Benutzer:Hundsbuckler/Baustelle

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Klassifikation nach ICD-10
D58.2 Sonstige Hämoglobinopathien

HbE-Heterozygotie/-Homozygotie

D57.2 Doppelt heterozygote Sichelzellenkrankheiten

HbSE-Krankheit

D56.8 Sonstige Thalassämien

HbE-β-Thalassämie

ICD-10 online (WHO-Version 2019)
Bändermodell des beim Erwachsenen physiologischerweise überwiegend vorliegenden Hämoglobin A (HbA). α- und β- Ketten in jeweils rot und blau, Häm in grün.

Die Hämoglobinelektrophorese (Hb-Elektrophorese) ist eine der wichtigsten Untersuchungsmethoden zur Abklärung von Hämoglobinopathien.[1] Unter diesem Begriff wird die Auftrennung der Hämoglobine mit unterschiedlichen elektrophoretischen Methoden wie z.B. der Gelelektrophorese und der Kapillarelektrophorese zusammengefasst. Auch die HPLC wird häufig der Hämoglobinelektrophorese zugerechnet, obwohl die Auftrennung hier chromatographisch erfolgt. Untersucht wird ein Hämolysat, in dem die Hämoglobine frei in Lösung vorliegen und nicht mehr in den Erythrozyten eingeschlossen sind.

Kristallstruktur von Hämoglobin E (Glu26Lys). α-Ketten in taupe, β-Ketten in rot. Lysin an Position 26, das HbE definiert, ist als blau-weißes Kalottenmodell zu erkennen.

Insbesondere zur Abklärung von Hämoglobinstrukturvarianten ist die Hämoglobineelektrophorese gut geeignet. Bei diesen Strukturanomalien liegen auf Grundlage einer veränderten Aminosäuresequenz Hämoglobine mit neuen Eigenschaften vor. Bei vielen dieser Anomalien ändert sich durch die Veränderung die Säurekonstante des Proteins, sodass sich bei gegebenem pH-Wert die Gesamtladung des Moleküls verändert, was die Wanderung im elektrischen Feld bzw. die Interaktion mit den Phasen der HPLC beeinflusst. Beispiele mit deutlicher Veränderung der Säure-Baseeigenschaft sind Hämoglobin C und E, bei denen die saure Glutaminsäure durch das basische Lysin ersetzt wird.

Dennoch lassen sich je nach Methode nicht alle Varianten trennscharf voneinander abgrenzen, da manche Hämoglobinvarianten bei einem bestimmten pH-Wert sehr ähnliche Wanderungseigenschaften aufweisen. Standardverfahren zu initialen Untersuchung ist eine Hämoglobinelektrophorese in alkalischem Milieu. Ergibt sich in dieser Untersuchung ein Hinweis auf das Vorliegen einer Strukturvariante, die nicht eindeutig spezifiziert werden kann, so kann eine Untersuchung in saurem Milieu wiederholt werden. Strukturanomalien, die in der alkalischen Elektrophorese ein identisches Migrationsmuster aufweisen, können bei hoher Protonenkonzentration andere Ladungseigenschaften aufweisen und daher in der sauren Elektrophorese voneinander abgegrenzt werden.[2]

Bei der Kapillarzonenlektrophorese und der HPLC kann im Gegensatz zur Elektrophorese auf einer Folie auch eine Quantifizierung der einzelnen Fraktionen vorgenommen werden. Der Anteil einer gefunden Strukturvariante und das Verhältnis der einzelnen Fraktionen zueinander kann einen Hinweis auf möglicherweise zusätzlich vorliegende Hämoglobinopathien aus dem Thalassämiespektrum geben. Zur Diagnostik einer β-Thalassämie ist eine valide Quantifizierung der Hämoglobinfraktionen unerlässlich: Bei den Thalassämien entstehen keine Hämoglobine mit veränderten Eigenschaften, sondern die Produktion der physiologischen Hämoglobine ist bisweilen erheblich beeinträchtigt. Das Hämoglobin des Erwachsenen besteht zum überwiegenden Teil aus dem Hämoglobin A (HbA, ~95%), dem Hämoglobin A2 (HbA2, <3,5%) sowie zu kleinem Teil aus dem fetalen Hämoglobin F (HbF, <0,5%). HbA1 besteht aus einem Tetramer aus zwei α- und zwei β-Globinketten (α2β2), während HbA2 aus zwei α- und zwei δ-Globinketten (α2δ2) gebildet wird. HbF entsteht aus zwei α- und zwei γ-Ketten (α2γ2). Bei den β-Thalassämien ist die Produktion der β-Globine gestört. Dies führt zu einer relativen Vermehrung des HbA2 und bisweilen des HbF, die quantifiziert werden kann. Bei der β-Thalassämia minor liegt der HbA2-Anteil üblicherweisebei >3,5%. Bei der β-Thalassämia major findet sich kein HbA mehr.[3]

Die Diagnose der α-Thalassämien hingegen ist mit der Hämoglobinelektrophorese nur eingeschränkt möglich. Da die α-Globine an allen fetalen und adulten Hämoglobinen beteiligt sind, kommt es nicht zu einer relativen Zunahme einer Fraktion, die diagnostisch verwertbar wäre. Bei den α-Thalassämien entsteht je nach Krankheitsbild durch den Überschuss der β-Ketten ein sehr instabiles β-Globintetramer, das HbH (β4). U.a. aufgrund seiner Instabilität entgeht es häufig einem laborchemischen Nachweis in der Routinediagnostik. Bei der HbH-Krankheit finden sich jedoch bisweilen Mengen, die nachgewiesen werden können. α-Thalassämien werden daher überlicherweise mittels einer Hämoglobin-Genotypisierung des HBA-Lokus untersucht. Eine Hb-Genotypisierung bietet sich auch zur molekulargenetischen Sicherung von Hämoglobinstrukturvarianten, zur Abklärung unklarer Fälle oder der weiteren Aufarbeitungen von komplexen Hämoglobinopathiekombinationen an.[4]

Bei der Bewertung der Befunde einer Hämoglobinelektrophorese ist die Berücksichtigung der übrigen Befunde sowie der Klinik und Anamnese des Patienten von großer Bedeutung. Eine Kenntnis der Parameter des roten Blutbildes ist hierbei unerlässlich. So muss der elektrophoretische Befund mit dem Blutbild gemeinsam befundet werden. Hämoglobinbefund und Erythrozytenparameter sollten zueinander passen. Diskrepanzen sollten an weitere, zusätzlich vorliegende Pathologien denken lassen. Bei entsprechendem Verdacht kann dann eine weitergehende Diagnostik veranlasst werden. Häufigstes Beispiel ist die α-Thalassämien: Bei deutlich hinweisenden Blutbildparametern (Erythrozytose, Hypochromasie, Mikrozytose) findet sich eine unauffällige Hb-Elektrophorese. Das Blutbild sollte dann nach Ausschluss häufiger Ursachen für ähnliche Veränderungen (v.a. Fe-Mangel) und unter Berücksichtigung der Anamnese (z.B. ethnische Herkunft) Anlass für eine weitere Ablärung mittels Hb-Genotypiserung sein.

Abfolge der embryonalen, fetalen und adulten Hämoglobinsynthese

Zu Berücksichtigen ist bei der Auswertung auch das Alter des Patienten. Erst kurz vor der Geburt erfolgt eine Umstellung vom fetalen auf das adulte Hämoglobin. Daher lassen sich bei Säuglingen und Kleinkinder physiologischerweise große Mengen HbF nachweisen. Aber auch sämtliche Pathologien, die die β-Globinkette betreffen, bilden sich durch die zunehmende β-Globinsynthese erst vollständig in den ersten Lebensjahren aus.


Hämoglobin E (HbE) ist eine Hämoglobin-Strukturvariante, die durch eine Punktmutation des HBB-Gens verursacht wird. Diese hereditäre Hämoglobinopathie ist vermutlich die häufigste Hb-Strukturanomalie des Menschen und kommt insbesondere in Südostasien häufig vor.[5][6]

Der mögliche Krankheitswert von HbE ist stark vom Vorliegen weiterer Hämoglobinopathien, insbesondere aus dem β-Thalassämiespektrum, abhängig. Nachweismethode der Wahl ist die Hämoglobinelektrophorese.

Molekulargenetik[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Vergleich der Proteinsequenz der ersten 30 Aminosäuren von βA (oben) und βE (unten)

Die ursächliche Mutation im HBB-Gen (HBB c.79G>A, p.Glu27Lys) führt zu einem Austausch der sauren Glutaminsäure gegen das basische Lysin an der Aminosäurenposition 27 der β-Globinkette (E27K-Substitution). Zusätzlich entsteht durch die Punktmutation eine so genannte „kryptische Spleißstelle“, wodurch die Prozessierung der βE-prä-mRNA gestört wird. Folglich wird das βE-Globin vermindert synthetisiert. Diese verminderte Synthese des -Globins ist der definierende Pathomechanismus der β-Thalassämien, sodass die βE-Mutation auch Eigenschaften eines milden Thalassämieallels aufweist. Die Mutationen der „klassischen b-Thalassämien“ beruhen ebenfalls häufig auf neu entstehenden kryptischen Spleißstellen - im Gegensatz zur be-Mutation finden sich diese Mutationen jedoch oft im Intron-Bereich des HBB-Gens. Das be-Globin bildet durch die veränderte Proteinsequenz eine abgeschwächte Bildung zur a-Globinkette aus, was zu einer verringerten Stabilität des HbE führt. Letzteres gilt insbesondere unter oxidativem Stress. milden sdfThe βE mutation affects β-gene expression creating an alternate splicing site in the mRNA at codons 25-27 of the β-globin gene. Through this mechanism, there is a mild deficiency in normal β mRNA and production of small amounts of anomalous β mRNA. The reduced synthesis of β chain may causa β-thalassemia. Also, this hemoglobin variant has a weak union between α- and β-globin, causing instability when there is a high amount of oxidant.[7]

Hemoglobin E-Trägerschaft: heterozygotes for HbE (AE)[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Heterozygote Träger des be-Allels werden HbE-Träger genannt. In diesem Fall weist das zweite HBB-Allel keine pathologischen Mutationen auf. Die HbE-Trägerschaft hat meist keine medizinische Relevanz. Durch die b+-Eigenschaften der be-Mutation weisen diese Patienten im Blutbild eine MIkrozytose und Hypochromasie auf. Im peripheren Blutausstrich zeigen sich häufig Targetzellen. Leichte Hämolysen unter oxidativem Stress sind beschrieben worden. Für die betroffenen Menschen kann jedoch eine Relevanz bestehen, wenn sie das be-Allel an ihre Kinder weiter vererben. Je nach Vorliegender Hämoglobinopathie des Partners können die Kinder beide Merkmale erben und so kann bei den Nachkommen eine klinisch relevante Hömoglobinopathie entstehen (z.B. HbE-b-Thalassämien, s.u.).

Homozygote Patienten haben das be-Allel von beiden Eltern geerbt. Sie produzieren kein normales b-Globin mehr und folglich besteht ihr Hämoglobin zum überwiegenden Teil aus HbE. Wie bei Mutationen des HBB-Gens üblich zeigt sich das volle Ausmaß der Mutation erst einige Zeit nach der Geburt, da die Umstellung vom fetalen HbF, für das kein b-Globin notwendig ist, auf das Hämoglobin des Erwachsenen nicht unmittelbar postnatal erfolgt. Der homozygote Zustand wird auch HbE-Krankheit genannt, obwohl sich die medizinischen Auswirkungen meistens auf reine Laborphänomene beschränken. Durch die nun homozyogt vorhandenen b+-Eigenschaften zeigt sich eine deutliche Mikrozytose und Hypochromasie. Eine ausgeprägte, reaktive Erythrozytose sorgt jedoch meist dafür, dass die Anämie nur schwach ausgeprägt ist. Da HbE eine oxidative Instabilität aufweist, können diese Patienten zudem eine moderate hämolytische Anämie und eine geringradige Splenomegalie aufweisen.

Sickle-Hemoglobin E Disease (SE)[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Compound heterozygotes with sickle-hemoglobin E disease result when the gene of hemoglobin E is inherited from one parent and the gene for hemoglobin S from the other. As the amount of fetal hemoglobin decreases and hemoglobin S increases, a mild hemolytic anemia appears in the early stage of development. Patients with this disease experience some of the symptoms of sickle cell anemia, including mild-moderate anemia, increased risk of infection, and painful sickling crises.[8][9]

Hemoglobin E/β-thalassaemia[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Heredity of hemoglobin E/β-thalassemia

People who have hemoglobin E/β-thalassemia have inherited one gene for hemoglobin E from one parent and one gene for β-thalassemia from the other parent. Hemoglobin E/β-thalassemia is a severe disease, and it still has no universal cure. It affects more than a million people in the world.[10] Symptoms of hemoglobin E/β-thalassemia vary but can include growth retardation, enlargement of the spleen (splenomegaly) and liver (hepatomegaly), jaundice, bone abnormalities, and cardiovascular problems.[11] Recommended course of treatment depends on the nature and severity of the symptoms and may involve close monitoring of hemoglobin levels, folic acid supplements, and potentially regular blood transfusions. [11][12]

There is a variety of phenotypes depending on the interaction of HbE and α-thalassemia. The presence of the α-thalassemia reduces the amount of HbE usually found in HbE heterozygotes. In other cases, in combination with certain thalassemia mutations, it provides an increased resistance to malaria (P. falciparum).[13] This disease was first described by Virginia Minnich in 1954, who discovered a high prevalence of it in Thailand and initially referred to it as "Mediterranean Anaemia."[11]

HbE a-Globin

Genotyp

Hämoglobin

(g/dl)

MCV (fl) Vorliegendes

Hämoglobin

HbE (%) HbBart´s (%) HbF (%) Klinische Präsentation
HbE-Heterozygotie αα/αα 12,8 ± 1,5 84 ± 5 E, A 29 ± 2,3 - 0,9 ± 0,7 Unauffällig
- α/αα 13,1 ± 1,4 88 ± 4 E, A 28 ± 1,5 - 0,7 ± 0,6 Unauffällig
- -/αα 12,5 ± 1,4 77 ± 5 E, A 21 ± 1,2 - 0,9 ± 0,4 Unauffällig
- -/- α 9,1 ± 1,1 60 ± 3 E, F, A, Barts 13 ± 2,1 4,5 ± 1,9 2,2 ± 1,9 Thalassämie intermedia

(HbAE Barts-Krankheit)

HbE-Homozygotie αα/αα 10,6 ± 1,2 65 ± 3 E, F 88 ± 2,6 - 3,6 ± 1,6 Unauffällig
- α/αα 11,0 ± 1,6 65 ± 4 E, F 87 ± 3,3 - 4,8 ± 3,7 Unauffällig
- -/αα 10,5 ± 2,4 64 ± 7 E, F 88 ± 5,7 - 3,8 ± 2,1 Unauffällig
- -/- α 7,5 ± 0,8 60 ± 8 E, F, Barts 81 ± 1,5 4,2 ± 1,1 6,4 ± 1,2 Thalassämie intermedia

(HbFE Barts-Krankheit)

Epidemiologie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Geographische Verteilung der häufigsten Hämoglobinopathien. Gebiete mit hoher HbE-Prävalenz sind hellgrün umrissen.

Es wird geschätzt, dass die zugrunde liegende Mutation vor wenigen Tausend Jahren in Südostasien entstanden ist. HbE verleiht seinen Trägern einen relativen Schutz vor der, in diesen Regionen häufigen, Malaria und bot so einen deutlichen Selektionsvorteil und erreichte daher nach evolutionären Maßstäben sehr schnell die heutige Prävalenz. Die rezenten HbE-Träger in Südostasien haben die Mutation vermutlich von einem gemeinsamen Vorfahren geerbt.[14] Auch in Europa kann Hämoglobin E bei Kaukasiern ohne Migrationshintergrund gefunden werden. Untersuchungen im Beta-Genbereich zeigten, dass es sich hierbei um eine analoge HbE-Mutation handelt, die unabhängig von der asiatischen Variante entstanden ist. Durch den fehlenden Selektionsdruck in Europa blieb die Allelfrequenz in Europa niedrig.[15]

Hohe Prävalenzen werden u.a. in Indochina beobachtet. In Regionen im Nordosten Thailands beispielsweise sind mehr als 2/3 der Bevölkerung Merkmalsträger. Aber auch im Nordostens Indiens, in Bangladesch und Indonesien sowie auf Sri Lanka tragen bis zu 40% der Menschen Hämoglobin E.[16][17][18]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. ↑ Enno Kleihauer unter Mitarbeit von Elisabeth Kohne und Andreas E. Kulozik: Anomale Hämoglobine und Thalassämiesyndrome : Grundlagen und Klinik. Ecomed, Landsberg 1996, ISBN 3-609-62760-3.
  2. ↑ Hämoglobindiagnostik | Universitätsklinikum Freiburg. Abgerufen am 10. April 2020.
  3. ↑ G. M. Clarke, T. N. Higgins: Laboratory investigation of hemoglobinopathies and thalassemias: review and update. In: Clinical Chemistry. Band 46, 8 Pt 2, August 2000, ISSN 0009-9147, S. 1284–1290, PMID 10926923 (PMID10926923 [abgerufen am 10. April 2020]).
  4. ↑ S1-Leitlinie Thalassämie AWMF 025/017. 30. Juni 2016, abgerufen am 10. April 2020.
  5. ↑ Hemoglobin e Trait - Health Encyclopedia - University of Rochester Medical Center.
  6. ↑ Archived copy. Archiviert vom Original am 24. Juni 2014; abgerufen am 8. Juni 2017.
  7. ↑ Chernoff AI, Minnich V, Nanakorn S, etal: Studies on hemoglobin E. I. The clinical, hematologic, and genetic characteristics of the hemoglobin E syndromes. In: J Lab Clin Med. 47. Jahrgang, Nr. 3, 1956, S. 455–489, PMID 13353880.
  8. ↑ Arkansas Department of Health: Sickle-Hemoglobin E Disease Fact Sheet.
  9. ↑ H. H. M. Knox-Macaulay, M. M. Ahmed, D. Gravell, S. Al-Kindi, A. Ganesh: Sickle cell-haemoglobin E (HbSE) compound heterozygosity: a clinical and haematological study. In: International Journal of Laboratory Hematology. Band 29, Nr. 4, August 2007, ISSN 1751-5521, S. 292–301, doi:10.1111/j.1365-2257.2006.00886.x (wiley.com [abgerufen am 4. April 2020]).
  10. ↑ Vichinsky E: Hemoglobin E Syndromes. In: Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007. Jahrgang, 2007, S. 79–83, doi:10.1182/asheducation-2007.1.79, PMID 18024613 (semanticscholar.org).
  11. ↑ a b c Suthat Fucharoen, David J. Weatherall: The Hemoglobin E Thalassemias. In: Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 2. Jahrgang, Nr. 8, 1. August 2012, ISSN 2157-1422, S. a011734, doi:10.1101/cshperspect.a011734, PMID 22908199, PMC 3405827 (freier Volltext) – (englisch).
  12. ↑ S. Fucharoen, D. J. Weatherall: The Hemoglobin E Thalassemias. In: Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. Band 2, Nr. 8, 1. August 2012, ISSN 2157-1422, S. a011734–a011734, doi:10.1101/cshperspect.a011734, PMID 22908199, PMC 3405827 (freier Volltext) – (cshlp.org [abgerufen am 4. April 2020]).
  13. ↑ Vorlage:Citation
  14. ↑ Jun Ohashi, Izumi Naka, Jintana Patarapotikul, Hathairad Hananantachai, Gary Brittenham: Extended Linkage Disequilibrium Surrounding the Hemoglobin E Variant Due to Malarial Selection. In: The American Journal of Human Genetics. Band 74, Nr. 6, Juni 2004, ISSN 0002-9297, S. 1198–1208, doi:10.1086/421330, PMID 15114532, PMC 1182083 (freier Volltext).
  15. ↑ H. H. Kazazian, P. G. Waber, C. D. Boehm, J. I. Lee, S. E. Antonarakis: Hemoglobin E in Europeans: further evidence for multiple origins of the beta E-globin gene. In: American Journal of Human Genetics. Band 36, Nr. 1, Januar 1984, ISSN 0002-9297, S. 212–217, PMID 6198908, PMC 1684388 (freier Volltext).
  16. ↑ Mithun Sikdar: Hemoglobin E in Northeast India: A review on its origin, distribution, migration and health implication. In: Anthropological Review. Band 79, Nr. 3, 1. September 2016, ISSN 2083-4594, S. 241–263, doi:10.1515/anre-2016-0019 (sciendo.com [abgerufen am 4. April 2020]).
  17. ↑ Suthat Fucharoen, Pranee Winichagoon: Haemoglobinopathies in Southeast Asia. In: The Indian Journal of Medical Research. Band 134, Nr. 4, Oktober 2011, ISSN 0971-5916, S. 498–506, PMID 22089614, PMC 3237250 (freier Volltext).
  18. ↑ David J. Weatherall: The definition and epidemiology of non-transfusion-dependent thalassemia. In: Blood Reviews (= Recent advances and treatment challenges in patients with non-transfusion-dependent thalassemia). Band 26, 1. April 2012, ISSN 0268-960X, S. S3–S6, doi:10.1016/S0268-960X(12)70003-6 (sciencedirect.com [abgerufen am 4. April 2020]).


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