Makrolide

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Makrolide, auch Makrolaktone, sind organisch-chemische ringförmige Moleküle, die eine intramolekulare Estergruppe (Lakton) enthalten. Über 2000 natürlich vorkommende, strukturell heterogene und komplexe Makrolide mit 8 bis 62 Ringgliedern (Stand 2002) sind bekannt. Makrolide finden sich insbesondere als Stoffwechselprodukte in Bakterien und Pilzen. Ihre Biosynthese erfolgt in aller Regel über einen Polyketid-Weg.

Die ungewöhnliche chemische Struktur vieler Naturstoff-Makrolide sowie ihre interessanten Wirkstoffeigenschaften lassen sie oft im Brennpunkt chemischer und pharmazeutischer Forschung stehen.

Wirkungsmechanismus[Bearbeiten]

Der Angriffsort der Makrolidantibiotika ist die 50 S-Untereinheit der bakteriellen 70 S-Ribosomen. Dabei behindern sie den Syntheseprozess von Proteinen (Polypeptidketten) während der sog. Elongationsphase der Proteinbiosynthese. Die Translokation der normalerweise synthetisierten Peptidyl-t-RNA von der Akzeptorstelle zur Donorstelle wird blockiert. Dies führt zum Abbruch der Eiweißsynthese, das unfertige Polypeptid bleibt auf seiner Zwischenstufe stehen. Daraus resultiert eine bakteriostatische Wirkung.[1]

Darüber hinaus haben Makrolid-Antibiotika einen entzündungshemmenden und immun-modulierenden Effekt. Studien zeigten insbesondere bei einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung eine verminderte Zytokin-Produktion in den Lungen nach Gabe eines Makrolidantibiotikums.[2]

Resistenz[Bearbeiten]

Der primäre Weg der bakteriellen Resistenz gegenüber Makroliden ist die post-transkriptionelle Methylation der 23 S bakteriellen ribosomalen RNA. Diese erworbene Resistenz wird entweder über Plasmide oder Chromosomen vermittelt, z. B. durch Mutation, und resultiert in einer Kreuzresistenz gegenüber Makroliden, Lincosamiden und Streptograminen (einem MLS-resistenten Phänotyp).

Zwei andere eher seltener beobachtete Arten von Resistenz sind die Produktion von Arzneimittel-inaktivierenden Enzymen (Esterasen oder Kinasen) und die Produktion von aktiven ATP-abhängigen Effluxpumpen, die das Arzneimittel aus der Zelle transportieren.

Azithromycin wurde verwendet, um Halsentzündungen (durch A-Streptokokken-Infektion mit Streptococcus pyogenes) bei Penicillin-empfindlichen Patienten zu behandeln, allerdings sind Makrolid-resistente Stämme von A-Streptokokken nicht ungewöhnlich. Cephalosporin ist eine andere Option für diese Patienten.

Nebenwirkungen[Bearbeiten]

Typische Nebenwirkungen von Makroliden sind gastrointestinale Störungen und allergische Reaktionen (Häufigkeit < 0,3%). Erythromycin und Clarithromycin werden über das Cytochrom P450-Isoenzym CYP3A4 metabolisiert und inhibieren es. Deshalb dürfen sie nicht mit anderen Arzneimitteln kombiniert werden, die ebenfalls über CYP3A4 abgebaut werden, wie z. B. Theophyllin, Ciclosporin oder den meisten Statinen[3] (Ausnahme Fluvastatin). Makrolide, hauptsächlich Erythromycin und Clarithromycin, haben auch einen Effekt der QT-Verlängerung, was zu einem Torsade de pointes führen kann. Daher ist eine Kombination mit anderen Arzneistoffen, die zu einer QT-Verlängerung führen, kontraindiziert. Makrolide zeigen auch enterohepatisches Recycling: der Arzneistoff wird im Darm absorbiert und in die Leber transportiert, nur um dann mit der Galle ins Duodenum ausgeschieden zu werden. Dies führt zu einer Anreicherung des Stoffwechselproduktes im System, was Nausea (Übelkeit) auslöst.

Vertreter[Bearbeiten]

Erythromycin A – Beispiel für ein Makrolakton

Wichtige Vertreter sind:

Siehe auch[Bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. Aktories K., Förstermann U., Hofmann F., Starke K.: Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 9. Auflage. Urban & Fischer Verlag/Elsevier Verlag, München, Jena 2006, S. 819, ISBN 978-3-437-44490-6.
  2. Richard P. Wenzel, Alpha A. Fowler III, Michael B. Edmond: Antibiotic Prevention of Acute Exacerbations of COPD. Newe England Journal of Medicine 2012; 367: 340–347.
  3. Sivakumar Sathasivam, B Lecky: Statin induced myopathy. In: British Medical Journal. 337, 6. November 2008, S. a2286. doi:10.1136/bmj.a2286. PMID 18988647.
  4. Otto-Albrecht Neumüller (Herausgeber): Römpps Chemie Lexikon, Frank’sche Verlagshandlung, Stuttgart, 1983, 8. Auflage, S. 2468, ISBN 3-440-04513-7.

Literatur[Bearbeiten]

  • Satoshi Omura (Editor): Macrolide Antibiotics - Chemistry, Biology, and Practice, 2nd. Edition, Academic Press 2002, Amsterdam/Boston/New York/Oxford/u.a., ISBN 0-12-526451-8
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