Störungen des Kynureninstoffwechsels

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Eine Störung des Kynureninstoffwechsels kann entweder die Ursache oder die Folge von veränderten Stoffwechselvorgängen im menschlichen Körper sein. Betroffen sind dabei meist Funktionen des Gehirns und des zentralen Nervensystems, aber auch andere Organsysteme können involviert sein.

Ursachen

Eine Störung des Kynureninstoffwechsels an verschiedenen Stoffwechselschritten ist für zahlreiche Erkrankungen beschrieben und besitzt beim Menschen eine klinische Relevanz.[1][2][3][4][5] Typischerweise kommt es aufgrund Zytokin-induzierter Veränderungen im Tryptophan/Kynurenin-Stoffwechsel[6] zu einer Anhäufung (Akkumulation) jenes Stoffwechselprodukts, das im vorangegangenen Stoffwechselschritt erzeugt wurde und dem defekten bzw. dysregulierten Enzym eigentlich als Substrat dienen sollte. Je nach betroffenem Enzym sammeln sich somit jeweils andere Stoffwechselprodukte an.[7] Von besonderer Bedeutung ist eine Akkumulation von Xanthurensäure, Chinolinsäure, Kynurenin, Kynureninsäure und Anthranilsäure.[8][9][10][11] Eine verminderte enzymatische Aktivität der Kynurenin-3-Monooxygenase (KMO-Mangel) führt typischerweise zu einer Anhäufung (Kumulation) von Kynurenin und einer Verschiebung des Tryptophanstoffwechsels hin zu Kynurensäure, Anthranilsäure und deren weiteren Stoffwechselprodukten.[12][13][9][8] Da die Leistungsfähigkeit einiger der Enzyme auf dem Stoffwechselweg von Tryptophan über Kynurenin hin zur Nicotinsäure von Vitamin B6 abhängig sind, kann auch ein Vitamin B6-Mangel in manchen Fällen zu einer Menge des ausgeschiedenen Kynurenins im Harn führen.[14] Eine Folge der Dysregulation des Tryptophan-Kynureninstoffwechsels ist die vermehrte Bildung von Kynureninsäure. die wiederum eine Inhibition der Glutamat- und Dopaminfreisetzung im synaptischen Spalt zur Folge hat.[6]

Primäre Störung des Kynureninstoffwechsels

Zu primären Störungen des Kynureninstoffwechsels kann es durch einen genetischen Defekt kommen, der die Funktion eines Enzyms (z.B. Kynurenin-3-Monooxygenase) auf dem Stoffwechselweg von Tryptophan über Kynurenin hin zu Nicotinamid verändert. Dies führt in der Regel zu diffusen neuropsychiatrischen Symptomen, kognitiven Beeinträchtigungen und/oder Schäden an peripheren Organsystemen. Die konkrete Symptomatik hängt davon ab, welcher Stoffwechselschritt auf dem Stoffwechselweg des Kynurenin primär beeinträchtigt ist.[8]

Sekundäre Störungen des Kynureninstoffwechsels

Sekundäre Störungen des Kynureninstoffwechsels sind in der Regel immunologisch begründet, insbesondere durch das Einwirken von Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) und Tryptophan-2,3-Dioxygenase (TDO) auf die Enzyme des Kynureninstoffwechsels, z. B. im Rahmen eines entzündlichen Geschehens. Abweichungen des Kynureninstoffwechsels sind beim Menschen mit verschiedenen pathologischen Veränderungen assoziiert:[15][2][11][3][16][17][18][19][20][21][22][4][5][23][24][25]

Hyperkynureninurie

Die so genannte Hyperkynureninurie ist eine extrem seltene Erkrankung des Kynureninstoffwechsels, bei der die Betroffenen stark erhöhte Mengen an Kynurenin, 3-Hydroxykunurenin und Xanthurensäure im Urin ausscheiden. Dies geschieht aufgrund eines genetischen Defekts, der das Fehlen des Enzyms Kynurerninase zur Folge hat. Hierdurch kann der Körper Tryptophan über den Stoffwechselweg des Kynurenin nicht mehr genügend in Nicotinamid umbauen, woraus sich Mangelzustände mit Muskelschwäche, Bluthochdruck, psychomotorischer Entwicklungsstörung, Taubheit, Stereotypien und Enzephalopathien ergeben. Behandlungen mit Vitamin B6 und Pyridoxalphosphat sind beschrieben.[26][27][28][29][30]

Kynurenin/Tryptophan-Ratio (Quotient)

Relative Erhöhungen des Kynurenins (Kynurenin/Tryptophan-Ratio) sind bei zahlreichen entzündlichen (z.B. Rheumatoide Arthritis), infektiösen (z.B. HIV/AIDS[31]), neuropsychiatrischen und malignen Erkrankungen bekannt und gelten als Indikator für eine Aktivierung bestimmter Aspekte des Immunsystems, vor allem des so genannten angeborenen Immunsystems.[32][33] Die Kynurenin/Tryptophan-Ratio hat sich in der medizinischen Forschung als Marker für die Aktivität der Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) etabliert.[34] Auch die Menge von Neopterin im Körper korreliert stark mit dem Kynureninstoffwechsel.[35]

Einzelnachweise

  1. ↑ Rossen Donev (Hrsg.): Inflammation in Neuropsychiatric Disorders. (= Advances in protein chemistry and structural biology. 88). Academic Press, 2012, ISBN 978-0-12-398314-5, S. 57 ff.
  2. ↑ a b Maria Holtze, Peter Saetre, Göran Engberg u. a.: Kynurenine 3-monooxygenase polymorphisms: relevance for kynurenic acid synthesis in patients with schizophrenia and healthy controls. In: J Psychiatry Neurosci. 37, 2012, S. 53–57.
  3. ↑ a b P. J. Hoekstra, G. M. Anderson, P. W. Troost: Plasma kynurenine and related measures in tic disorder patients. In: Eur Child Adolesc Psychiatry. 16 Suppl 1, 2007, S. 71–77.
  4. ↑ a b A. Buness, A. Roth, A. Herrmann, O. Schmitz, H. Kamp u. a.: Identification of Metabolites, Clinical Chemistry Markers and Transcripts Associated with Hepatotoxicity. In: PLoS ONE. 9(5), 2014, S. e97249. doi:10.1371/journal.pone.0097249
  5. ↑ a b Hirata Yukiko, Kawachi Takashi, Sugimura Takashi: Fatty liver induced by injection of L-tryptophan. In: Biochimica et Biophysica Acta. (BBA) - Lipids and Lipid Metabolism. Volume 144, 1967, S. 233–241.
  6. ↑ a b Lucile Capuron; Andrew H. Miller: Immune System to Brain Signaling: Neuropsychopharmacological Implications. In: Pharmacol Ther. 130, 2011, S. 226–238. doi:10.1016/j.pharmthera.2011.01.014
  7. ↑ M. P. Heyes, K. Saito, J. S. Crowley u. a.: Quinolinic acid and kynurenine pathway metabolism in inflammatory and non-inflammatory neurological disease. In: Brain. Oxford University Press. Volume 115, Issue 5, 1 Oktober 1992.
  8. ↑ a b c Ikwunga Wonodi, O. Colin Stine, Korrapati V. Sathyasaikumar u. a.: Downregulated Kynurenine 3-Monooxygenase Gene Expression and Enzyme Activity in Schizophrenia and Genetic Association With Schizophrenia Endophenotypes. In: Arch Gen Psychiatry. 68(7), 2011, S. 665–674.
  9. ↑ a b N. Müller, A. M. Myint, M. J. Schwarz: Inflammatory Biomarkers and Depression. In: Neurotox Res. 19, 2010, S. 308–318.
  10. ↑ Michael Maes, Robert Verkerkc, Stephania Bonaccorso: Depressive and anxiety symptoms in the early puerperium are related to increased degradation of tryptophan into kynurenine, a phenomenon which is related to immune activation. In: Life Sciences. 71, 2002, S. 1837–1848.
  11. ↑ a b Brian Campbell, Erik Charych, Anna Lee, Thomas Möller: Kynurenines in CNS disease: regulation byinflammatory cytokines. In: Frontiers in Neuroscience. Neuroendocrine Science. Volume 8, 2014, Artikel 12.
  12. ↑ Norbert Müller: The impact of neuroimmune dysregulation on neuroprotection and neurotoxicity in psychiatric disorders - relation to drug treatment. In: Dialogues Clin Neurosci. 11, 2009, S. 319–332.
  13. ↑ Robert Dantzer, Jason C. O’Connor, Gregory G. Freund u. a.: From inflammation to sickness and depression: when the immune system subjugates the brain. In: Nature Publishing Group. Volume 9, Januar 2008.
  14. ↑ Arnold Willmes: Taschenbuch chemische Substanzen: Elemente – Anorganika – Organika – Naturstoffe – Polymere. 3. Auflage. Harri Deutsch Verlag, 2007, ISBN 978-3-8171-1787-1, S. 648.
  15. ↑ Walter Siegenthaler: Klinische Pathophysiologie. (Kapitel 3.3). Georg Thieme Verlag, 2006.
  16. ↑ Serdar M. Dursun, Gillian Farrar, Sheila L. Handley u. a.: Elevated plasma kynurenine in Tourette syndrome. In: Molecular and Chemical Neuropathology. Volume 21, Issue 1, Januar 1994, S. 55–60.
  17. ↑ H. Rickards, S. M. Dursuna, G. Farrar: Increased plasma kynurenine and its relationship to neopterin and tryptophan in Tourette's syndrome. In: Psychological Medicine. Volume 26, Issue 04, Juli 1996, S. 857–862.
  18. ↑ P. J. Hoekstra, C. G. M. Kallenberg u. a.: Is Tourette's syndrome an autoimmune disease? In: Molecular Psychiatry. Volume 7, Number 5, 2002, S. 437–445.
  19. ↑ Erik Kwidzinski: Beteiligung der Indolamin 2,3-Dioxygenase (IDO) an Immunregulation des zentralen Nervensystems. Dissertation. Humboldt-Universität zu Berlin, 13. Februar 2006, urn:nbn:de:kobv:11-10059777
  20. ↑ S. M. Dursun, G. Farrar, S. L. Handley: Elevated plasma kynurenine in Tourette syndrome. In: Mol Chem Neuropathol. 21(1), Jan 1994, S. 55–60.
  21. ↑ Gregory F. Oxenkrug: Metabolic syndrome, age-associated neuroendocrine disorders, and dysregulation of tryptophan - kynurenine metabolism. In: Ann. N.Y. Acad. Sci. New York 2010, ISSN 0077-8923.
  22. ↑ G. F. Oxenkrug, W. A. Turski, W. Zgrajka u. a.: Tryptophan-Kynurenine Metabolism and Insulin Resistance in Hepatitis C Patients. In: Hepatitis Research and Treatment. Volume 2013 (2013), Article ID 149247.
  23. ↑ S. J. Pearson, G. P. Reynolds: Increased brain concentrations of a neurotoxin, 3-hydroxykynurenine, in Huntington's disease. In: Neuroscience Letters. Volume 144, Issues 1–2, 14 September 1992, S. 199–201. doi:10.1016/0304-3940(92)90749-W
  24. ↑ T. Ogawa u. a.: Kynurenine pathway abnormalities in Parkinson's disease. In: Neurology. Vol. 42, No. 9, September 1992. doi:10.1212/WNL.42.9.1702
  25. ↑ Jillian M. Heisler, Jason C. O’Connor: Indoleamine 2,3-dioxygenase-dependent neurotoxic kynurenine metabolism mediates inflammation-induced deficit in recognition memory. In: Brain, Behavior, and Immunity. Vol. 50, November 2015, S. 115–124. doi:10.1016/j.bbi.2015.06.022
  26. ↑ R. Cheminal, B. Echenne, H. Bellet, M. Duran: Congenital non-progressive encephalopathy and deafness with intermittent episodes of coma and hyperkynureninuria. In: J. Inherit. Metab. Dis. 19, 1996, S. 25–30.
  27. ↑ G. M. Komrower, R. Westall: Hydroxykynureninuria. In: Am. J. Dis. Child. 113, 1967, S. 77–80.
  28. ↑ G. M. Komrower, V. Wilson, J. R. Clamp, R. G. Westall: Hydroxykynureninuria: a case of abnormal tryptophane metabolism probably due to a deficiency of kynureninase. In: Arch. Dis. Child. 39, 1964, S. 250–256.
  29. ↑ M. A. M. Salih, D. A. Bender, G. M. McCreanor: Lethal familial pellagra-like skin lesion associated with neurologic and developmental impairment and the development of cataracts. In: Pediatrics. 76, 1985, S. 787–793.
  30. ↑ K. Tada, Y. Yokoyama, H. Nakagawa, T. Yoshida, T. Arakawa: Vitamin B6 dependent xanthurenic aciduria. In: Tohoku J. Exp. Med. 93, 1967, S. 115–124.
  31. ↑ Mia Huengsberg, John B. Winer, Mark Gompels: Serum kynurenine-to-tryptophan ratio increases with progressive disease in HIV-infected patients. In: Clinical Chemistry. vol. 44 no. 4, 1998, S. 858–862.
  32. ↑ K. Schroecksnadel, S. Kaser, G. Neurauter u. a.: Increased Degradation of Tryptophan in Blood of Patients with Rheumatoid Arthritis. In: The Journal of Rheumatology. 30, 2003, S. 9.
  33. ↑ Yuzo Suzuki, Takafumi Suda, Kazuki Furuhashi u. a.: Increased serum kynurenine/tryptophan ratio correlates with disease progression in lung cancer. In: Lung Cancer. Volume 67, Issue 3, März 2010, S. 361–365.
  34. ↑ Bernhard Widner, Ernst R. Werner, Harald Schennach u. a.: Simultaneous Measurement of Serum Tryptophan and Kynurenine by HPLC. In: Clinical Chemistry. vol. 43 no. 12, December 1997, S. 2424–2426.
  35. ↑ Dietmar Fuchs, Arnulf A. Möller, Gilbert Reibnegger u. a.: Decreased Serum Tryptophan in Patients with HIV-1 Infection Correlates with Increased Serum Neopterin and with Neurologic/Psychiatric Symptoms. In: Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. September 1990.
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