgang kann nicht kontrolliert werden und führt zum Verlust der [[Zellmembran|Membranintegrität]]. Daraus ergibt sich die Ausschüttung intrazellulärer Bestandteile, die eine Immunantwort auslösen können.<ref name=":2">{{Cite journal |vauthors=Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, Abrams JM, Adam D, Agostinis P, Alnemri ES, Altucci L, Amelio I, Andrews DW, Annicchiarico-Petruzzelli M, Antonov AV, Arama E, Baehrecke EH, Barlev NA, Bazan NG, Bernassola F, Bertrand MJ, Bianchi K, Blagosklonny MV, Blomgren K, Borner C, Boya P, Brenner C, Campanella M, Candi E, Carmona-Gutierrez D, Cecconi F, Chan FK, Chandel NS, Cheng EH, Chipuk JE, Cidlowski JA, Ciechanover A, Cohen GM, Conrad M, Cubillos-Ruiz JR, Czabotar PE, D'Angiolella V, Dawson TM, Dawson VL, De Laurenzi V, De Maria R, Debatin KM, DeBerardinis RJ, Deshmukh M, Di Daniele N, Di Virgilio F, Dixit VM, Dixon SJ, Duckett CS, Dynlacht BD, El-Deiry WS, Elrod JW, Fimia GM, Fulda S, García-Sáez AJ, Garg AD, Garrido C, Gavathiotis E, Golstein P, Gottlieb E, Green DR, Greene LA, Gronemeyer H, Gross A, Hajnoczky G, Hardwick JM, Harris IS, Hengartner MO, Hetz C, Ichijo H, Jäättelä M, Joseph B, Jost PJ, Juin PP, Kaiser WJ, Karin M, Kaufmann T, Kepp O, Kimchi A, Kitsis RN, Klionsky DJ, Knight RA, Kumar S, Lee SW, Lemasters JJ, Levine B, Linkermann A, Lipton SA, Lockshin RA, López-Otín C, Lowe SW, Luedde T, Lugli E, MacFarlane M, Madeo F, Malewicz M, Malorni W, Manic G, Marine JC, Martin SJ, Martinou JC, Medema JP, Mehlen P, Meier P, Melino S, Miao EA, Molkentin JD, Moll UM, Muñoz-Pinedo C, Nagata S, Nuñez G, Oberst A, Oren M, Overholtzer M, Pagano M, Panaretakis T, Pasparakis M, Penninger JM, Pereira DM, Pervaiz S, Peter ME, Piacentini M, Pinton P, Prehn JH, Puthalakath H, Rabinovich GA, Rehm M, Rizzuto R, Rodrigues CM, Rubinsztein DC, Rudel T, Ryan KM, Sayan E, Scorrano L, Shao F, Shi Y, Silke J, Simon HU, Sistigu A, Stockwell BR, Strasser A, Szabadkai G, Tait SW, Tang D, Tavernarakis N, Thorburn A, Tsujimoto Y, Turk B, Vanden Berghe T, Vandenabeele P, Vander Heiden MG, Villunger A, Virgin HW, Vousden KH, Vucic D, Wagner EF, Walczak H, Wallach D, Wang Y, Wells JA, Wood W, Yuan J, Zakeri Z, Zhivotovsky B, Zitvogel L, Melino G, Kroemer G |title=Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018 |work=Cell Death and Differentiation |issue=3 |volume=25 |pages=486–541 |date=March 2018 |doi=10.1038/s41418-017-0012-4 |pmid=29362479 |pmc=5864239}}</ref>


=== Immunogenic cell death or ICD ===
=== Immunogene Apoptose oder ICD ===
ICD or immunogenic apoptosis is a form of cell death resulting in a regulated activation of the immune response. This cell death is characterized by apoptotic morphology,<ref name=":1">{{cite journal | vauthors = Garg AD, Dudek-Peric AM, Romano E, Agostinis P | title = Immunogenic cell death | journal = The International Journal of Developmental Biology | volume = 59 | issue = 1–3 | pages = 131–40 | date = 2015 | pmid = 26374534 | doi = 10.1387/ijdb.150061pa | doi-access = free }}</ref> maintaining membrane integrity. [[Endoplasmic reticulum]] (ER) stress is generally recognised as a causative agent for ICD, with high production of [[reactive oxygen species]] (ROS). Two groups of ICD inducers are recognised. Type I inducers cause stress to the ER only as collateral damage, mainly targeting [[DNA]] or [[chromatin]] maintenance apparatus or membrane components. Type II inducers target the ER specifically.<ref name=":1" /> ICD is induced by some [[Cytostasis|cytostatic]] agents such as [[anthracyclines]],<ref>{{cite journal | vauthors = Garg AD, Galluzzi L, Apetoh L, Baert T, Birge RB, Bravo-San Pedro JM, Breckpot K, Brough D, Chaurio R, Cirone M, Coosemans A, Coulie PG, De Ruysscher D, Dini L, de Witte P, Dudek-Peric AM, Faggioni A, Fucikova J, Gaipl US, Golab J, Gougeon ML, Hamblin MR, Hemminki A, Herrmann M, Hodge JW, Kepp O, Kroemer G, Krysko DV, Land WG, Madeo F, Manfredi AA, Mattarollo SR, Maueroder C, Merendino N, Multhoff G, Pabst T, Ricci JE, Riganti C, Romano E, Rufo N, Smyth MJ, Sonnemann J, Spisek R, Stagg J, Vacchelli E, Vandenabeele P, Vandenberk L, Van den Eynde BJ, Van Gool S, Velotti F, Zitvogel L, Agostinis P | display-authors = 6 | title = Molecular and Translational Classifications of DAMPs in Immunogenic Cell Death | journal = Frontiers in Immunology | volume = 6 | pages = 588 | date = 2015-11-20 | pmid = 26635802 | pmc = 4653610 | doi = 10.3389/fimmu.2015.00588 | doi-access = free }}</ref> [[oxaliplatin]] and [[bortezomib]], or [[radiotherapy]] and [[photodynamic therapy]] (PDT).<ref name="pmid19720113">{{cite journal | vauthors = Garg AD, Nowis D, Golab J, Vandenabeele P, Krysko DV, Agostinis P | title = Immunogenic cell death, DAMPs and anticancer therapeutics: an emerging amalgamation | journal = Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer | volume = 1805 | issue = 1 | pages = 53–71 | date = January 2010 | pmid = 19720113 | doi = 10.1016/j.bbcan.2009.08.003 }}</ref> Some [[virus]]es can be listed among biological causes of ICD.<ref name="pmid23151605" /> Just as immunogenic death of infected cells induces immune response to the infectious agent, immunogenic death of [[cancer]] cells can induce an effective antitumor immune response through activation of [[dendritic cell]]s (DCs) and consequent activation of specific [[T cell]] response.<ref name="pmid17721082">{{cite journal | vauthors = Spisek R, Dhodapkar MV | title = Towards a better way to die with chemotherapy: role of heat shock protein exposure on dying tumor cells | journal = Cell Cycle | volume = 6 | issue = 16 | pages = 1962–5 | date = August 2007 | pmid = 17721082 | doi = 10.4161/cc.6.16.4601 | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid23151605">{{cite journal | vauthors = Krysko DV, Garg AD, Kaczmarek A, Krysko O, Agostinis P, Vandenabeele P | title = Immunogenic cell death and DAMPs in cancer therapy | journal = Nature Reviews. Cancer | volume = 12 | issue = 12 | pages = 860–75 | date = December 2012 | pmid = 23151605 | doi = 10.1038/nrc3380 | s2cid = 223813 }}</ref> This effect is used in antitumor therapy.
Immunogenen Apoptose, ebenfalls als immunogener Zelltod im engeren Sinne oder ICD (vom englischen "immunogenic cell death") bezeichnet, ist eine Form des Zellsterbens die zur regulierten Aktivierung der Immunantwort führt. Dieser Zelltod ist durch eine apoptotische Morphologie gekennzeichnet,<ref name=":1">{{Cite journal |vauthors=Garg AD, Dudek-Peric AM, Romano E, Agostinis P |title=Immunogenic cell death |work=The International Journal of Developmental Biology |language=en |issue=1–3 |volume=59 |pages=131–40 |date=2015 |doi=10.1387/ijdb.150061pa |pmid=26374534 |accessdate=free}}</ref> bei der die Membranintegrität bestanden bleibt. Stress auf das [[Endoplasmatisches Retikulum|endoplasmatische Retikulum]] (ER) wird meistens als ein verursachender Faktor für ICD erkannt, zusammen mit hoher Produktion von [[Reaktive Sauerstoffspezies|reaktiven Sauerstoffspezies]] (ROS). Es werden zwei Gruppen von ICD-Auslösern erkannt: Typ I Auslöser erzeugen Stress auf das ER nur als Nebenwirkung, während sie hauptsächlich auf das [[DNA]]- oder [[Chromatin|Chromatinerhaltungssystem]], oder auf Membranbestandteile abzielen. Typ II Auslöser zielen spezifisch gegen das ER.<ref name=":1" /> ICD wird von einigen zytostatischen Agenten wie [[Anthracycline]],<ref>{{Cite journal |vauthors=Garg AD, Galluzzi L, Apetoh L, Baert T, Birge RB, Bravo-San Pedro JM, Breckpot K, Brough D, Chaurio R, Cirone M, Coosemans A, Coulie PG, De Ruysscher D, Dini L, de Witte P, Dudek-Peric AM, Faggioni A, Fucikova J, Gaipl US, Golab J, Gougeon ML, Hamblin MR, Hemminki A, Herrmann M, Hodge JW, Kepp O, Kroemer G, Krysko DV, Land WG, Madeo F, Manfredi AA, Mattarollo SR, Maueroder C, Merendino N, Multhoff G, Pabst T, Ricci JE, Riganti C, Romano E, Rufo N, Smyth MJ, Sonnemann J, Spisek R, Stagg J, Vacchelli E, Vandenabeele P, Vandenberk L, Van den Eynde BJ, Van Gool S, Velotti F, Zitvogel L, Agostinis P |title=Molecular and Translational Classifications of DAMPs in Immunogenic Cell Death |work=Frontiers in Immunology |language=en |volume=6 |pages=588 |date=2015-11-20 |doi=10.3389/fimmu.2015.00588 |pmid=26635802 |pmc=4653610 |accessdate=free}}</ref> [[Oxaliplatin]] und [[Bortezomib]] ausgelöst, oder durch[[Strahlentherapie|Radiotherapie]] und [[photodynamische Therapie]] (PDT).<ref name="pmid19720113">{{Cite journal |vauthors=Garg AD, Nowis D, Golab J, Vandenabeele P, Krysko DV, Agostinis P |title=Immunogenic cell death, DAMPs and anticancer therapeutics: an emerging amalgamation |work=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer |language=en |issue=1 |volume=1805 |pages=53–71 |date=January 2010 |doi=10.1016/j.bbcan.2009.08.003 |pmid=19720113}}</ref> Manche [[Viren]] können als biologische Auslöser von ICD genannt werden.<ref name="pmid23151605" /> So wie der immunogene Zelltod von infizierten Zellen eine Immunantwort gegen den Krankheitserreger auslöst, kann immunogener Tod von [[Krebs (Medizin)|Krebszellen]] eine effektive antitumorale Immunantwort durch Aktivierung der [[Dendritische Zelle|denritischen Zellen]] (DCs) und darauf folgende Aktivierung spezifischer [[T-Lymphozyt|T-Zell-Antwort]] auslösen.<ref name="pmid17721082">{{Cite journal |vauthors=Spisek R, Dhodapkar MV |title=Towards a better way to die with chemotherapy: role of heat shock protein exposure on dying tumor cells |work=Cell Cycle |language=en |issue=16 |volume=6 |pages=1962–5 |date=August 2007 |doi=10.4161/cc.6.16.4601 |pmid=17721082 |accessdate=free}}</ref><ref name="pmid23151605">{{Cite journal |vauthors=Krysko DV, Garg AD, Kaczmarek A, Krysko O, Agostinis P, Vandenabeele P |title=Immunogenic cell death and DAMPs in cancer therapy |work=Nature Reviews. Cancer |language=en |issue=12 |volume=12 |pages=860–75 |date=December 2012 |doi=10.1038/nrc3380 |pmid=23151605}}</ref> Dieser Effekt wird in der [[Krebstherapie]] eingesetzt.


ICD wird durch eine Ausschüttung von Schadens-assoziierten molekularen Mustern ([[Damage-associated molecular Patterns|DAMPs]]).charakterisiert. Es gibt drei wichtige DAMPs, die während bei ICD auf der Zelloberfläche ausgestellt werden. [[Calreticulin]] (CRT), ein normalerweise im Lumen des endoplasmatischen Retikulums vorhandenes DAMP-Molekül, wird nach Einleitung des immunogenen Zelltodes auf die Oberfläche der sterbenden Zelle transloziert. Dort wirkt es als "Iss mich"-Signal für spezialisierte [[Phagozyten]]. Andere wichtige DAMPs, die an der Oberfläche erscheinen, sind [[Hitzeschockproteine]] (HSPs), darunter [[Hsp70|HSP70]] und [[Hsp90|HSP90]], die unter Stressbedingungen auch zur Plasmamembrane wandern. Auf der Zelloberfläche zeigen sie eine immunstimullierende Wirkung, die auf ihrer Interaktion mit [[Antigenpräsentierende Zelle|antigenpräsentierenden Zellen]] (APC) wie [[CD91]] und [[CD40]] beruht und fördern dabei die [[Kreuzpräsentation]] von tumorstämmigen Antigenen bei [[Haupthistokompatibilitätskomplex|MHC]] Klasse I Mollekülen, die darauf eine CD8+ T-Zell-Antwort einleiten. Andere wichtige, ICD-typische DAMPs sind die ausgeschütteten [[High-Mobility-Group-Protein B1|HMGB1]] und [[Adenosintriphosphat|ATP]].<ref name=":2">{{Cite journal |vauthors=Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, Abrams JM, Adam D, Agostinis P, Alnemri ES, Altucci L, Amelio I, Andrews DW, Annicchiarico-Petruzzelli M, Antonov AV, Arama E, Baehrecke EH, Barlev NA, Bazan NG, Bernassola F, Bertrand MJ, Bianchi K, Blagosklonny MV, Blomgren K, Borner C, Boya P, Brenner C, Campanella M, Candi E, Carmona-Gutierrez D, Cecconi F, Chan FK, Chandel NS, Cheng EH, Chipuk JE, Cidlowski JA, Ciechanover A, Cohen GM, Conrad M, Cubillos-Ruiz JR, Czabotar PE, D'Angiolella V, Dawson TM, Dawson VL, De Laurenzi V, De Maria R, Debatin KM, DeBerardinis RJ, Deshmukh M, Di Daniele N, Di Virgilio F, Dixit VM, Dixon SJ, Duckett CS, Dynlacht BD, El-Deiry WS, Elrod JW, Fimia GM, Fulda S, García-Sáez AJ, Garg AD, Garrido C, Gavathiotis E, Golstein P, Gottlieb E, Green DR, Greene LA, Gronemeyer H, Gross A, Hajnoczky G, Hardwick JM, Harris IS, Hengartner MO, Hetz C, Ichijo H, Jäättelä M, Joseph B, Jost PJ, Juin PP, Kaiser WJ, Karin M, Kaufmann T, Kepp O, Kimchi A, Kitsis RN, Klionsky DJ, Knight RA, Kumar S, Lee SW, Lemasters JJ, Levine B, Linkermann A, Lipton SA, Lockshin RA, López-Otín C, Lowe SW, Luedde T, Lugli E, MacFarlane M, Madeo F, Malewicz M, Malorni W, Manic G, Marine JC, Martin SJ, Martinou JC, Medema JP, Mehlen P, Meier P, Melino S, Miao EA, Molkentin JD, Moll UM, Muñoz-Pinedo C, Nagata S, Nuñez G, Oberst A, Oren M, Overholtzer M, Pagano M, Panaretakis T, Pasparakis M, Penninger JM, Pereira DM, Pervaiz S, Peter ME, Piacentini M, Pinton P, Prehn JH, Puthalakath H, Rabinovich GA, Rehm M, Rizzuto R, Rodrigues CM, Rubinsztein DC, Rudel T, Ryan KM, Sayan E, Scorrano L, Shao F, Shi Y, Silke J, Simon HU, Sistigu A, Stockwell BR, Strasser A, Szabadkai G, Tait SW, Tang D, Tavernarakis N, Thorburn A, Tsujimoto Y, Turk B, Vanden Berghe T, Vandenabeele P, Vander Heiden MG, Villunger A, Virgin HW, Vousden KH, Vucic D, Wagner EF, Walczak H, Wallach D, Wang Y, Wells JA, Wood W, Yuan J, Zakeri Z, Zhivotovsky B, Zitvogel L, Melino G, Kroemer G |title=Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018 |work=Cell Death and Differentiation |issue=3 |volume=25 |pages=486–541 |date=March 2018 |doi=10.1038/s41418-017-0012-4 |pmid=29362479 |pmc=5864239}}</ref> HMGB1 wird als Marker des fortgeschrittenen ICD erkannt und seine Ausschüttung in den etrazellulären Raum scheint eine Voaussetzung für die optimale Antigepräsentation von denrtitischen Zellen zu sein. Es knüpft an mehrere [[Pattern Recognition Receptors|Mustererkennungsrezeptoren]] (PRRs) wie die [[Toll-like-Rezeptoren]] (TLR) 2 und 4, die auf APCs ausgedrückt werden. Im Rahmen des ICD ausgeschüttete ATP wirken als "fine mich"-Signal für Phagozyten und führen dazu, diese zum Ort des ICD anzuhiehen Außerdem hat die Bindung von ATP an [[Purinerger Rezeptor|purinerge Rezeptoren]] der Zielzellen eine immunstimulierende Wirkung durch [[Inflammasom]]-Aktivierung. Bei ICD ausgeschüttete DNA- und RNA-Moleküle aktivieren TLR3- und cGAS-Antworten, sowohl in der sterbenden Zellen als auch in den Phagozyten.
ICD is characterized by secretion of damage-associated molecular patterns ([[DAMPs]]).There are three most important DAMPs which are exposed to the cell surface during ICD. [[Calreticulin]] (CRT), one of the DAMP molecules which is normally in the lumen of the endoplasmic reticulum, is translocated after the induction of immunogenic death to the surface of dying cell. There it functions as an "eat me" signal for professional [[phagocytes]]. Other important surface exposed DAMPs are [[heat-shock proteins]] (HSPs), namely [[HSP70]] and [[HSP90]], which under stress condition also translocate to the plasma membrane. On the cell surface they have an immunostimulatory effect, based on their interaction with number of [[antigen-presenting cell]] (APC) surface receptors like [[CD91]] and [[CD40]] and also facilitate [[crosspresentation]] of antigens derived from tumour cells on [[MHC class I]] molecule, which then leads to the CD8+ T cell response. Other important DAMPs, characteristic for ICD are secreted [[HMGB1]] and [[Adenosine triphosphate|ATP]].<ref name=":2" /> HMGB1 is considered to be a marker of late ICD and its release to the extracellular space seems to be required for the optimal presentation of antigens by dendritic cells. It binds to several [[pattern recognition receptor]]s (PRRs) such as [[Toll-like receptor]]s (TLR) 2 and 4, which are expressed on APCs. ATP released during immunogenic cell death functions as a "find-me" signal for phagocytes when secreted and induces their attraction to the site of ICD. Also, binding of ATP to [[purinergic receptor]]s on target cells has immunostimulatory effect through [[inflammasome]] activation. DNA and RNA molecules released during ICD activate [[TLR3]] and [[CGAS–STING cytosolic DNA sensing pathway|cGAS]] responses, both in the dying cell and in phagocytes.


The concept of using ICD in antitumor therapy has started taking shape with the identification of some inducers mentioned above, which have a potential as anti-tumor vaccination strategies. The use of ICD inducers alone or in combination with other anticancer therapies ([[Targeted therapy|targeted therapies]], [[Immunotherapy|immunotherapies]]<ref>{{cite journal | vauthors = Pfirschke C, Engblom C, Rickelt S, Cortez-Retamozo V, Garris C, Pucci F, Yamazaki T, Poirier-Colame V, Newton A, Redouane Y, Lin YJ, Wojtkiewicz G, Iwamoto Y, Mino-Kenudson M, Huynh TG, Hynes RO, Freeman GJ, Kroemer G, Zitvogel L, Weissleder R, Pittet MJ | display-authors = 6 | title = Immunogenic Chemotherapy Sensitizes Tumors to Checkpoint Blockade Therapy | journal = Immunity | volume = 44 | issue = 2 | pages = 343–54 | date = February 2016 | pmid = 26872698 | pmc = 4758865 | doi = 10.1016/j.immuni.2015.11.024 }}</ref>) has been effective in mouse models of cancer<ref>{{cite journal | vauthors = Zitvogel L, Galluzzi L, Smyth MJ, Kroemer G | title = Mechanism of action of conventional and targeted anticancer therapies: reinstating immunosurveillance | journal = Immunity | volume = 39 | issue = 1 | pages = 74–88 | date = July 2013 | pmid = 23890065 | doi = 10.1016/j.immuni.2013.06.014 | doi-access = free }}</ref> and is being tested in the clinic.<ref>{{cite journal | vauthors = Garg AD, More S, Rufo N, Mece O, Sassano ML, Agostinis P, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L | display-authors = 6 | title = Trial watch: Immunogenic cell death induction by anticancer chemotherapeutics | journal = Oncoimmunology | volume = 6 | issue = 12 | pages = e1386829 | date = 4 October 2017 | pmid = 29209573 | pmc = 5706600 | doi = 10.1080/2162402X.2017.1386829 }}</ref>
Der Ansatz, ICD in der Krebsbehandlung einzusetzen, nimmt dank der Identifizierung der oben genannten Auslösern Form an, da diese Potential für antitumorale Impfstrategien zeigen. Die Anwendung von ICD-Auslösern alleine oder in Verbindung mit anderen Formen der Krebstherapie ([[Gezielte Krebstherapie|Zielgerichtete Therapie]], [[Krebsimmuntherapie]]<ref>{{Cite journal |vauthors=Pfirschke C, Engblom C, Rickelt S, Cortez-Retamozo V, Garris C, Pucci F, Yamazaki T, Poirier-Colame V, Newton A, Redouane Y, Lin YJ, Wojtkiewicz G, Iwamoto Y, Mino-Kenudson M, Huynh TG, Hynes RO, Freeman GJ, Kroemer G, Zitvogel L, Weissleder R, Pittet MJ |title=Immunogenic Chemotherapy Sensitizes Tumors to Checkpoint Blockade Therapy |work=Immunity |language=en |issue=2 |volume=44 |pages=343–54 |date=February 2016 |doi=10.1016/j.immuni.2015.11.024 |pmid=26872698 |pmc=4758865}}</ref>) war bei Mausmodellen von Krebs erfolgreich<ref>{{Cite journal |vauthors=Zitvogel L, Galluzzi L, Smyth MJ, Kroemer G |title=Mechanism of action of conventional and targeted anticancer therapies: reinstating immunosurveillance |work=Immunity |language=en |issue=1 |volume=39 |pages=74–88 |date=July 2013 |doi=10.1016/j.immuni.2013.06.014 |pmid=23890065 |accessdate=free}}</ref> und wird in klinischen Studien für Menschen eingesetzt.<ref>{{Cite journal |vauthors=Garg AD, More S, Rufo N, Mece O, Sassano ML, Agostinis P, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L |title=Trial watch: Immunogenic cell death induction by anticancer chemotherapeutics |work=Oncoimmunology |language=en |issue=12 |volume=6 |pages=e1386829 |date=4 October 2017 |doi=10.1080/2162402X.2017.1386829 |pmid=29209573 |pmc=5706600}}</ref>


=== Necroptosis ===
=== Nekroptose ===
Eine weitere Form des regulierten Zelltodes, die eine Immunantwort auslöst, ist [[Nekroptose]]. Nekroptose wird von einer nekrotischen Morphologie charakterisiert.<ref name=":2">{{Cite journal |vauthors=Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, Abrams JM, Adam D, Agostinis P, Alnemri ES, Altucci L, Amelio I, Andrews DW, Annicchiarico-Petruzzelli M, Antonov AV, Arama E, Baehrecke EH, Barlev NA, Bazan NG, Bernassola F, Bertrand MJ, Bianchi K, Blagosklonny MV, Blomgren K, Borner C, Boya P, Brenner C, Campanella M, Candi E, Carmona-Gutierrez D, Cecconi F, Chan FK, Chandel NS, Cheng EH, Chipuk JE, Cidlowski JA, Ciechanover A, Cohen GM, Conrad M, Cubillos-Ruiz JR, Czabotar PE, D'Angiolella V, Dawson TM, Dawson VL, De Laurenzi V, De Maria R, Debatin KM, DeBerardinis RJ, Deshmukh M, Di Daniele N, Di Virgilio F, Dixit VM, Dixon SJ, Duckett CS, Dynlacht BD, El-Deiry WS, Elrod JW, Fimia GM, Fulda S, García-Sáez AJ, Garg AD, Garrido C, Gavathiotis E, Golstein P, Gottlieb E, Green DR, Greene LA, Gronemeyer H, Gross A, Hajnoczky G, Hardwick JM, Harris IS, Hengartner MO, Hetz C, Ichijo H, Jäättelä M, Joseph B, Jost PJ, Juin PP, Kaiser WJ, Karin M, Kaufmann T, Kepp O, Kimchi A, Kitsis RN, Klionsky DJ, Knight RA, Kumar S, Lee SW, Lemasters JJ, Levine B, Linkermann A, Lipton SA, Lockshin RA, López-Otín C, Lowe SW, Luedde T, Lugli E, MacFarlane M, Madeo F, Malewicz M, Malorni W, Manic G, Marine JC, Martin SJ, Martinou JC, Medema JP, Mehlen P, Meier P, Melino S, Miao EA, Molkentin JD, Moll UM, Muñoz-Pinedo C, Nagata S, Nuñez G, Oberst A, Oren M, Overholtzer M, Pagano M, Panaretakis T, Pasparakis M, Penninger JM, Pereira DM, Pervaiz S, Peter ME, Piacentini M, Pinton P, Prehn JH, Puthalakath H, Rabinovich GA, Rehm M, Rizzuto R, Rodrigues CM, Rubinsztein DC, Rudel T, Ryan KM, Sayan E, Scorrano L, Shao F, Shi Y, Silke J, Simon HU, Sistigu A, Stockwell BR, Strasser A, Szabadkai G, Tait SW, Tang D, Tavernarakis N, Thorburn A, Tsujimoto Y, Turk B, Vanden Berghe T, Vandenabeele P, Vander Heiden MG, Villunger A, Virgin HW, Vousden KH, Vucic D, Wagner EF, Walczak H, Wallach D, Wang Y, Wells JA, Wood W, Yuan J, Zakeri Z, Zhivotovsky B, Zitvogel L, Melino G, Kroemer G |title=Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018 |work=Cell Death and Differentiation |issue=3 |volume=25 |pages=486–541 |date=March 2018 |doi=10.1038/s41418-017-0012-4 |pmid=29362479 |pmc=5864239}}</ref> Diese Art des Zelltodes wird von extrazellulären und intrazellulären Mikrotraumas ausgelöst, die von Todes- oder Schadensrezeptoren registriert werden. Zum Beispiel [[Fas-Rezeptor|FAS]], [[TNF-Rezeptor Typ1|TNFR1]] und Mustererkennungsrezeptoren können Nekroptose einleiten. Diese Aktivierungsauslöser konvergieren bei der Rezeptorinteragierenden Serine/Threonine-Protein-Kinase 3 (RIPK3) und der Mixed-Lineage Kinase Domain-like Pseudokinase (MLKL). Sequentielle Aktivierung dieser Proteine führt zur Membrandurchlässigkeit.<ref name=":2" /><ref name=":0">{{Cite journal |vauthors=Galluzzi L, Buqué A, Kepp O, Zitvogel L, Kroemer G |title=Immunogenic cell death in cancer and infectious disease |work=Nature Reviews. Immunology |issue=2 |volume=17 |pages=97–111 |date=February 2017 |doi=10.1038/nri.2016.107 |pmid=27748397}}</ref>
Another type of regulated cell death that induces an immune response is [[necroptosis]]. Necroptosis is characterized by necrotic morphology.<ref name=":2" /> This type of cell death is induced by extracellular and intracellular microtraumas detected by death or damage receptors. For example, [[Fas receptor|FAS]], [[Tumor necrosis factor receptor 1|TNFR1]] and pattern recognition receptors may initiate necroptosis. These activation inducers converge on [[RIPK3|receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 3]] (RIPK3) and [[mixed lineage kinase domain like pseudokinase]] (MLKL). Sequential activation of these proteins leads to membrane permeabilization.<ref name=":2" /><ref name=":0" />


=== Pyroptosis ===
=== Pyroptose ===
[[Pyroptose]] ist eine differenzierte Form des regulierten Zelltodes, die eine nekrotische Morphologie und Zellinhaltsausschüttung aufweist.<ref name=":2">{{Cite journal |vauthors=Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, Abrams JM, Adam D, Agostinis P, Alnemri ES, Altucci L, Amelio I, Andrews DW, Annicchiarico-Petruzzelli M, Antonov AV, Arama E, Baehrecke EH, Barlev NA, Bazan NG, Bernassola F, Bertrand MJ, Bianchi K, Blagosklonny MV, Blomgren K, Borner C, Boya P, Brenner C, Campanella M, Candi E, Carmona-Gutierrez D, Cecconi F, Chan FK, Chandel NS, Cheng EH, Chipuk JE, Cidlowski JA, Ciechanover A, Cohen GM, Conrad M, Cubillos-Ruiz JR, Czabotar PE, D'Angiolella V, Dawson TM, Dawson VL, De Laurenzi V, De Maria R, Debatin KM, DeBerardinis RJ, Deshmukh M, Di Daniele N, Di Virgilio F, Dixit VM, Dixon SJ, Duckett CS, Dynlacht BD, El-Deiry WS, Elrod JW, Fimia GM, Fulda S, García-Sáez AJ, Garg AD, Garrido C, Gavathiotis E, Golstein P, Gottlieb E, Green DR, Greene LA, Gronemeyer H, Gross A, Hajnoczky G, Hardwick JM, Harris IS, Hengartner MO, Hetz C, Ichijo H, Jäättelä M, Joseph B, Jost PJ, Juin PP, Kaiser WJ, Karin M, Kaufmann T, Kepp O, Kimchi A, Kitsis RN, Klionsky DJ, Knight RA, Kumar S, Lee SW, Lemasters JJ, Levine B, Linkermann A, Lipton SA, Lockshin RA, López-Otín C, Lowe SW, Luedde T, Lugli E, MacFarlane M, Madeo F, Malewicz M, Malorni W, Manic G, Marine JC, Martin SJ, Martinou JC, Medema JP, Mehlen P, Meier P, Melino S, Miao EA, Molkentin JD, Moll UM, Muñoz-Pinedo C, Nagata S, Nuñez G, Oberst A, Oren M, Overholtzer M, Pagano M, Panaretakis T, Pasparakis M, Penninger JM, Pereira DM, Pervaiz S, Peter ME, Piacentini M, Pinton P, Prehn JH, Puthalakath H, Rabinovich GA, Rehm M, Rizzuto R, Rodrigues CM, Rubinsztein DC, Rudel T, Ryan KM, Sayan E, Scorrano L, Shao F, Shi Y, Silke J, Simon HU, Sistigu A, Stockwell BR, Strasser A, Szabadkai G, Tait SW, Tang D, Tavernarakis N, Thorburn A, Tsujimoto Y, Turk B, Vanden Berghe T, Vandenabeele P, Vander Heiden MG, Villunger A, Virgin HW, Vousden KH, Vucic D, Wagner EF, Walczak H, Wallach D, Wang Y, Wells JA, Wood W, Yuan J, Zakeri Z, Zhivotovsky B, Zitvogel L, Melino G, Kroemer G |title=Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018 |work=Cell Death and Differentiation |issue=3 |volume=25 |pages=486–541 |date=March 2018 |doi=10.1038/s41418-017-0012-4 |pmid=29362479 |pmc=5864239}}</ref> Diese Form des Zellsterbens wird am häufigsten als Antwort auf eine Infektion mit [[Mikroorganismus|mikrobialen]] Krankheitserregern, wie die Infektion mit [[Salmonellen]], [[Francisella tularensis|Francisella]] oder [[Legionella pneumophila|Legionella]]. Wirtsfaktoren, wie sie unter anderem bei [[Herzinfarkt|Myokardinfarkt]] entstehen, können ebenfalls Pyroptose auslösen.<ref name=":3">{{Cite journal |vauthors=Bergsbaken T, Fink SL, Cookson BT |title=Pyroptosis: host cell death and inflammation |work=Nature Reviews. Microbiology |language=en |issue=2 |volume=7 |pages=99–109 |date=February 2009 |doi=10.1038/nrmicro2070 |pmid=19148178 |pmc=2910423}}</ref> Im Cytosol vorhandene bakterielle [[Metabolit|Metaboliten]] oder Strukturen, die als [[Pathogen-assoziierte molekulare Muster]] (PAMPs) bezeichnet werden, leiten die pyroptotische Antwort ein. Wenn solche PAMPs von einigen Mitgliedern der Nod-like-Rezeptoren-Familie (NLRs) erkannt werden, führt AIM2 oder Pyrin zur Bildung einer Inflamasomstruktur und Aktivierung von Caspase 1.
[[Pyroptosis]] is a distinct type of regulated cell death, exhibiting a necrotic morphology and cellular content spilling.<ref name=":2" /> This type of cell death is induced most commonly in response to [[Microorganism|microbial]] pathogen infection, such as infection with ''[[Salmonella enterica subsp. enterica|Salmonella]]'', ''[[Francisella tularensis|Francisella]]'', or ''[[Legionella pneumophila|Legionella]].'' Host factors, such as those produced during [[myocardial infarction]], may also induce pyroptosis.<ref name=":3">{{cite journal | vauthors = Bergsbaken T, Fink SL, Cookson BT | title = Pyroptosis: host cell death and inflammation | journal = Nature Reviews. Microbiology | volume = 7 | issue = 2 | pages = 99–109 | date = February 2009 | pmid = 19148178 | pmc = 2910423 | doi = 10.1038/nrmicro2070 }}</ref> Cytosolic presence of bacterial [[metabolite]]s or structures, termed [[Pathogen-associated molecular pattern|pathogen associated molecular patterns]] (PAMPs), initiates the pyroptotic response. Detection of such PAMPs by some members of [[NOD-like receptor|Nod-like receptor]] family (NLRs), [[AIM2|absent in melanoma 2]] (AIM2) or [[MEFV|pyrin]] leads to the assembly of an inflammasome structure and [[caspase 1]] activation.


Cytosolischen PRRs die soweit dafür bekannt sind, Inflamasombildung auszulösen, sind NLRP3, NLRP1, NLRC4, AIM und Pyrin. Diese Proteine enthalten oligomerisierende NACHT-Domänen, CARD-Domänen und zum Teil auch vergleichbare Pyrin-Domänen (PYR). Caspase 1, die zentrale aktivierende Protease der Pyroptose, verbindet sich mit Inflamasomen durch CARD-Domänen oder einen CARD/PYR-haltigen Adapterprotein, genannt Apoptose-Assozieertes Speck-like Protein (ASC).<ref name=":4">{{Cite journal |vauthors=Vande Walle L, Lamkanfi M |title=Pyroptosis |work=Current Biology |language=en |issue=13 |volume=26 |pages=R568–R572 |date=July 2016 |doi=10.1016/j.cub.2016.02.019 |pmid=27404251 |accessdate=free}}</ref> Aktivierung von Caspase 1 (CASP1) ist wesentlich für die Pyroptose und vermittelt proteolytische Aktivierung anderer Caspasen. Andere beteiligte Caspasen sind bei Menschen CASP 3, CASP 4 und CASP5, bei Mäusen CASP3 und CASP11.<ref name=":2">{{Cite journal |vauthors=Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, Abrams JM, Adam D, Agostinis P, Alnemri ES, Altucci L, Amelio I, Andrews DW, Annicchiarico-Petruzzelli M, Antonov AV, Arama E, Baehrecke EH, Barlev NA, Bazan NG, Bernassola F, Bertrand MJ, Bianchi K, Blagosklonny MV, Blomgren K, Borner C, Boya P, Brenner C, Campanella M, Candi E, Carmona-Gutierrez D, Cecconi F, Chan FK, Chandel NS, Cheng EH, Chipuk JE, Cidlowski JA, Ciechanover A, Cohen GM, Conrad M, Cubillos-Ruiz JR, Czabotar PE, D'Angiolella V, Dawson TM, Dawson VL, De Laurenzi V, De Maria R, Debatin KM, DeBerardinis RJ, Deshmukh M, Di Daniele N, Di Virgilio F, Dixit VM, Dixon SJ, Duckett CS, Dynlacht BD, El-Deiry WS, Elrod JW, Fimia GM, Fulda S, García-Sáez AJ, Garg AD, Garrido C, Gavathiotis E, Golstein P, Gottlieb E, Green DR, Greene LA, Gronemeyer H, Gross A, Hajnoczky G, Hardwick JM, Harris IS, Hengartner MO, Hetz C, Ichijo H, Jäättelä M, Joseph B, Jost PJ, Juin PP, Kaiser WJ, Karin M, Kaufmann T, Kepp O, Kimchi A, Kitsis RN, Klionsky DJ, Knight RA, Kumar S, Lee SW, Lemasters JJ, Levine B, Linkermann A, Lipton SA, Lockshin RA, López-Otín C, Lowe SW, Luedde T, Lugli E, MacFarlane M, Madeo F, Malewicz M, Malorni W, Manic G, Marine JC, Martin SJ, Martinou JC, Medema JP, Mehlen P, Meier P, Melino S, Miao EA, Molkentin JD, Moll UM, Muñoz-Pinedo C, Nagata S, Nuñez G, Oberst A, Oren M, Overholtzer M, Pagano M, Panaretakis T, Pasparakis M, Penninger JM, Pereira DM, Pervaiz S, Peter ME, Piacentini M, Pinton P, Prehn JH, Puthalakath H, Rabinovich GA, Rehm M, Rizzuto R, Rodrigues CM, Rubinsztein DC, Rudel T, Ryan KM, Sayan E, Scorrano L, Shao F, Shi Y, Silke J, Simon HU, Sistigu A, Stockwell BR, Strasser A, Szabadkai G, Tait SW, Tang D, Tavernarakis N, Thorburn A, Tsujimoto Y, Turk B, Vanden Berghe T, Vandenabeele P, Vander Heiden MG, Villunger A, Virgin HW, Vousden KH, Vucic D, Wagner EF, Walczak H, Wallach D, Wang Y, Wells JA, Wood W, Yuan J, Zakeri Z, Zhivotovsky B, Zitvogel L, Melino G, Kroemer G |title=Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018 |work=Cell Death and Differentiation |issue=3 |volume=25 |pages=486–541 |date=March 2018 |doi=10.1038/s41418-017-0012-4 |pmid=29362479 |pmc=5864239}}</ref> Vorläufer von [[Interleukin-1β|IL-1β]] und IL-18 gehören zu den wichtigsten CASP1-Substraten, und die Ausschüttung von Spaltprodukten führt leitet eine starke Immunantwort auf die Pyroptose ein. Die Sekretion von IL-1β und IL-18 findet vor den morphologischen Veränderungen der Zelle statt.<ref name=":5">{{Cite journal |vauthors=Kepp O, Galluzzi L, Zitvogel L, Kroemer G |title=Pyroptosis - a cell death modality of its kind? |work=European Journal of Immunology |language=en |issue=3 |volume=40 |pages=627–30 |date=March 2010 |doi=10.1002/eji.200940160 |pmid=20201017 |accessdate=free}}</ref> Die Zelle stirbt, indem sie ihre Inhalte freilässt, was zur Verteilung weiterer immunogenen Mollekülen führt. Darunter sind HMGB1, [[S-100-Proteine]] und IL-1α wichtige DAMPs.<ref name=":4" />
So far, the cytosolic PRRs that are known to induce inflammasome formation are [[NALP3|NLRP3]], [[NLRP1]], [[NLRC4]], AIM2 and Pyrin. These proteins contain oligomerization [[NACHT domain|NACHT]] domains, [[CARD domain|CARD]] domains and some also contain similar pyrin (PYR) domains. Caspase 1, the central activator protease of pyroptosis, attaches to the inflammasome via the CARD domains or a CARD/PYR-containing adaptor protein called [[PYCARD|apoptosis-associated speck-like protein]] (ASC).<ref name=":4">{{cite journal | vauthors = Vande Walle L, Lamkanfi M | title = Pyroptosis | journal = Current Biology | volume = 26 | issue = 13 | pages = R568–R572 | date = July 2016 | pmid = 27404251 | doi = 10.1016/j.cub.2016.02.019 | doi-access = free }}</ref> Activation of caspase 1 (CASP1) is central to pyroptosis and when activated mediates the proteolytic activation of other caspases. In humans, other involved caspases are [[Caspase 3|CASP3]], [[Caspase 4|CASP4]] and [[Caspase 5|CASP5]], in mice CASP3 and [[Caspase 11|CASP11]].<ref name=":2" /> Precursors of [[Interleukin 1 beta|IL-1β]] and [[Interleukin 18|IL-18]] are among the most important CASP1 substrates, and the secretion of the cleavage products induces the potent immune response to pyroptosis. The release of IL-1β and IL-18 occurs before any morphological changes occur in the cell.<ref name=":5">{{cite journal | vauthors = Kepp O, Galluzzi L, Zitvogel L, Kroemer G | title = Pyroptosis - a cell death modality of its kind? | journal = European Journal of Immunology | volume = 40 | issue = 3 | pages = 627–30 | date = March 2010 | pmid = 20201017 | doi = 10.1002/eji.200940160 | doi-access = free }}</ref> The cell dies by spilling its contents, mediating the distribution of further immunogenic molecules. Among these, HMGB1, [[S100 protein|S100]] proteins and [[IL1A|IL-1α]] are important DAMPs.<ref name=":4" />


Pyroptose hat einige Merkmale mit Apoptose gemeinsam, letztere ist jedoch ein immunologisch neutraler Zelltod. In erster Linie sind diese beiden Vorgänge Caspase-abhängig, obwohl jeder Vorgang spezifische Caspasen nutzt. Chromatin-Kondensierung und -Fragmentierung findet während der Pyroptose statt, aber die Mechanismen und die Auswirkung unterscheiden sich von denen in der Apoptose. Im Gegensatz zur Apoptose bleibt in der Pyroptose die Membranintegrität nicht bestehen,<ref name=":2">{{Cite journal |vauthors=Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, Abrams JM, Adam D, Agostinis P, Alnemri ES, Altucci L, Amelio I, Andrews DW, Annicchiarico-Petruzzelli M, Antonov AV, Arama E, Baehrecke EH, Barlev NA, Bazan NG, Bernassola F, Bertrand MJ, Bianchi K, Blagosklonny MV, Blomgren K, Borner C, Boya P, Brenner C, Campanella M, Candi E, Carmona-Gutierrez D, Cecconi F, Chan FK, Chandel NS, Cheng EH, Chipuk JE, Cidlowski JA, Ciechanover A, Cohen GM, Conrad M, Cubillos-Ruiz JR, Czabotar PE, D'Angiolella V, Dawson TM, Dawson VL, De Laurenzi V, De Maria R, Debatin KM, DeBerardinis RJ, Deshmukh M, Di Daniele N, Di Virgilio F, Dixit VM, Dixon SJ, Duckett CS, Dynlacht BD, El-Deiry WS, Elrod JW, Fimia GM, Fulda S, García-Sáez AJ, Garg AD, Garrido C, Gavathiotis E, Golstein P, Gottlieb E, Green DR, Greene LA, Gronemeyer H, Gross A, Hajnoczky G, Hardwick JM, Harris IS, Hengartner MO, Hetz C, Ichijo H, Jäättelä M, Joseph B, Jost PJ, Juin PP, Kaiser WJ, Karin M, Kaufmann T, Kepp O, Kimchi A, Kitsis RN, Klionsky DJ, Knight RA, Kumar S, Lee SW, Lemasters JJ, Levine B, Linkermann A, Lipton SA, Lockshin RA, López-Otín C, Lowe SW, Luedde T, Lugli E, MacFarlane M, Madeo F, Malewicz M, Malorni W, Manic G, Marine JC, Martin SJ, Martinou JC, Medema JP, Mehlen P, Meier P, Melino S, Miao EA, Molkentin JD, Moll UM, Muñoz-Pinedo C, Nagata S, Nuñez G, Oberst A, Oren M, Overholtzer M, Pagano M, Panaretakis T, Pasparakis M, Penninger JM, Pereira DM, Pervaiz S, Peter ME, Piacentini M, Pinton P, Prehn JH, Puthalakath H, Rabinovich GA, Rehm M, Rizzuto R, Rodrigues CM, Rubinsztein DC, Rudel T, Ryan KM, Sayan E, Scorrano L, Shao F, Shi Y, Silke J, Simon HU, Sistigu A, Stockwell BR, Strasser A, Szabadkai G, Tait SW, Tang D, Tavernarakis N, Thorburn A, Tsujimoto Y, Turk B, Vanden Berghe T, Vandenabeele P, Vander Heiden MG, Villunger A, Virgin HW, Vousden KH, Vucic D, Wagner EF, Walczak H, Wallach D, Wang Y, Wells JA, Wood W, Yuan J, Zakeri Z, Zhivotovsky B, Zitvogel L, Melino G, Kroemer G |title=Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018 |work=Cell Death and Differentiation |issue=3 |volume=25 |pages=486–541 |date=March 2018 |doi=10.1038/s41418-017-0012-4 |pmid=29362479 |pmc=5864239}}</ref><ref name=":5">{{Cite journal |vauthors=Kepp O, Galluzzi L, Zitvogel L, Kroemer G |title=Pyroptosis - a cell death modality of its kind? |work=European Journal of Immunology |issue=3 |volume=40 |pages=627–30 |date=March 2010 |doi=10.1002/eji.200940160 |pmid=20201017 |accessdate=free}}</ref> während die Integrität der [[Mitochondrium|Mitochondrialmembrane]] erhalten bleibt und keine Ausschüttung von [[Cytochrom c]] stattfindet.<ref name=":3">{{Cite journal |vauthors=Bergsbaken T, Fink SL, Cookson BT |title=Pyroptosis: host cell death and inflammation |work=Nature Reviews. Microbiology |issue=2 |volume=7 |pages=99–109 |date=February 2009 |doi=10.1038/nrmicro2070 |pmid=19148178 |pmc=2910423}}</ref>
Pyroptosis has some characteristics similar with apoptosis, an immunologically inert cell death. Primarily, both these processes are caspase-dependent, although each process utilizes specific caspases. Chromatin condensation and fragmentation occurs during pyroptosis, but the mechanisms and outcome differ from those during apoptosis. Contrasting with apoptosis, membrane integrity is not maintained in pyroptosis,<ref name=":2" /><ref name=":5" /> while [[Mitochondrion|mitochondrial membrane]] integrity is maintained and no spilling of [[cytochrome c]] occurs.<ref name=":3" />


=== Ferroptosis ===
=== Ferroptose ===
Ferroptose ist ebenfalls eine Form des regluierten Zelltodes. Der Prozess wird als Antwort auf [[Oxidativer Stress|oxidativen Stress]] und [[Lipidperoxidation]] eingeleitet und hängt von der Verefügbarkeit von [[Eisen]] ab. Nekrotische Morphologie ist typisch für ferroptotische Zellen. Lipidperoxidations wird hauptsächlich durch [[Lipoxygenasen]] katalysiert, aber auch durch [[Cyclooxygenasen]]. Lipidperoxidation kann in der Zelle durch [[Glutathionperoxidase|Glutathionperoxidase 4]] (GPX4) gehemmt werden, weshalb das Gleichgewicht dieser Enzyme entescheidend für die Ferroptose ist. Eisen-Chelation hemmt ebenfalls Ferroptose, womöglich weil dabei Eisen aus den Lipoxygenasen gezogen wird. Die Ausschüttung zytoplasmischer Bestandteile während dem Zelltod führt zur Immunogenität dieses Prozesses.<ref name=":2">{{Cite journal |vauthors=Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, Abrams JM, Adam D, Agostinis P, Alnemri ES, Altucci L, Amelio I, Andrews DW, Annicchiarico-Petruzzelli M, Antonov AV, Arama E, Baehrecke EH, Barlev NA, Bazan NG, Bernassola F, Bertrand MJ, Bianchi K, Blagosklonny MV, Blomgren K, Borner C, Boya P, Brenner C, Campanella M, Candi E, Carmona-Gutierrez D, Cecconi F, Chan FK, Chandel NS, Cheng EH, Chipuk JE, Cidlowski JA, Ciechanover A, Cohen GM, Conrad M, Cubillos-Ruiz JR, Czabotar PE, D'Angiolella V, Dawson TM, Dawson VL, De Laurenzi V, De Maria R, Debatin KM, DeBerardinis RJ, Deshmukh M, Di Daniele N, Di Virgilio F, Dixit VM, Dixon SJ, Duckett CS, Dynlacht BD, El-Deiry WS, Elrod JW, Fimia GM, Fulda S, García-Sáez AJ, Garg AD, Garrido C, Gavathiotis E, Golstein P, Gottlieb E, Green DR, Greene LA, Gronemeyer H, Gross A, Hajnoczky G, Hardwick JM, Harris IS, Hengartner MO, Hetz C, Ichijo H, Jäättelä M, Joseph B, Jost PJ, Juin PP, Kaiser WJ, Karin M, Kaufmann T, Kepp O, Kimchi A, Kitsis RN, Klionsky DJ, Knight RA, Kumar S, Lee SW, Lemasters JJ, Levine B, Linkermann A, Lipton SA, Lockshin RA, López-Otín C, Lowe SW, Luedde T, Lugli E, MacFarlane M, Madeo F, Malewicz M, Malorni W, Manic G, Marine JC, Martin SJ, Martinou JC, Medema JP, Mehlen P, Meier P, Melino S, Miao EA, Molkentin JD, Moll UM, Muñoz-Pinedo C, Nagata S, Nuñez G, Oberst A, Oren M, Overholtzer M, Pagano M, Panaretakis T, Pasparakis M, Penninger JM, Pereira DM, Pervaiz S, Peter ME, Piacentini M, Pinton P, Prehn JH, Puthalakath H, Rabinovich GA, Rehm M, Rizzuto R, Rodrigues CM, Rubinsztein DC, Rudel T, Ryan KM, Sayan E, Scorrano L, Shao F, Shi Y, Silke J, Simon HU, Sistigu A, Stockwell BR, Strasser A, Szabadkai G, Tait SW, Tang D, Tavernarakis N, Thorburn A, Tsujimoto Y, Turk B, Vanden Berghe T, Vandenabeele P, Vander Heiden MG, Villunger A, Virgin HW, Vousden KH, Vucic D, Wagner EF, Walczak H, Wallach D, Wang Y, Wells JA, Wood W, Yuan J, Zakeri Z, Zhivotovsky B, Zitvogel L, Melino G, Kroemer G |title=Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018 |work=Cell Death and Differentiation |issue=3 |volume=25 |pages=486–541 |date=March 2018 |doi=10.1038/s41418-017-0012-4 |pmid=29362479 |pmc=5864239}}<cite class="citation journal cs1" data-ve-ignore="true" id="CITEREFGalluzziVitaleAaronsonAbrams2018">Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, Abrams JM, Adam D, Agostinis P, et&nbsp;al. (March 2018). [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5864239 "Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018"]. ''Cell Death and Differentiation''. '''25''' (3): 486–541. [[Digital Object Identifier|doi]]:[[doi:10.1038/s41418-017-0012-4|10.1038/s41418-017-0012-4]]. [[PubMed Central|PMC]]&nbsp;<span class="cs1-lock-free" title="Freely accessible">[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5864239 5864239]</span>. [[PubMed|PMID]]&nbsp;[https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29362479 29362479].</cite></ref>
[[Ferroptosis]] is also a regulated form of cell death. The process is initiated in response to [[oxidative stress]] and [[lipid]] [[Lipid peroxidation|peroxidation]] and is dependent on [[iron]] availability. Necrotic morphology is typical of ferroptotic cells. Peroxidation of lipids is catalyzed mainly by [[lipoxygenase]]s, but also by [[cyclooxygenase]]s. Lipid peroxidation can be inhibited in the cell by [[Glutathione peroxidase|glutathione peroxidase 4]] (GPX4), making the balance of these enzymes a central regulator of ferroptosis. [[Chelation]] of iron also inhibits ferroptosis, possibly by depleting iron from lipoxygenases. Spilling of cytoplasmic components during cell death mediates the immunogenicity of this process.<ref name=":2" />


=== MPT-driven necrosis ===
=== Nekrose durch MTP ===
Von Mitochondrialpermeabilitätstransition (MPT) ausgelöster Zelltod ist ebenfalls eine Form des regulierten Zelltodes und weist eine nekrotische Morphologie vor. Oxidationsstress bzw. Ca<sup>2+</sup>-Ungleichgewicht sind wichtige Gründe für Nekrose durch MTP. Das zentrale Ereignis in diesem Prozess ist der Impermeabilitätsverlust der internen Mitochondrialmembrane (IMM). Die genauen Mechanismen, die zur Bildung der Permeabilitätstrasitionsporenkomplexe führen, die sich zwischen der inneren und der äußeren Mitochondrialmembrane ansammeln, sind noch nicht bekannt. Peptidylprolyl isomerase F (CYPD) ist das einzige Protein, das als Voraussetzung für Nekrose durch MTP bekannt ist. Dem Verlust der IMM-Impermeabilität folgt die Dissipation des [[Membranpotential|Membranpotentials]] und die Desintegration beider Mitochondriamembranen.<ref name=":2">{{Cite journal |vauthors=Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, Abrams JM, Adam D, Agostinis P, Alnemri ES, Altucci L, Amelio I, Andrews DW, Annicchiarico-Petruzzelli M, Antonov AV, Arama E, Baehrecke EH, Barlev NA, Bazan NG, Bernassola F, Bertrand MJ, Bianchi K, Blagosklonny MV, Blomgren K, Borner C, Boya P, Brenner C, Campanella M, Candi E, Carmona-Gutierrez D, Cecconi F, Chan FK, Chandel NS, Cheng EH, Chipuk JE, Cidlowski JA, Ciechanover A, Cohen GM, Conrad M, Cubillos-Ruiz JR, Czabotar PE, D'Angiolella V, Dawson TM, Dawson VL, De Laurenzi V, De Maria R, Debatin KM, DeBerardinis RJ, Deshmukh M, Di Daniele N, Di Virgilio F, Dixit VM, Dixon SJ, Duckett CS, Dynlacht BD, El-Deiry WS, Elrod JW, Fimia GM, Fulda S, García-Sáez AJ, Garg AD, Garrido C, Gavathiotis E, Golstein P, Gottlieb E, Green DR, Greene LA, Gronemeyer H, Gross A, Hajnoczky G, Hardwick JM, Harris IS, Hengartner MO, Hetz C, Ichijo H, Jäättelä M, Joseph B, Jost PJ, Juin PP, Kaiser WJ, Karin M, Kaufmann T, Kepp O, Kimchi A, Kitsis RN, Klionsky DJ, Knight RA, Kumar S, Lee SW, Lemasters JJ, Levine B, Linkermann A, Lipton SA, Lockshin RA, López-Otín C, Lowe SW, Luedde T, Lugli E, MacFarlane M, Madeo F, Malewicz M, Malorni W, Manic G, Marine JC, Martin SJ, Martinou JC, Medema JP, Mehlen P, Meier P, Melino S, Miao EA, Molkentin JD, Moll UM, Muñoz-Pinedo C, Nagata S, Nuñez G, Oberst A, Oren M, Overholtzer M, Pagano M, Panaretakis T, Pasparakis M, Penninger JM, Pereira DM, Pervaiz S, Peter ME, Piacentini M, Pinton P, Prehn JH, Puthalakath H, Rabinovich GA, Rehm M, Rizzuto R, Rodrigues CM, Rubinsztein DC, Rudel T, Ryan KM, Sayan E, Scorrano L, Shao F, Shi Y, Silke J, Simon HU, Sistigu A, Stockwell BR, Strasser A, Szabadkai G, Tait SW, Tang D, Tavernarakis N, Thorburn A, Tsujimoto Y, Turk B, Vanden Berghe T, Vandenabeele P, Vander Heiden MG, Villunger A, Virgin HW, Vousden KH, Vucic D, Wagner EF, Walczak H, Wallach D, Wang Y, Wells JA, Wood W, Yuan J, Zakeri Z, Zhivotovsky B, Zitvogel L, Melino G, Kroemer G |title=Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018 |work=Cell Death and Differentiation |issue=3 |volume=25 |pages=486–541 |date=March 2018 |doi=10.1038/s41418-017-0012-4 |pmid=29362479 |pmc=5864239}}<cite class="citation journal cs1" data-ve-ignore="true" id="CITEREFGalluzziVitaleAaronsonAbrams2018">Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, Abrams JM, Adam D, Agostinis P, et&nbsp;al. (March 2018). [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5864239 "Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018"]. ''Cell Death and Differentiation''. '''25''' (3): 486–541. [[Digital Object Identifier|doi]]:[[doi:10.1038/s41418-017-0012-4|10.1038/s41418-017-0012-4]]. [[PubMed Central|PMC]]&nbsp;<span class="cs1-lock-free" title="Freely accessible">[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5864239 5864239]</span>. [[PubMed|PMID]]&nbsp;[https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29362479 29362479].</cite></ref>
[[Mitochondrial permeability transition pore|Mitochondria permeability transition]] (MPT)- driven cell death is also a form of regulated cell death and manifests a necrotic morphology. Oxidative stress or [[Ca²⁺|Ca<sup>2+</sup>]] imbalance are important causes for MPT-driven necrosis. The main event in this process is the loss of [[inner mitochondrial membrane]] (IMM) impermeability. The precise mechanisms leading to the formation of permeability-transition pore complexes, which assemble between the inner and outer mitochondrial membranes, are still unknown. Peptidylprolyl isomerase F (CYPD) is the only known required protein for MPT-driven necrosis. The loss of IMM impermeability is followed by [[membrane potential]] dissipation and disintegration of both mitochondrial membranes.<ref name=":2" />


=== Parthanatos ===
=== Parthanatos ===
Parthanatos ist ebenfalls eine regulierte Form des Zelltodes mit nekrotischer Morphologie. Es wird bei diversen Stressbedingungen eingeleitet, aber am wichtigsten als Ergebnis von langfristigem [[Alkylierung|alkylierenden]] [[DNA-Reparatur|DNA-Schaden]], Oxidationsstress, [[Hypoxie (Medizin)|Hypoxie]], [[Hypoglykämie]] und ein [[Entzündung|entzündetes]] Umfeld. Ausgelöst wird dieser Zelltod von Komponenten [[DNA-Reparatur|DNA Reparatur]], insbesondere [[Poly(ADP-ribose)-Polymerase 1]](PARP1). Hyperaktivierung von PARP1 führt zu ATP-Mangel, Redox und bioenergetischem Verfall, und sammelt Poly(ADP-ribose)-Polymerase und poly(ADP-ribosyl)ierte Proteine an, die sich mit apoptoseauslösendem Faktor mit Mitochondrialassoziation 1 (AIF) verbinden. Dies führt zur Dissipation des Membranpotentials und Durchlässigkeit der äußeren Mitochondiralmembrane. Chromatinkondensierung und Fragmentation durch AIF ist charakteristisch für Parthanatos. Interconnection of the prathanotic process with some members of the necroptotic apparatus has been proposed, as RIPK3 stimulates PARP1 activity.<ref name=":2">{{Cite journal |vauthors=Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, Abrams JM, Adam D, Agostinis P, Alnemri ES, Altucci L, Amelio I, Andrews DW, Annicchiarico-Petruzzelli M, Antonov AV, Arama E, Baehrecke EH, Barlev NA, Bazan NG, Bernassola F, Bertrand MJ, Bianchi K, Blagosklonny MV, Blomgren K, Borner C, Boya P, Brenner C, Campanella M, Candi E, Carmona-Gutierrez D, Cecconi F, Chan FK, Chandel NS, Cheng EH, Chipuk JE, Cidlowski JA, Ciechanover A, Cohen GM, Conrad M, Cubillos-Ruiz JR, Czabotar PE, D'Angiolella V, Dawson TM, Dawson VL, De Laurenzi V, De Maria R, Debatin KM, DeBerardinis RJ, Deshmukh M, Di Daniele N, Di Virgilio F, Dixit VM, Dixon SJ, Duckett CS, Dynlacht BD, El-Deiry WS, Elrod JW, Fimia GM, Fulda S, García-Sáez AJ, Garg AD, Garrido C, Gavathiotis E, Golstein P, Gottlieb E, Green DR, Greene LA, Gronemeyer H, Gross A, Hajnoczky G, Hardwick JM, Harris IS, Hengartner MO, Hetz C, Ichijo H, Jäättelä M, Joseph B, Jost PJ, Juin PP, Kaiser WJ, Karin M, Kaufmann T, Kepp O, Kimchi A, Kitsis RN, Klionsky DJ, Knight RA, Kumar S, Lee SW, Lemasters JJ, Levine B, Linkermann A, Lipton SA, Lockshin RA, López-Otín C, Lowe SW, Luedde T, Lugli E, MacFarlane M, Madeo F, Malewicz M, Malorni W, Manic G, Marine JC, Martin SJ, Martinou JC, Medema JP, Mehlen P, Meier P, Melino S, Miao EA, Molkentin JD, Moll UM, Muñoz-Pinedo C, Nagata S, Nuñez G, Oberst A, Oren M, Overholtzer M, Pagano M, Panaretakis T, Pasparakis M, Penninger JM, Pereira DM, Pervaiz S, Peter ME, Piacentini M, Pinton P, Prehn JH, Puthalakath H, Rabinovich GA, Rehm M, Rizzuto R, Rodrigues CM, Rubinsztein DC, Rudel T, Ryan KM, Sayan E, Scorrano L, Shao F, Shi Y, Silke J, Simon HU, Sistigu A, Stockwell BR, Strasser A, Szabadkai G, Tait SW, Tang D, Tavernarakis N, Thorburn A, Tsujimoto Y, Turk B, Vanden Berghe T, Vandenabeele P, Vander Heiden MG, Villunger A, Virgin HW, Vousden KH, Vucic D, Wagner EF, Walczak H, Wallach D, Wang Y, Wells JA, Wood W, Yuan J, Zakeri Z, Zhivotovsky B, Zitvogel L, Melino G, Kroemer G |title=Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018 |work=Cell Death and Differentiation |issue=3 |volume=25 |pages=486–541 |date=March 2018 |doi=10.1038/s41418-017-0012-4 |pmid=29362479 |pmc=5864239}}<cite class="citation journal cs1" data-ve-ignore="true" id="CITEREFGalluzziVitaleAaronsonAbrams2018">Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, Abrams JM, Adam D, Agostinis P, et&nbsp;al. (March 2018). [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5864239 "Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018"]. ''Cell Death and Differentiation''. '''25''' (3): 486–541. [[Digital Object Identifier|doi]]:[[doi:10.1038/s41418-017-0012-4|10.1038/s41418-017-0012-4]]. [[PubMed Central|PMC]]&nbsp;<span class="cs1-lock-free" title="Freely accessible">[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5864239 5864239]</span>. [[PubMed|PMID]]&nbsp;[https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29362479 29362479].</cite></ref>
[[Parthanatos|Parthanatos]] is also a regulated form of cell demise with necrotic morphology. It is induced under a variety of stressing conditions, but most importantly as a result of long-term [[Alkylation|alkylating]] [[DNA repair|DNA damage]], oxidative stress, [[hypoxia (medical)|hypoxia]], [[hypoglycemia]] and [[Inflammation|inflammatory]] environment. This cell death is initiated by the [[DNA repair|DNA damage response]] components, mainly [[PARP1|poly(ADP-ribose) polymerase 1]](PARP1). PARP1 hyperactivation leads to ATP depletion, redox and bioenergetic collapse as well as accumulation of poly(ADPribose) polymers and poly(ADP-ribosyl)ated proteins, which bind to [[AIFM1|apoptosis inducing factor mitochondria associated 1]] (AIF). The outcome is membrane potential dissipation and mitochondrial outer membrane permeabilization. Chromatin condensation and fragmentation by AIF is characteristic of parthanatos. Interconnection of the prathanotic process with some members of the necroptotic apparatus has been proposed, as RIPK3 stimulates PARP1 activity.<ref name=":2" />


Diese Art des Zelltodes ist mit einigen Krankheitsbildern in Verbindung gebracht worden, darunter einige [[Herz-Kreislauf-Erkrankung|Herz-Kreislauf-Erkrankungen]] und [[Niere|Nierenbeschwerden]], [[Diabetes mellitus|Diabetes]], Gehirn-[[Ischämie]] und [[Neurodegenerative Erkrankung|Neurodegeneration]].<ref name=":2">{{Cite journal |vauthors=Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, Abrams JM, Adam D, Agostinis P, Alnemri ES, Altucci L, Amelio I, Andrews DW, Annicchiarico-Petruzzelli M, Antonov AV, Arama E, Baehrecke EH, Barlev NA, Bazan NG, Bernassola F, Bertrand MJ, Bianchi K, Blagosklonny MV, Blomgren K, Borner C, Boya P, Brenner C, Campanella M, Candi E, Carmona-Gutierrez D, Cecconi F, Chan FK, Chandel NS, Cheng EH, Chipuk JE, Cidlowski JA, Ciechanover A, Cohen GM, Conrad M, Cubillos-Ruiz JR, Czabotar PE, D'Angiolella V, Dawson TM, Dawson VL, De Laurenzi V, De Maria R, Debatin KM, DeBerardinis RJ, Deshmukh M, Di Daniele N, Di Virgilio F, Dixit VM, Dixon SJ, Duckett CS, Dynlacht BD, El-Deiry WS, Elrod JW, Fimia GM, Fulda S, García-Sáez AJ, Garg AD, Garrido C, Gavathiotis E, Golstein P, Gottlieb E, Green DR, Greene LA, Gronemeyer H, Gross A, Hajnoczky G, Hardwick JM, Harris IS, Hengartner MO, Hetz C, Ichijo H, Jäättelä M, Joseph B, Jost PJ, Juin PP, Kaiser WJ, Karin M, Kaufmann T, Kepp O, Kimchi A, Kitsis RN, Klionsky DJ, Knight RA, Kumar S, Lee SW, Lemasters JJ, Levine B, Linkermann A, Lipton SA, Lockshin RA, López-Otín C, Lowe SW, Luedde T, Lugli E, MacFarlane M, Madeo F, Malewicz M, Malorni W, Manic G, Marine JC, Martin SJ, Martinou JC, Medema JP, Mehlen P, Meier P, Melino S, Miao EA, Molkentin JD, Moll UM, Muñoz-Pinedo C, Nagata S, Nuñez G, Oberst A, Oren M, Overholtzer M, Pagano M, Panaretakis T, Pasparakis M, Penninger JM, Pereira DM, Pervaiz S, Peter ME, Piacentini M, Pinton P, Prehn JH, Puthalakath H, Rabinovich GA, Rehm M, Rizzuto R, Rodrigues CM, Rubinsztein DC, Rudel T, Ryan KM, Sayan E, Scorrano L, Shao F, Shi Y, Silke J, Simon HU, Sistigu A, Stockwell BR, Strasser A, Szabadkai G, Tait SW, Tang D, Tavernarakis N, Thorburn A, Tsujimoto Y, Turk B, Vanden Berghe T, Vandenabeele P, Vander Heiden MG, Villunger A, Virgin HW, Vousden KH, Vucic D, Wagner EF, Walczak H, Wallach D, Wang Y, Wells JA, Wood W, Yuan J, Zakeri Z, Zhivotovsky B, Zitvogel L, Melino G, Kroemer G |title=Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018 |work=Cell Death and Differentiation |issue=3 |volume=25 |pages=486–541 |date=March 2018 |doi=10.1038/s41418-017-0012-4 |pmid=29362479 |pmc=5864239}}<cite class="citation journal cs1" data-ve-ignore="true" id="CITEREFGalluzziVitaleAaronsonAbrams2018">Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, Abrams JM, Adam D, Agostinis P, et&nbsp;al. (March 2018). [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5864239 "Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018"]. ''Cell Death and Differentiation''. '''25''' (3): 486–541. [[Digital Object Identifier|doi]]:[[doi:10.1038/s41418-017-0012-4|10.1038/s41418-017-0012-4]]. [[PubMed Central|PMC]]&nbsp;<span class="cs1-lock-free" title="Freely accessible">[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5864239 5864239]</span>. [[PubMed|PMID]]&nbsp;[https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29362479 29362479].</cite></ref>
This type of cell death has been linked to some pathologies, such as some [[Cardiovascular disease|cardiovascular]] and [[Kidney|renal]] disorders, [[diabetes]], [[Brain ischemia|cerebral ischemia]], and [[neurodegeneration]].<ref name=":2" />


=== Lysosome-dependent cell death ===
=== Lysosom-bedingter Zelltod ===
[[Lysosom]]-bedingter Zelltod ist eine form des regullierten Zelltodes, die von der Durchlässigkeit der Lysosommembranen abhängt. Die Morphologie der Zellen, die auf diesem Weg sterben ist unterschiedlich, es sind apoptotische, nekrotische oder dazwischenliegende Morphologien beobachtet worden. Es ist eine Form der Abwehr gegen intrazelluläre Krankheitserreger, aber steht in Verbindung zu mehreren pathophysiologischen Vorgängen, wie Gewebeumbau und Schwellung. Lysosomdurchlässigkeit leitet den Prozess des Zellsterbens ein, manchmal in Verbindung mit Membrandurchläsigkeit.<ref name=":2">{{Cite journal |vauthors=Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, Abrams JM, Adam D, Agostinis P, Alnemri ES, Altucci L, Amelio I, Andrews DW, Annicchiarico-Petruzzelli M, Antonov AV, Arama E, Baehrecke EH, Barlev NA, Bazan NG, Bernassola F, Bertrand MJ, Bianchi K, Blagosklonny MV, Blomgren K, Borner C, Boya P, Brenner C, Campanella M, Candi E, Carmona-Gutierrez D, Cecconi F, Chan FK, Chandel NS, Cheng EH, Chipuk JE, Cidlowski JA, Ciechanover A, Cohen GM, Conrad M, Cubillos-Ruiz JR, Czabotar PE, D'Angiolella V, Dawson TM, Dawson VL, De Laurenzi V, De Maria R, Debatin KM, DeBerardinis RJ, Deshmukh M, Di Daniele N, Di Virgilio F, Dixit VM, Dixon SJ, Duckett CS, Dynlacht BD, El-Deiry WS, Elrod JW, Fimia GM, Fulda S, García-Sáez AJ, Garg AD, Garrido C, Gavathiotis E, Golstein P, Gottlieb E, Green DR, Greene LA, Gronemeyer H, Gross A, Hajnoczky G, Hardwick JM, Harris IS, Hengartner MO, Hetz C, Ichijo H, Jäättelä M, Joseph B, Jost PJ, Juin PP, Kaiser WJ, Karin M, Kaufmann T, Kepp O, Kimchi A, Kitsis RN, Klionsky DJ, Knight RA, Kumar S, Lee SW, Lemasters JJ, Levine B, Linkermann A, Lipton SA, Lockshin RA, López-Otín C, Lowe SW, Luedde T, Lugli E, MacFarlane M, Madeo F, Malewicz M, Malorni W, Manic G, Marine JC, Martin SJ, Martinou JC, Medema JP, Mehlen P, Meier P, Melino S, Miao EA, Molkentin JD, Moll UM, Muñoz-Pinedo C, Nagata S, Nuñez G, Oberst A, Oren M, Overholtzer M, Pagano M, Panaretakis T, Pasparakis M, Penninger JM, Pereira DM, Pervaiz S, Peter ME, Piacentini M, Pinton P, Prehn JH, Puthalakath H, Rabinovich GA, Rehm M, Rizzuto R, Rodrigues CM, Rubinsztein DC, Rudel T, Ryan KM, Sayan E, Scorrano L, Shao F, Shi Y, Silke J, Simon HU, Sistigu A, Stockwell BR, Strasser A, Szabadkai G, Tait SW, Tang D, Tavernarakis N, Thorburn A, Tsujimoto Y, Turk B, Vanden Berghe T, Vandenabeele P, Vander Heiden MG, Villunger A, Virgin HW, Vousden KH, Vucic D, Wagner EF, Walczak H, Wallach D, Wang Y, Wells JA, Wood W, Yuan J, Zakeri Z, Zhivotovsky B, Zitvogel L, Melino G, Kroemer G |title=Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018 |work=Cell Death and Differentiation |issue=3 |volume=25 |pages=486–541 |date=March 2018 |doi=10.1038/s41418-017-0012-4 |pmid=29362479 |pmc=5864239}}<cite class="citation journal cs1" data-ve-ignore="true" id="CITEREFGalluzziVitaleAaronsonAbrams2018">Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, Abrams JM, Adam D, Agostinis P, et&nbsp;al. (March 2018). [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5864239 "Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018"]. ''Cell Death and Differentiation''. '''25''' (3): 486–541. [[Digital Object Identifier|doi]]:[[doi:10.1038/s41418-017-0012-4|10.1038/s41418-017-0012-4]]. [[PubMed Central|PMC]]&nbsp;<span class="cs1-lock-free" title="Freely accessible">[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5864239 5864239]</span>. [[PubMed|PMID]]&nbsp;[https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29362479 29362479].</cite></ref>
[[Lysosome]] dependent cell death is a type of regulated cell death that is dependent on permeabilization of lysosomal membranes. The morphology of cells dying by this death is variable, with apoptotic, necrotic or intermediate morphologies observed. It is a type of [[Intracellular parasite|intracellular pathogen]] defense, but is connected with several pathophysiological processes, like [[tissue remodeling]] or inflammation. Lysosome permeabilization initiates the cell death process, sometimes along with mitochondrial membrane permeabilization.<ref name=":2" />


=== NETotic cell death ===
=== NETotischer Zelltod ===
NETotischer Zelltod ist eine spezifische Form des Zelltodes typisch für [[Neutrophiler Granulozyt|Neutrophile]], aber auch vorhanden in [[Basophiler Granulozyt|Basophilen]] und [[Eosinophiler Granulozyt|Eosinophilen]]. Charakteristisch für den Vorgang ist der Ausstoß von Chromatinfasern, die in Neutrophile Extrazelluläre Fallen (NETs) verwoben sind. Die NET-Bildung wird meistens als Antwort auf mikrobielle Infektionen eingeleitet, aber erscheint im Krankheitsbild mancher Schwellungskrankheiten auch unter [[Asepsis|sterilen]] Bedingungen. ROS innerhalb der Zelle führen zur Ausschüttung von [[Elastasen|Elastase]] (ELANE) und [[Myeloperoxidase]] (MPO), die in den [[Zellkern|Nukleus]] wandern und das [[Cytoskelett]] umgestalten. Es wurden Interaktionen mit dem nekrotischen Apparat (RIPK und MLKL) vorgeschlagen.<ref name=":2">{{Cite journal |vauthors=Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, Abrams JM, Adam D, Agostinis P, Alnemri ES, Altucci L, Amelio I, Andrews DW, Annicchiarico-Petruzzelli M, Antonov AV, Arama E, Baehrecke EH, Barlev NA, Bazan NG, Bernassola F, Bertrand MJ, Bianchi K, Blagosklonny MV, Blomgren K, Borner C, Boya P, Brenner C, Campanella M, Candi E, Carmona-Gutierrez D, Cecconi F, Chan FK, Chandel NS, Cheng EH, Chipuk JE, Cidlowski JA, Ciechanover A, Cohen GM, Conrad M, Cubillos-Ruiz JR, Czabotar PE, D'Angiolella V, Dawson TM, Dawson VL, De Laurenzi V, De Maria R, Debatin KM, DeBerardinis RJ, Deshmukh M, Di Daniele N, Di Virgilio F, Dixit VM, Dixon SJ, Duckett CS, Dynlacht BD, El-Deiry WS, Elrod JW, Fimia GM, Fulda S, García-Sáez AJ, Garg AD, Garrido C, Gavathiotis E, Golstein P, Gottlieb E, Green DR, Greene LA, Gronemeyer H, Gross A, Hajnoczky G, Hardwick JM, Harris IS, Hengartner MO, Hetz C, Ichijo H, Jäättelä M, Joseph B, Jost PJ, Juin PP, Kaiser WJ, Karin M, Kaufmann T, Kepp O, Kimchi A, Kitsis RN, Klionsky DJ, Knight RA, Kumar S, Lee SW, Lemasters JJ, Levine B, Linkermann A, Lipton SA, Lockshin RA, López-Otín C, Lowe SW, Luedde T, Lugli E, MacFarlane M, Madeo F, Malewicz M, Malorni W, Manic G, Marine JC, Martin SJ, Martinou JC, Medema JP, Mehlen P, Meier P, Melino S, Miao EA, Molkentin JD, Moll UM, Muñoz-Pinedo C, Nagata S, Nuñez G, Oberst A, Oren M, Overholtzer M, Pagano M, Panaretakis T, Pasparakis M, Penninger JM, Pereira DM, Pervaiz S, Peter ME, Piacentini M, Pinton P, Prehn JH, Puthalakath H, Rabinovich GA, Rehm M, Rizzuto R, Rodrigues CM, Rubinsztein DC, Rudel T, Ryan KM, Sayan E, Scorrano L, Shao F, Shi Y, Silke J, Simon HU, Sistigu A, Stockwell BR, Strasser A, Szabadkai G, Tait SW, Tang D, Tavernarakis N, Thorburn A, Tsujimoto Y, Turk B, Vanden Berghe T, Vandenabeele P, Vander Heiden MG, Villunger A, Virgin HW, Vousden KH, Vucic D, Wagner EF, Walczak H, Wallach D, Wang Y, Wells JA, Wood W, Yuan J, Zakeri Z, Zhivotovsky B, Zitvogel L, Melino G, Kroemer G |title=Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018 |work=Cell Death and Differentiation |issue=3 |volume=25 |pages=486–541 |date=March 2018 |doi=10.1038/s41418-017-0012-4 |pmid=29362479 |pmc=5864239}}<cite class="citation journal cs1" data-ve-ignore="true" id="CITEREFGalluzziVitaleAaronsonAbrams2018">Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, Abrams JM, Adam D, Agostinis P, et&nbsp;al. (March 2018). [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5864239 "Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018"]. ''Cell Death and Differentiation''. '''25''' (3): 486–541. [[Digital Object Identifier|doi]]:[[doi:10.1038/s41418-017-0012-4|10.1038/s41418-017-0012-4]]. [[PubMed Central|PMC]]&nbsp;<span class="cs1-lock-free" title="Freely accessible">[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5864239 5864239]</span>. [[PubMed|PMID]]&nbsp;[https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29362479 29362479].</cite></ref>{{Reflist}}
NETotic cell death is a specific type of cell death typical for [[neutrophil]]s, but also observed in [[basophil]]s and [[eosinophil]]s. The process is characterized by extrusion of chromatin fibers bound into [[neutrophil extracellular traps]] (NETs). NET formation is generally induced in response to microbial infections, but pathologically also in [[asepsis|sterile]] conditions of some inflammatory diseases. ROS inside the cell trigger release of [[Neutrophil elastase|elastase]] (ELANE) and [[myeloperoxidase]] (MPO), their translocation to the [[Cell nucleus|nucleus]] and [[cytoskeleton]] remodeling. Some interaction with the necroptotic apparatus (RIPK and MLKL) has been suggested.<ref name=":2" />
[[Kategorie:Zellbiologie]]

[[Kategorie:Medizin]]
== References ==
[[Kategorie:Immunologie]]

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[[Category:Cell biology]]

Version vom 8. Januar 2024, 16:38 Uhr

Immunogener Zelltod ist jede Form des Zelltodes die eine Immunantwort auslöst. Sowohl unvorgesehener Zelltod als auch programmierter Zelltod können zu einer Immunantwort führen. Der immunogene Zelltod grenzt sich von anderen Formen des Zellsterbens ab (Apoptose, Autophagozytose und weitere) die keine Antwort auslösen oder sogar zur Immuntolleranz führen.

Als immunogener Zelltod wird ebenfalls eine spezifische Form des regulierten Zelltodes bezeichnet, die infolge von Stress auf den endoplasmatischen Rektikulum eine Immunantwort auslöst.

Formen des immunogenen Zelltodes

Die Formen des immunogenen Zelltodes werden anhand der Molekularmechanismen eingeteilt, die vor, während und nach dem Zelltod wirken. Die Immunogenität eines bestimmten Zelltodes ist von den Antigenen abhängig, die während dem Prozess freigestzt werden.[1]

Unvorgesehener Zelltod[2]

Unvorgesehener, zufälliger oder unfallsbedingter Zelltod (Accidental cell death) ergibt sich als Folge von physischem, chemischen oder mechanischen Schaden, der die Heilungsfähigkeit der Zelle übersteigt. Dieser Vorgang kann nicht kontrolliert werden und führt zum Verlust der Membranintegrität. Daraus ergibt sich die Ausschüttung intrazellulärer Bestandteile, die eine Immunantwort auslösen können.[2]

Immunogene Apoptose oder ICD

Immunogenen Apoptose, ebenfalls als immunogener Zelltod im engeren Sinne oder ICD (vom englischen "immunogenic cell death") bezeichnet, ist eine Form des Zellsterbens die zur regulierten Aktivierung der Immunantwort führt. Dieser Zelltod ist durch eine apoptotische Morphologie gekennzeichnet,[3] bei der die Membranintegrität bestanden bleibt. Stress auf das endoplasmatische Retikulum (ER) wird meistens als ein verursachender Faktor für ICD erkannt, zusammen mit hoher Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS). Es werden zwei Gruppen von ICD-Auslösern erkannt: Typ I Auslöser erzeugen Stress auf das ER nur als Nebenwirkung, während sie hauptsächlich auf das DNA- oder Chromatinerhaltungssystem, oder auf Membranbestandteile abzielen. Typ II Auslöser zielen spezifisch gegen das ER.[3] ICD wird von einigen zytostatischen Agenten wie Anthracycline,[4] Oxaliplatin und Bortezomib ausgelöst, oder durchRadiotherapie und photodynamische Therapie (PDT).[5] Manche Viren können als biologische Auslöser von ICD genannt werden.[6] So wie der immunogene Zelltod von infizierten Zellen eine Immunantwort gegen den Krankheitserreger auslöst, kann immunogener Tod von Krebszellen eine effektive antitumorale Immunantwort durch Aktivierung der denritischen Zellen (DCs) und darauf folgende Aktivierung spezifischer T-Zell-Antwort auslösen.[7][6] Dieser Effekt wird in der Krebstherapie eingesetzt.

ICD wird durch eine Ausschüttung von Schadens-assoziierten molekularen Mustern (DAMPs).charakterisiert. Es gibt drei wichtige DAMPs, die während bei ICD auf der Zelloberfläche ausgestellt werden. Calreticulin (CRT), ein normalerweise im Lumen des endoplasmatischen Retikulums vorhandenes DAMP-Molekül, wird nach Einleitung des immunogenen Zelltodes auf die Oberfläche der sterbenden Zelle transloziert. Dort wirkt es als "Iss mich"-Signal für spezialisierte Phagozyten. Andere wichtige DAMPs, die an der Oberfläche erscheinen, sind Hitzeschockproteine (HSPs), darunter HSP70 und HSP90, die unter Stressbedingungen auch zur Plasmamembrane wandern. Auf der Zelloberfläche zeigen sie eine immunstimullierende Wirkung, die auf ihrer Interaktion mit antigenpräsentierenden Zellen (APC) wie CD91 und CD40 beruht und fördern dabei die Kreuzpräsentation von tumorstämmigen Antigenen bei MHC Klasse I Mollekülen, die darauf eine CD8+ T-Zell-Antwort einleiten. Andere wichtige, ICD-typische DAMPs sind die ausgeschütteten HMGB1 und ATP.[2] HMGB1 wird als Marker des fortgeschrittenen ICD erkannt und seine Ausschüttung in den etrazellulären Raum scheint eine Voaussetzung für die optimale Antigepräsentation von denrtitischen Zellen zu sein. Es knüpft an mehrere Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) wie die Toll-like-Rezeptoren (TLR) 2 und 4, die auf APCs ausgedrückt werden. Im Rahmen des ICD ausgeschüttete ATP wirken als "fine mich"-Signal für Phagozyten und führen dazu, diese zum Ort des ICD anzuhiehen Außerdem hat die Bindung von ATP an purinerge Rezeptoren der Zielzellen eine immunstimulierende Wirkung durch Inflammasom-Aktivierung. Bei ICD ausgeschüttete DNA- und RNA-Moleküle aktivieren TLR3- und cGAS-Antworten, sowohl in der sterbenden Zellen als auch in den Phagozyten.

Der Ansatz, ICD in der Krebsbehandlung einzusetzen, nimmt dank der Identifizierung der oben genannten Auslösern Form an, da diese Potential für antitumorale Impfstrategien zeigen. Die Anwendung von ICD-Auslösern alleine oder in Verbindung mit anderen Formen der Krebstherapie (Zielgerichtete Therapie, Krebsimmuntherapie[8]) war bei Mausmodellen von Krebs erfolgreich[9] und wird in klinischen Studien für Menschen eingesetzt.[10]

Nekroptose

Eine weitere Form des regulierten Zelltodes, die eine Immunantwort auslöst, ist Nekroptose. Nekroptose wird von einer nekrotischen Morphologie charakterisiert.[2] Diese Art des Zelltodes wird von extrazellulären und intrazellulären Mikrotraumas ausgelöst, die von Todes- oder Schadensrezeptoren registriert werden. Zum Beispiel FAS, TNFR1 und Mustererkennungsrezeptoren können Nekroptose einleiten. Diese Aktivierungsauslöser konvergieren bei der Rezeptorinteragierenden Serine/Threonine-Protein-Kinase 3 (RIPK3) und der Mixed-Lineage Kinase Domain-like Pseudokinase (MLKL). Sequentielle Aktivierung dieser Proteine führt zur Membrandurchlässigkeit.[2][1]

Pyroptose

Pyroptose ist eine differenzierte Form des regulierten Zelltodes, die eine nekrotische Morphologie und Zellinhaltsausschüttung aufweist.[2] Diese Form des Zellsterbens wird am häufigsten als Antwort auf eine Infektion mit mikrobialen Krankheitserregern, wie die Infektion mit Salmonellen, Francisella oder Legionella. Wirtsfaktoren, wie sie unter anderem bei Myokardinfarkt entstehen, können ebenfalls Pyroptose auslösen.[11] Im Cytosol vorhandene bakterielle Metaboliten oder Strukturen, die als Pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs) bezeichnet werden, leiten die pyroptotische Antwort ein. Wenn solche PAMPs von einigen Mitgliedern der Nod-like-Rezeptoren-Familie (NLRs) erkannt werden, führt AIM2 oder Pyrin zur Bildung einer Inflamasomstruktur und Aktivierung von Caspase 1.

Cytosolischen PRRs die soweit dafür bekannt sind, Inflamasombildung auszulösen, sind NLRP3, NLRP1, NLRC4, AIM und Pyrin. Diese Proteine enthalten oligomerisierende NACHT-Domänen, CARD-Domänen und zum Teil auch vergleichbare Pyrin-Domänen (PYR). Caspase 1, die zentrale aktivierende Protease der Pyroptose, verbindet sich mit Inflamasomen durch CARD-Domänen oder einen CARD/PYR-haltigen Adapterprotein, genannt Apoptose-Assozieertes Speck-like Protein (ASC).[12] Aktivierung von Caspase 1 (CASP1) ist wesentlich für die Pyroptose und vermittelt proteolytische Aktivierung anderer Caspasen. Andere beteiligte Caspasen sind bei Menschen CASP 3, CASP 4 und CASP5, bei Mäusen CASP3 und CASP11.[2] Vorläufer von IL-1β und IL-18 gehören zu den wichtigsten CASP1-Substraten, und die Ausschüttung von Spaltprodukten führt leitet eine starke Immunantwort auf die Pyroptose ein. Die Sekretion von IL-1β und IL-18 findet vor den morphologischen Veränderungen der Zelle statt.[13] Die Zelle stirbt, indem sie ihre Inhalte freilässt, was zur Verteilung weiterer immunogenen Mollekülen führt. Darunter sind HMGB1, S-100-Proteine und IL-1α wichtige DAMPs.[12]

Pyroptose hat einige Merkmale mit Apoptose gemeinsam, letztere ist jedoch ein immunologisch neutraler Zelltod. In erster Linie sind diese beiden Vorgänge Caspase-abhängig, obwohl jeder Vorgang spezifische Caspasen nutzt. Chromatin-Kondensierung und -Fragmentierung findet während der Pyroptose statt, aber die Mechanismen und die Auswirkung unterscheiden sich von denen in der Apoptose. Im Gegensatz zur Apoptose bleibt in der Pyroptose die Membranintegrität nicht bestehen,[2][13] während die Integrität der Mitochondrialmembrane erhalten bleibt und keine Ausschüttung von Cytochrom c stattfindet.[11]

Ferroptose

Ferroptose ist ebenfalls eine Form des regluierten Zelltodes. Der Prozess wird als Antwort auf oxidativen Stress und Lipidperoxidation eingeleitet und hängt von der Verefügbarkeit von Eisen ab. Nekrotische Morphologie ist typisch für ferroptotische Zellen. Lipidperoxidations wird hauptsächlich durch Lipoxygenasen katalysiert, aber auch durch Cyclooxygenasen. Lipidperoxidation kann in der Zelle durch Glutathionperoxidase 4 (GPX4) gehemmt werden, weshalb das Gleichgewicht dieser Enzyme entescheidend für die Ferroptose ist. Eisen-Chelation hemmt ebenfalls Ferroptose, womöglich weil dabei Eisen aus den Lipoxygenasen gezogen wird. Die Ausschüttung zytoplasmischer Bestandteile während dem Zelltod führt zur Immunogenität dieses Prozesses.[2]

Nekrose durch MTP

Von Mitochondrialpermeabilitätstransition (MPT) ausgelöster Zelltod ist ebenfalls eine Form des regulierten Zelltodes und weist eine nekrotische Morphologie vor. Oxidationsstress bzw. Ca2+-Ungleichgewicht sind wichtige Gründe für Nekrose durch MTP. Das zentrale Ereignis in diesem Prozess ist der Impermeabilitätsverlust der internen Mitochondrialmembrane (IMM). Die genauen Mechanismen, die zur Bildung der Permeabilitätstrasitionsporenkomplexe führen, die sich zwischen der inneren und der äußeren Mitochondrialmembrane ansammeln, sind noch nicht bekannt. Peptidylprolyl isomerase F (CYPD) ist das einzige Protein, das als Voraussetzung für Nekrose durch MTP bekannt ist. Dem Verlust der IMM-Impermeabilität folgt die Dissipation des Membranpotentials und die Desintegration beider Mitochondriamembranen.[2]

Parthanatos

Parthanatos ist ebenfalls eine regulierte Form des Zelltodes mit nekrotischer Morphologie. Es wird bei diversen Stressbedingungen eingeleitet, aber am wichtigsten als Ergebnis von langfristigem alkylierenden DNA-Schaden, Oxidationsstress, Hypoxie, Hypoglykämie und ein entzündetes Umfeld. Ausgelöst wird dieser Zelltod von Komponenten DNA Reparatur, insbesondere Poly(ADP-ribose)-Polymerase 1(PARP1). Hyperaktivierung von PARP1 führt zu ATP-Mangel, Redox und bioenergetischem Verfall, und sammelt Poly(ADP-ribose)-Polymerase und poly(ADP-ribosyl)ierte Proteine an, die sich mit apoptoseauslösendem Faktor mit Mitochondrialassoziation 1 (AIF) verbinden. Dies führt zur Dissipation des Membranpotentials und Durchlässigkeit der äußeren Mitochondiralmembrane. Chromatinkondensierung und Fragmentation durch AIF ist charakteristisch für Parthanatos. Interconnection of the prathanotic process with some members of the necroptotic apparatus has been proposed, as RIPK3 stimulates PARP1 activity.[2]

Diese Art des Zelltodes ist mit einigen Krankheitsbildern in Verbindung gebracht worden, darunter einige Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Nierenbeschwerden, Diabetes, Gehirn-Ischämie und Neurodegeneration.[2]

Lysosom-bedingter Zelltod

Lysosom-bedingter Zelltod ist eine form des regullierten Zelltodes, die von der Durchlässigkeit der Lysosommembranen abhängt. Die Morphologie der Zellen, die auf diesem Weg sterben ist unterschiedlich, es sind apoptotische, nekrotische oder dazwischenliegende Morphologien beobachtet worden. Es ist eine Form der Abwehr gegen intrazelluläre Krankheitserreger, aber steht in Verbindung zu mehreren pathophysiologischen Vorgängen, wie Gewebeumbau und Schwellung. Lysosomdurchlässigkeit leitet den Prozess des Zellsterbens ein, manchmal in Verbindung mit Membrandurchläsigkeit.[2]

NETotischer Zelltod

NETotischer Zelltod ist eine spezifische Form des Zelltodes typisch für Neutrophile, aber auch vorhanden in Basophilen und Eosinophilen. Charakteristisch für den Vorgang ist der Ausstoß von Chromatinfasern, die in Neutrophile Extrazelluläre Fallen (NETs) verwoben sind. Die NET-Bildung wird meistens als Antwort auf mikrobielle Infektionen eingeleitet, aber erscheint im Krankheitsbild mancher Schwellungskrankheiten auch unter sterilen Bedingungen. ROS innerhalb der Zelle führen zur Ausschüttung von Elastase (ELANE) und Myeloperoxidase (MPO), die in den Nukleus wandern und das Cytoskelett umgestalten. Es wurden Interaktionen mit dem nekrotischen Apparat (RIPK und MLKL) vorgeschlagen.[2]Vorlage:Reflist

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