„FIASMA“ – Versionsunterschied
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Version vom 7. September 2011, 11:06 Uhr
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Funktionelle Inhibitoren der sauren Spingomyelinase (FIASMAs) hemmen die saure Sphingomyelinase (ASM, EC 3.1.4.12), das für den Abbau von Sphingomyelin zu Sphingosin und Ceramid zuständig ist. Dieses Enzyms lokalisiert hauptsächlich im Lysosom, auch wenn eine sekretierte Form ebenso bekannt ist.Ceramind wird im weiteren Verlauf zu Sphingosin-1-Phosphat umgewandelt. Für diese beiden Metaboliten konnte gezeigt werden, dass sie eine entscheidende Rolle für die Regulation von Proliferation und Apoptose spielen. [1] Dysregulation dieses Gleichgewichts kann zu schwerwiegenden klinischen Krankheitsbildern führen.
Wirkungsmechanismum der FIASMAs
Wie beschrieben hemmen FIASMAs die saure Sphingomyelinase. Für diesen Effekt wird ein indirekter, funktionieller Mechanismus angenommen und am Beispiel des Antidpressivums Desipramin gezeigt. [2] Grundlage dieses Mechanismus ist die Ablösung der sauren Sphingomyelinase von der inneren lysosomalen Membran und darauffolgender Abbau des Enzyms.
Klinische Krankheitsbilder im Zusammenhang mit ASM
- Majore Depression: Bei Patienten mit majorer Depression wurde eine erhöhte Aktivität der sauren Sphingomyelinase festgestellt. Es konnte weiter gezeigt werden, dass die Gabe von Antidepressiva diese Aktivität wieder auf ein normales Level senken konnte. Dadurch liegt die Annahme nahe, dass Antidepressiva als Hemmer der sauren Sphingomyelinase wirken[3].
- Niemann-Pick-Krankheit: Ein genetischer Defekt der sauren Sphinomyelinase für selbsterständlich zu einem exzessiven Anstieg der Sphingmyelin-Abbauprodukte. Dieser Befund wird klinisch als Niemann-Pick-Kranheit charakterisiert.
Aktuell bekannte FIASMAs
FIASMAs sind definiert als Substanzen, die die Aktivität der sauren Sphingomyleinase vermindern. Bisher sind durch von Zellkulturexperimente folgende Substanzen als FIAMSAs identifiziert worden. Als Referrenzzellen wurden H4 Zellen verwendet, die Aktivität der sauren Sphingomyleinase wurde mit Hilfe eines Radioassays bestimmt. [4]
- Emetine
- Tamoxifen
- Trifluoperazine
- Perhexiline
- Cepharanthine
- Thioridazin
- Amitriptyline
- Amlodipin
- Sertindol
- Sertralin
- Clemastin
- Benzatropin
- Protriptylin
- Clomiphen
- Fluoxetin
- Nortriptylin
- Maprotilin
- Trimipramin
- Astemizol
- Amiodaron
- Desipramin
- Tomatidine
- Pimethixene
- Fluphenazin
- Flupentixol
- Dicyclomine
- Lofepramin
- Perphenazin
- Drofenine
- Mibefradil
- Conessine
- Zolantidine
- Alverine
- Camylofin
- Clomipramin
- Terfenadin
- Suloctidil
- Desloratadin
- Penfluridol
- AY9944
- Cyproheptadin
- Solasodine
- Chlorprothixen
- Carvedilol
- Norfluoxetine
- Clofazimine
- Loperamide
- Fendiline
- Cyclobenzaprine
- Biperidene
- Cloperastine
- Bepridil
- Aprindine
- Triflupromazine
- Profenamine
- Pimozide
- Paroxetine
- Mebeverine
- Promethazin
- Imipramine
- Flunarizine
- Promazine
- Fluvoxamine
- Dilazep
- Mebhydrolin
- Chlorpromazine
- Hydroxyzin
- Dimebon
- Mepacrine
- Doxepin
- Loratadine
- Cinnarizine
Einzelnachweise
- ↑ Kornhuber J, Tripal P, Reichel M, Mühle C, Rhein C, Muehlbacher M, Groemer TW, Gulbins E: Functional Inhibitors of Acid Sphingomyelinase (FIASMAs): a novel pharmacological group of drugs with broad clinical applications. In: Cell Physiol Biochem. 26. Jahrgang, Nr. 1, 2010, S. 9–20, doi:10.1159/000315101, PMID 20502000.
- ↑ Kölzer M, Werth N, Sandhoff K: Interactions of acid sphingomyelinase and lipid bilayers in the presence of the tricyclic antidepressant desipramine. In: FEBS Letters. 559. Jahrgang, Nr. 1, 2004, S. 96–98, doi:10.1016/S0014-5793(04)00033-X.
- ↑ Kornhuber J, Medlin A, Bleich S, Jendrossek V, Henkel A, Wiltfang J, Gulbins E: High activity of acid sphingomyelinase in major depression. In: Journal of Neural Transmission. 112. Jahrgang, Nr. 11, 2010, S. 1583–1590, doi:10.1007/s00702-005-0374-5, PMID 16245071.
- ↑ Kornhuber J, Muehlbacher M, Trapp S, Pechmann S, Friedl A, Reichel M, M�hle C, Terfloth L, Groemer T, Spitzer G, Liedl K, Gulbins E, Tripal P: Identification of Novel Functional Inhibitors of Acid Sphingomyelinase. In: PLOSOne. 6. Jahrgang, Nr. 8, 2011, S. e23852, doi:10.1371/journal.pone.0023852.