„1q21.1-Deletionssyndrom“ – Versionsunterschied

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*Mentale Retardierung - leichte bis mäßige
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*[[Autismus]]
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*[[Schizophrenie]]<ref>Large recurrent microdeletions associated with schizophrenia; Hreinn Stefansson et al.; Nature. 11 September 2008; 455(7210): 232–236. | doi: 10.1038/nature07229.</ref><ref>Rare chromosomal deletions and duplications increase risk of schizophrenia; The International Schizophrenia Consortium; Nature 455, 237-241 (11 September 2008) | doi:10.1038/nature07239; Received 14 May 2008; Accepted 8 July 2008; Published online 30 July 2008</ref>
*[[Schizophrenie]]<ref>{{cite journal |author=Stefansson H, Rujescu D, Cichon S, ''et al.'' |title=Large recurrent microdeletions associated with schizophrenia |journal=Nature |volume=455 |issue=7210 |pages=232–6 |year=2008 |month=September |pmid=18668039 |pmc=2687075 |doi=10.1038/nature07229 |url=}}</ref><ref name="DOI10.1038/nature07239">Jennifer L. Stone, Michael C. O Donovan u.a.: ''Rare chromosomal deletions and duplications increase risk of schizophrenia.'' In: ''Nature.'' 455, 2008, S.&nbsp;237–241, {{DOI|10.1038/nature07239}}.</ref>
*Kleinköpfigkeit ( Mikrozephalie )
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*Herz-[[Anomalie]]n und [[Kardiovaskulär|kardiovaskuläre]] Anomalien (30% der Fälle)
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*Entwicklungsbeeinträchtigung - leicht bis mittelschwer; Meilensteine wie Sitzen, Stehen und Gehen werden in der Kindheit erst zu einem späteren Zeitpunkt erreicht
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*Etwas ungewöhnliche Gesichtszüge
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*[[Neuroblastom]] <ref>Copy number variation at 1q21.1 associated with neuroblastoma; Diskin et al.; Nature 459, 987-991 (18 June 2009) | doi:10.1038/nature08035; Received 14 December 2008; Accepted 30 March 2009</ref>
*[[Neuroblastom]] <ref>{{cite journal |author=Diskin SJ, Hou C, Glessner JT, ''et al.'' |title=Copy number variation at 1q21.1 associated with neuroblastoma |journal=Nature |volume=459 |issue=7249 |pages=987–91 |year=2009 |month=June |pmid=19536264 |pmc=2755253 |doi=10.1038/nature08035 |url=}}</ref>
*Probleme mit der Entwicklung der Vagina (Müllersche [[Aplasie]])
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*[[Epilepsie]]
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*Sehr flexible Gelenke
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*Kinder zeigen eine [[Ataxie|ataxische]] Gangart und fallen oft hin
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*[[Pseudarthrose]] des Schlüsselbeines (das Schlüsselbein entwickelt sich nicht normal) (Klasse II-Deletion)<ref name=clavicular>Clavicular pseudoarthrosis, anomalous coronary artery and extra crease of the fifth finger-previously unreported features in individuals with class II 1q21.1 microdeletions; Velinov M, Dolzhanskaya N.; Eur J Med Genet. 2010 Jul-Aug;53(4):213-6. Epub 31 May 2010</ref>
*[[Pseudarthrose]] des Schlüsselbeines (das Schlüsselbein entwickelt sich nicht normal) (Klasse II-Deletion)<ref name=clavicular>{{cite journal |author=Velinov M, Dolzhanskaya N |title=Clavicular pseudoarthrosis, anomalous coronary artery and extra crease of the fifth finger-previously unreported features in individuals with class II 1q21.1 microdeletions |journal=Eur J Med Genet |volume=53 |issue=4 |pages=213–6 |year=2010 |pmid=20573555 |doi=10.1016/j.ejmg.2010.05.005 |url=}}</ref>
*Anomaler Ursprung der [[Koronargefäß]]e (Klasse II-Deletion)
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*Ein extra Querfalte des fünften Fingers (Klasse II-Deletion)
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Es ist nicht klar, ob die Liste der Symptome vollständig ist. Nur sehr wenige Informationen über das Syndrom sind bekannt. Das Syndrom kann völlig unterschiedliche Auswirkungen auf die Mitglieder der gleichen Familie haben.
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Eine normale Deletion ist zwischen 1,0 und 1,9 Millionen Basenpaaren (Mb). Mefford sagt, der Standard für eine Deletion betrage 1,35 MB<ref>Mefford et al.; Recurrent Rearrangements of Chromosome 1q21.1 and Variable Pediatric Phenotypes; The New England Journal of Medicine; Volume 359:1658-1699; October 16, 2008; Number 16</ref>. Die größte am lebenden Menschen beobachtete Deletion beträgt über 5 MB.
Eine normale Deletion ist zwischen 1,0 und 1,9 Millionen Basenpaaren (Mb). Mefford sagt, der Standard für eine Deletion betrage 1,35 MB<ref>{{cite journal |author=Mefford HC, Sharp AJ, Baker C, ''et al.'' |title=Recurrent rearrangements of chromosome 1q21.1 and variable pediatric phenotypes |journal=N. Engl. J. Med. |volume=359 |issue=16 |pages=1685–99 |year=2008 |month=October |pmid=18784092 |pmc=2703742 |doi=10.1056/NEJMoa0805384 |url=}}</ref>. Die größte am lebenden Menschen beobachtete Deletion beträgt über 5 MB.


==Vererbung==
==Vererbung==

Version vom 2. Februar 2011, 09:34 Uhr

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1q21.1

Das 1q21.1-Deletionssyndrom oder die 1q21.1 (wiederkehrende) Mikrodeletion ist eine seltene Abweichung von Chromosom 1. Im Normalfall hat eine menschliche Zelle ein Paar identische Chromosomen auf Chromosom 1. Beim 1q21.1-Deletionssyndrom ist ein Chromosom des Paares nicht vollständig, weil ein Teil der Sequenz des Chromosoms fehlt. Die wichtigsten Symptome sind mentale Retardierung und verschiedene physikalische Anomalien. Die Manifestationen unterscheiden sich sehr. Einige Leute, die das Syndrom haben, weisen keine erkennbaren Beeinträchtigungen auf.

In 1q21.1 steht die '1' für das Chromosom 1, das 'q' steht für den langen Arm des Chromosoms und '21 .1' steht für den Teil des langen Arms, in dem die Deletion liegt. Neben dem 1q21.1-Deletionssyndrom gibt es auch ein 1q21.1-Duplizierungssyndrom. Während beim Deletionssyndrom an einer bestimmten Stelle ein Teil der DNA fehlt, gibt es beim Duplizierungssyndrom an der gleichen Stelle zwei oder drei Kopien eines ähnlichen Teil der DNA.

Die Struktur der 1q21.1

Die Struktur der 1q21.1 ist komplex. Das Gebiet hat eine Größe von ca. 6 Millionen Basenpaaren (Mb) (von 141,5 auf 147,9 Mb Mb). Es gibt zwei Bereiche, in denen die Deletion auftreten kann: der TAR-Bereich für die TAR-Syndrom und den distalen Bereich für andere Anomalien. Das Gebiet weist mehrere Wiederholungen der gleichen Struktur auf (Gebiete in der gleichen Farbe auf dem Bild haben gleiche Strukturen). Nur 25% der Struktur sind einzigartig. Es gib bis heutet keine weiteren Informationen über die DNA-Sequenz in diesen Gebieten. Die Lücken repräsentieren etwa 700 Tausend Basenpaare. Neue Gene werden in den Lücken erwartet. Da die Lücken noch ein Thema der Forschung sind, ist es schwer, die genaue Markierungen für Beginn und Ende einer Deletion zu finden. Der Bereich 1q21.1 ist einer der schwierigsten Teile für die Kartierung des menschlichen Genoms.

Typen

Eine Deletion ist meistens beschränkt auf den TAR-Bereich oder den distalen Bereich. Dies ist ein Klasse I-Deletion.

In einigen Fällen ist die Deletion so groß, dass beide Bereiche betroffen sind, die sogenannten Klasse II-Deletion. Es gibt einige komplexe Fälle, in denen sowohl der TAR und dem distalen Bereich betroffen sind, während der Bereich dazwischen normal ist. Es gibt auch einige atypische Varianten.

Symptome

Anerkannte Symptome bis jetzt sind:

  • Haploinsuffizienz
  • TAR-Syndrom
  • Mentale Retardierung - leichte bis mäßige
  • Autismus
  • Schizophrenie[1][2]
  • Kleinköpfigkeit ( Mikrozephalie )
  • Herz-Anomalien und kardiovaskuläre Anomalien (30% der Fälle)
  • Grauer Star
  • Probleme mit Nieren (fehlende Niere oder Wanderniere)
  • Entwicklungsbeeinträchtigung - leicht bis mittelschwer; Meilensteine wie Sitzen, Stehen und Gehen werden in der Kindheit erst zu einem späteren Zeitpunkt erreicht
  • Etwas ungewöhnliche Gesichtszüge
  • Neuroblastom [3]
  • Probleme mit der Entwicklung der Vagina (Müllersche Aplasie)
  • Epilepsie
  • Vorstehende Stirn
  • Knollennase
  • Tiefliegende Augen
  • Breite Daumen
  • Breite Zehen
  • Schielen (z. B. ein Auge weit nach links oder nach rechts stehend)
  • Sehr flexible Gelenke
  • Kinder zeigen eine ataxische Gangart und fallen oft hin
  • Pseudarthrose des Schlüsselbeines (das Schlüsselbein entwickelt sich nicht normal) (Klasse II-Deletion)[4]
  • Anomaler Ursprung der Koronargefäße (Klasse II-Deletion)
  • Ein extra Querfalte des fünften Fingers (Klasse II-Deletion)

Symptome, die bisher nicht bestätigt sind:

Es ist nicht klar, ob die Liste der Symptome vollständig ist. Nur sehr wenige Informationen über das Syndrom sind bekannt. Das Syndrom kann völlig unterschiedliche Auswirkungen auf die Mitglieder der gleichen Familie haben.

Eine normale Deletion ist zwischen 1,0 und 1,9 Millionen Basenpaaren (Mb). Mefford sagt, der Standard für eine Deletion betrage 1,35 MB[7]. Die größte am lebenden Menschen beobachtete Deletion beträgt über 5 MB.

Vererbung

Das Syndrom kann in Fällen, in denen keines der Elternteile die Gene trägt, erscheinen. Wegen der Wiederholungen in 1q21.1 gibt es eine größere Chance auf einen ungleichen Crossing-over während der Meiose. In diesem Fall können Teile des Chromosoms verloren gehen. Versehentliche Änderungen erscheinen im Chromosom. Im Fall eines ungleichen Crossing-over werden Kopienzahlvariationen (Copy Number Variation - CNV) angezeigt. Diese CNV führen zu Deletionen und Duplizierungen. Ungefähr 0,4% des menschlichen Genoms hat CNV's und es ist ein üblicher Prozess. So eine zufällige Mutation wird eine "de-novo' Situation genannt und sie tritt in 75% der Fälle auf.

In 25% der Fälle ist eines der Elternteile Träger des Syndroms, ohne dass sich das auf die Person auswirkt. Verschiedene Erwachsene habe leichte Probleme mit dem Syndrom. Um herauszufinden, ob eines der Elternteile Träger des Syndrom ist, sollten beide Eltern getestet werden.

In mehreren Fällen wurde das Syndrom beim Kind wegen Autismus oder ein anderes Problems festgestellt und später schien es, dass eines der Elternteile auch betroffen war. Dieses Elternteil erfuhr erst davon, als der postitive Test auf das Syndrom den Verdacht bestätigte.

In Familien, wo beide Eltern negativ auf das Syndrom getestet wurden, ist das Risiko, dass ein zweites Kind mit dem Syndrom zur Welt kommt äußerst gering. Wenn das Syndrom in der Familie gefunden wurde, hat das zweite Kind ein Risiko von 50%, am Syndrom erkrankt zu sein. Die Wirkung des Syndroms auf das Kind kann nicht vorhergesagt werden.

Eltern, deren Kind am Syndrom erkrankt ist, sollten vor einer weiteren Schwangerschaft einen Arzt konsultieren und eine Pränataldiagnostik durchführen lassen.

Forschung

An mehreren Orten in der Welt erforschen Menschen das 1q21.1-Deletionssyndrom. Das Syndrom erstmals bei Leuten diagnostiziert, die Herzabnormalitäten hatten. Das Syndrom wurde später auch bei Patienten, die an Autismus und Schizophrenie litten, gefunden. Die Forschung an Patienten, die ein Symptom des Syndroms haben, wurden durchgeführt, um mehr Patienten, die das Syndrom haben, zu finden. Aufgrund dieser Untersuchungen wurde deutlich, dass 20 von 1000 Patienten mit Autismus das 1q21.1-Deletionssyndrom haben.

Es erscheint so, dass es einen Zusammenhang zwischen Autismus und Schizophrenie gibt. Sowohl Autismus als auch Schizophrenie werden durch Problemen der Entwicklung des Embryos im ersten Monat der Schwangerschaft verursacht. Innerhalb von 20 bis 40 Tagen nach der Empfängnis geht sowohl in der Konstruktion des Körpers und des Gehirns etwas bei der Entwicklung des Embryos schief, womit eine Kettenreaktion beginnt. Beide Krankheiten haben die gleiche Ursache.

Im genetischen Bereich sind Zusammenhänge zwischen Autismus und Schizophrenie gefunden worden, die auf Duplizierungen und Deletionen der Chromosomen zurückzuführen sind. Statistische Untersuchungen zeigten, dass Schizophrenie in Kombination mit dem 1q21.1-Deletionssyndrom signifikant häufiger ist. Andererseits ist Autismus mit dem 1q21.1-Duplizierungssyndrom signifikant häufiger. Ähnliche Beobachtungen wurden im Hinblick auf Chromosom 16 auf 16p11.2(Deletion: Autismus / Duplizierung: Schizophrenie) sowie auf Chromosom 22 22q11.21 (Delettion ( Velo-Cardio-Facial Syndrom ): Schizophrenie / Duplizierung: Autismus) und 22q13.3 (Deletion (Phelan-McDermid-Syndrom): Schizophrenie / Duplizierung: Autismus) gemacht. Die Forschung über die Beziehungen zwischen Autismus / Schizophrenie und Chromosom 15 (15q13.3) sowie Chromosom 16 (16p13.1) und Chromosom 17 (17p12) zum Thema Deletionen / Duplizierung ist noch nicht schlüssig.

Die Forschung läuft auf 10 bis 12 Gene auf 1q21.1, die die DUF1220-Orte produzieren. DUF1220 ist eine unbekanntes Protein , das in den Neuronen des Gehirns in der Nähe des Neocortex aktiv ist. Basierend auf Forschungen an Affen und anderen Säugetieren wird davon ausgegangen, dass die DUF1220-Orte mit der kognitiven Entwicklung in Beziehung steht (Mensch: 212 Orte; Schimpanse: 37 Orte; Affen: 30 Orte; Maus: 1 Ort.) Es sieht sich so an, dass die DUF1220-Orte auf 1q21.1 sich an Stellen befinden, die mit der Größe und der Entwicklung des Gehirns zusammenhängen. Der Aspekt der Größe und Entwicklung des Gehirns hängt mit Autismus (Makrozephalie) und Schizophrenie (Mikrozephalie) zusammen. Es wird davon ausgegangen, dass eine Deletion oder eine Duplizierung eines Gens, das DUF1220-Gebiete hervorbringt, Wachstums- und Entwicklungssörungen des Gehirns verursachen kann.

In der Erforschung des HYDIN2 oder HYDIN Paralog ist ein weiterer Zusammenhang zwischen Makrozephalie und Duplizierungen und zwischen Mikrozephalie und Deletionen erkannt worden. Dieser Teil des 1q21.1 ist an der Entwicklung des Gehirns beteiligt. Es wird angenommen, dass es ein dosisempfindliches Gen ist. Wenn dieses Gen nicht im 1q21.1-Bereich zur Verfügung steht, führt das zu Mikrozephalie. Das HYDIN2 ist eine Kopie des HYDIN, das auf 16q22.2 gefunden worden ist.

Quellen

Weitere information

Decipher

Einzelnachweise

  1. ↑ Stefansson H, Rujescu D, Cichon S, et al.: Large recurrent microdeletions associated with schizophrenia. In: Nature. 455. Jahrgang, Nr. 7210, September 2008, S. 232–6, doi:10.1038/nature07229, PMID 18668039, PMC 2687075 (freier Volltext).
  2. ↑ Jennifer L. Stone, Michael C. O Donovan u.a.: Rare chromosomal deletions and duplications increase risk of schizophrenia. In: Nature. 455, 2008, S. 237–241, doi:10.1038/nature07239.
  3. ↑ Diskin SJ, Hou C, Glessner JT, et al.: Copy number variation at 1q21.1 associated with neuroblastoma. In: Nature. 459. Jahrgang, Nr. 7249, Juni 2009, S. 987–91, doi:10.1038/nature08035, PMID 19536264, PMC 2755253 (freier Volltext).
  4. ↑ Velinov M, Dolzhanskaya N: Clavicular pseudoarthrosis, anomalous coronary artery and extra crease of the fifth finger-previously unreported features in individuals with class II 1q21.1 microdeletions. In: Eur J Med Genet. 53. Jahrgang, Nr. 4, 2010, S. 213–6, doi:10.1016/j.ejmg.2010.05.005, PMID 20573555.
  5. ↑ Eine Veröffentlichung der Klinik der Leidener Universität wird erwartet
  6. ↑ An emerging 1q21.1 deletion-associated neurodevelopmental phenotype; Lina Basel-Vanagaite et al; Journal of Child Neurology 26(1)113-116)| DOI: 10.177/0883073810377658
  7. ↑ Mefford HC, Sharp AJ, Baker C, et al.: Recurrent rearrangements of chromosome 1q21.1 and variable pediatric phenotypes. In: N. Engl. J. Med. 359. Jahrgang, Nr. 16, Oktober 2008, S. 1685–99, doi:10.1056/NEJMoa0805384, PMID 18784092, PMC 2703742 (freier Volltext).
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