Brentuximab

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Brentuximab
Masse/Länge Primärstruktur 149,2–151,8 kDa
Bezeichner
Externe IDs
Arzneistoffangaben
ATC-Code L01XC
Wirkstoffklasse Zytostatika

Brentuximab Vedotin (INN, Handelsname Adcetris®) ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das im Rahmen von Studien zur Therapie von Krebserkrankungen der Lymphzellen erprobt wurde. In dem Konjugat ist ein monoklonaler Antikörper, der sich gegen humanes CD30-Antigen richtet, kovalent an drei bis fünf Moleküle des Zytostatikums Monomethylauristatin E gebunden. In den USA ist das Arzneimittel seit August 2011 zugelassen.[1] Ende Oktober 2012 hat die Europäische Arzneimittel-Agentur die Zulassung für das Krebsmedikament in der Europäischen Union erteilt.[2] Die Arzneimittelzulassung gilt für folgende Indikationen:[3]

  • Bei Erwachsenen zur Behandlung bei einem Rückfall bzw. Wiederauftreten eines Hodgkin-Lymphoms (HL) oder bei einem therapierefraktären (nicht auf die üblichen Therapien ansprechenden) Hodgkin-Lymphom a) nach einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) oder b) nach mindestens zwei vorangegangenen Therapien, wenn eine ASCT oder eine Kombinationschemotherapie nicht in Frage kommen.
  • Bei Erwachsenen zur Behandlung bei einem Rückfall bzw. Wiederauftreten eines systemischen anaplastischen großzelligen Lymphoms (sALCL) oder bei einem therapierefraktären (nicht auf die üblichen Therapien ansprechenden) sALCL.

Brentuximab Vedotin trägt den Status eines „Arzneimittels gegen seltene Krankheiten“ (Orphan-Drug-Status).[3][4]

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat Brentuximab Vedotin einer Arzneimittel-Nutzenbewertung nach § 35a SGB V unterzogen: Der Beschluss des G-BA vom 16. Mai 2013 stellt einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen für Patienten mit einem CD30+ Hodgkin-Lymphom fest.[5] Die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie e. V. (DGHO) hat eine Stellungnahme zu dem Bewertungsverfahren abgegeben und veröffentlicht.[6]

Im Jahr 2013 wurde Brentuximab vedotin als Therapieoption in die S3-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Hodgkin-Lymphoms aufgenommen.[7]

Hersteller von Brentuximab Vedotin sind Seattle Genetics in den USA und Millennium Pharmaceuticals, eine Tochtergesellschaft der Takeda Pharmaceutical.

Wirkungsmechanismus[Bearbeiten]

Die Eigenschaft monoklonaler Antikörper, gezielt bestimmte Zellmerkmale zu erkennen, kann auch in der onkologischen Therapie genutzt werden: Antikörper sollen die Tumorzellen aufspüren und so das Zytostatikum gezielt zu den Tumorzellen befördern. Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat heftet sich dabei an die Oberfläche der Zelle, die ein bestimmtes Zellmerkmal (Antigen) trägt. In Brentuximab Vedotin ist das Zellmerkmal, gegen das sich der monoklonale Antikörper richtet, das Tumorantigen CD30. Nach dem Anheften des Antikörpers an das Tumorantigen stülpt sich die Zellmembran in das Zellinnere und das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat wird in die Zelle geschleust. Dort spalten Enzyme in den Lysosomen die Aminosäure-Verbindung zwischen Antikörper und Zytostatikum, das jetzt vor Ort seine Wirkung entfalten kann. Der an den Antikörper gekoppelte Wirkstoff in Brentuximab Vedotin ist das Zytostatikum Monomethylauristatin E, das die mitotische Spindel zerstört und so zum G2/M-Zellzyklusarrest und zur Apoptose (d. h. zum Zelltod der Krebszelle) führt.[8]

Studien[Bearbeiten]

Eine Dosisfindungsstudie an 45 Patienten mit Rückfällen von malignen Lymphomen, die CD30 exprimieren, wurde im November 2010 veröffentlicht. Sie zeigte einen Rückgang des Tumors bei 36 Patienten, davon elf komplette Remissionen.[9]

In zwei zulassungsrelevanten Phase-II-Studien war Brentuximab Vedotin an 160 Patienten in den USA, Kanada und Europa getestet worden, davon wiesen 102 Patienten ein Hodgkin-Lymphom und 58 Patienten ein sALCL auf. In der Studie zum Hodgkin-Lymphom hatten alle 102 Patienten bereits eine Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten und waren mit mehreren Chemotherapieregimen vorbehandelt. Brentuximab Vedotin wurde über maximal 16 Zyklen gegeben. 96 % der Patienten erreichten eine Krankheitskontrolle (d. h. eine Remission oder Krankheitsstabilisierung), 94 % der Patienten zeigten eine Tumorreduktion und bei 75 % der Patienten wurde ein objektives Gesamtansprechen (ORR = partielle oder komplette Remission) festgestellt.[10]

In der Studie zum sALCL erhielten 58 Patienten, bei denen mindestens eine vorhergehende Kombinationschemotherapie versagt hatte, Brentuximab Vedotin über ebenfalls maximal 16 Zyklen. Hier erreichten 97 % der Patienten eine Tumorreduktion und bei 86 % der Patienten wurde ein objektives Gesamtansprechen (ORR = partielle oder komplette Remission) erzielt.[11]

Weitere Ergebnisse bei stark vorbehandelten Patienten mit einem CD30+ Hodgkin-Lymphom liegen unter anderem auch aus einer retrospektiven Analyse der Deutschen Hodgkin Studiengruppe (GHSG) vor.[12]

Auf der International Conference on Malignant Lymphoma (ICMAL) 2013 wurde eine Post-hoc-Analyse vorgestellt, die das progressionsfreie Überleben unter Brentuximab Vedotin und unter der vorhergehenden Therapie verglichen hat. In die Auswertung gingen Daten von Patienten aus den beiden zulassungsrelevanten Phase-2-Studien ein. Bei den Studienteilnehmern war ein rezidiviertes bzw. refraktäres Hodgkin Lymphom (HL) nach ASCT oder ein rezidiviertes bzw. refraktäres systemisches anaplastisch-großzelliges Lymphom (sALCL) diagnostiziert. Der Vergleich erfolgte gegenüber der vorhergehenden letzten systemischen Therapie. Als Ergebnis erreichten mehr als 60 % der stark vorbehandelten Patienten unter dem Antikörperwirkstoffkonjugat Brentuximab Vedotin eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens.[13][14]

3-Jahres-Updates der Phase-II-Zulassungsstudien bei Patienten mit einem rezidivierten bzw. refraktären Hodgkin-Lymphom (HL) oder sALCL konnten bestätigen, dass Bentuximab vedotin das Gesamtüberleben im Vergleich zu vorangegangenen Therapien verbesserte: Bei Patienten mit einem rezidivierten oder refraktären HL betrug das mediane Gesamtüberleben 40,5 Monate. 18 Patienten blieben in Remission und wurden weiter beobachtet.[15] Bei Patienten mit einem rezidivierten oder refraktären sALCL war das mediane Gesamtüberleben nach 33,4 Monaten noch nicht erreicht, das geschätzte 3-Jahresüberleben lag bei 63%.[16]

Unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen)[Bearbeiten]

Die WHO teilt den Schweregrad von Nebenwirkungen bei Zytostatika in die die Grade 0 (keine Nebenwirkung) bis 5 (Tod durch Chemotherapie) ein. Die behandlungsbedingten Nebenwirkungen unter Brentuximab Vedotin waren in den Studien hauptsächlich vom Schweregrad 1 (geringe Nebenwirkungen) oder 2 (Allgemeinbefinden verschlechtert, Chemotherapeutikum muss vermindert werden). Nebenwirkungen der Schweregrade 3 (Unterbrechung der Chemotherapie notwendig) oder 4 (stationäre Krankenhausbehandlung erforderlich) gingen meist auf Zytopenien (vor allem Neutropenien) zurück. Häufigste Nebenwirkungen der WHO-Schweregrade 3 oder 4 waren

Unter der Behandlung mit Brentuximab Vedotin kam es in drei Fällen (Stand: Juni 2012) zum Auftreten einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML). Die PML ist unter der Behandlung mit verschiedenen Immunsuppressiva (darunter auch monoklonale Antikörper), beschrieben.[17] Ob und wie Brentuximab vedotin zur PML beiträgt, ist bisher ungeklärt.

Siehe auch[Bearbeiten]

Nomenklatur der monoklonalen Antikörper, Konvention zur Benennung von monoklonalen Antikörpern

Weblinks[Bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. FDA News Release vom 19. August 2011.
  2. Summary of the European public assessment report (EPAR) for Adcetris
  3. a b Merkmale (PDF; 304 kB) European Medicines Agency.
  4. Orphanet: In Europa zugelassene Orphan Drugs (PDF; 539 kB).
  5. G-BA, Beschlusstext Brentuximab Vedotin.
  6. DGHO, Bewertung (PDF; 77 kB).
  7. S3-Leitlinie Hodgkin-Lymphom, Diagnostik, Therapie und Nachsorge von erwachsenen Patienten der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO). In: AWMF online (Stand 2013)
  8. Senter PD, Sievers EL. The discovery and development of brentuximab vedotin for use in relapsed Hodgkin lymphoma and systemic anaplastic large cell lymphoma. Nat Biotechnol 2012; 30: 631–72, PMID 22781692.
  9. Younes A, Bartlett NL, Leonard JP, et al. Brentuximab Vedotin (SGN-35) for Relapsed CD30-Positive Lymphomas. N Engl J Med 2010; 363: 1812–21, PMID 21047225.
  10. a b Younes A, Gopal AK, Smith SE, et al. Results of a Pivotal Phase II Study of Brentuximab Vedotin for Patients With Relapsed or Refractory Hodgkin’s Lymphoma. J Clin Oncol 2012; 30: 2183–9, PMID 22454421.
  11. a b Pro B, Advani R, Brice P, et al. Brentuximab Vedotin (SGN-35) in Patients With Relapsed or Refractory Systemic Anaplastic Large-Cell Lymphoma: Results of a Phase II Study. J Clin Oncol 2012; 30: 2190–6, PMID 22614995.
  12. Rothe A, Sasse S, Goergen H et al. Brentuximab vedotin for relapsed or refractory CD30+ hematologic malignancies: the German Hodgkin Study Group experience. Blood 2012; 120: 1470–2, PMID 22786877.
  13. Radford J et al. Progression-free survival analyses of two pivotal phase 2 studies of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma or systemic anaplastic large-cell lymphoma. 12th International Conference on Malignant Lymphoma (ICML), June 19-22, 2013 in Lugano, Switzerland. Poster #303
  14. Takeda and Seattle Genetics Highlight Post-Hoc Analysis Examining Progression-free Survival with ADCETRIS® (brentuximab vedotin) Versus Prior Therapy at the International Conference on Malignant Lymphoma. Englisch. Pressemitteilung Takeda and Seattle Genetics vom 19. Juni 2013. Online auf investor.seattlegenetics.com.
  15. Gopal AK et al. Three-Year Follow-Up Data and Characterization Of Long-Term Remissions From An Ongoing Phase 2 Study Of Brentuximab Vedotin In Patients With Relapsed Or Refractory Hodgkin Lymphoma. Blood 2013; 122: 4382.
  16. Pro B et al. Three-Year Survival Results From An Ongoing Phase 2 Study Of Brentuximab Vedotin In Patients With Relapsed Or Refractory Systemic Anaplastic Large Cell Lymphoma. Blood 2013; 122: 1809.
  17. Wagner-Johnston ND, Bartlett NL, Cashen A, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy in a patient with Hodgkin lymphoma treated with brentuximab vedotin. Leuk Lymphoma 2012; 53: 2283–6, PMID 22424602.


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