Muscimol

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Strukturformel
Struktur von Muscimol
Allgemeines
Name Muscimol
Andere Namen
  • 5-Aminomethyl-isoxazol-3-ol
  • 5-Aminomethyl-2H-isoxazol-3-on
  • 3-Hydroxy-5-aminomethyl-isoxazol
  • Agarin
  • Pantherin
Summenformel C4H6N2O2
CAS-Nummer 2763-96-4
PubChem 4266
Kurzbeschreibung

farblose Kristalle [1]

Eigenschaften
Molare Masse 114,10 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

172−174 °C [1]

pKs-Wert

4,8 und 8,4 [2]

Löslichkeit
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [4]
06 – Giftig oder sehr giftig

Gefahr

H- und P-Sätze H: 300
P: 264​‐​301+310 [4]
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [5][4]
Giftig
Giftig
(T)
R- und S-Sätze R: 25
S: 22​‐​36/37/39​‐​45
Toxikologische Daten

22 mg·kg−1 (LD50Mausoral)[3]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Muscimol ist ein psychotropes Alkaloid, das seine Wirkung über die Aktivierung von GABA-Rezeptoren entfaltet. Es entsteht durch Decarboxylierung von Ibotensäure, welche in Pilzen der Gattung Amanita vorkommt.

Fliegenpilz (Amanita muscaria) enthält Ibotensäure

Allgemeines[Bearbeiten]

Muscimol wurde in der ersten Hälfte der 1960er Jahre von mehreren Forschergruppen unabhängig voneinander im Zuge analytischer Arbeiten über die Inhaltsstoffe der Amanita-Pilze entdeckt und isoliert.[6][7] Seine Molekularstruktur wurde alsbald aufgeklärt und durch Synthese bestätigt.[8]

Bildung[Bearbeiten]

Ibotensäure ist der im Fliegenpilz, Pantherpilz und Königsfliegenpilz enthaltene Ausgangsstoff, aus dem sich Muscimol durch Decarboxylierung unter bestimmten Bedingungen bildet, z. B. bei längerer Lagerung des Pilzes oder Trocknung bei etwa 60 °C. Es ist besser verträglich als sein Ausgangsstoff und seine halluzinogenen Wirkungen sind deutlich stärker. Die letale Dosis liegt höher, als volkstümlich vermutet wird. Da aber die in Pilzen zu findende Menge stark variieren kann, sind Unfälle nicht auszuschließen.

Pharmakologie[Bearbeiten]

Muscimol ist ein Strukturanalogon der Gamma-Aminobuttersäure (GABA) und als solches ein hochaffiner, kompetitiver, orthosterischer Agonist (d.h. Ligand an der GABA-Bindungsstelle) an GABAA- und Partialagonist an GABAA-Rho-Rezeptoren[9]. An der Vielzahl von GABAA-Rezeptortypen wirkt Muscimol, entgegen der ursprünglichen Erwartung, nicht als unterschiedsloser Universalagonist.[10] An extrasynaptischen GABAA-Rezeptoren zeigt es mit einer auf GABA bezogenen maximalen Wirkstärke von 120-140% eine superagonistische Eigenschaft, welche erklärt wird mit der geringeren Neigung des Muscimols die Desensibilisierung dieser Rezeptoren auszulösen.[2] Mit geringer Affinität werden G-Protein-gekoppelte GABAB-Rezeptoren aktiviert.[11] Muscimol ist kein Substrat der GABA-Transaminase. Im Ergebnis aktiviert Muscimol das inhibitorische (zentral dämpfende) System des Gehirns.

In der extrazellulär gelegenen Bindungskavität zwischen den Untereinheiten α1 und β2+ des GABAA-Ionenkanals wird Muscimol über Salzbrücken und Wasserstoffbrückenbindungen gebunden, und zwar über die Aminosäurereste Arg66, Thr129, Thr202 einerseits und Glu155 andererseits, wobei zusätzlich eine konzertierte Bindung über ein Wassermolekül mit den Rückgrat-Carbonylen von Ser156 und Tyr157 möglich ist. Kation–Pi-Bindungen ergeben sich über die ionisierte Aminfunktion des Liganden mit den rezeptorseitigen Aromaten Tyr205 und Phe200.[12]

Bei Sondierungen der Struktur-Wirkungsbeziehungen an GABAA-Rezeptoren zeigte sich unter den strukturell enger verwandten Derivaten bislang nur (S)-4,5-Dihydromuscimol als etwas höher affin.[13][12]

Weiterhin führt Muscimol zu einem Anstieg der Konzentration an Serotonin im synaptischen Spalt der Nervenzellen des zentralen Nervensystems.[14]

Chemie[Bearbeiten]

Für die präparative Synthese existieren verschiedene Zugänge.[7] Möglich ist sie ausgehend von γ-Chloracetoacetat, das erhalten werden kann durch Chlorierung von Acetessigester bzw. Diketen. Die Ketofunktion des γ-Chloracetoacetats wird mit Orthoformiat zum Ketal geschützt. Mit Hydroxylamin wird der Ester unter schonenden Bedingungen zur Hydroxamsäure umfunktionalisiert. Mit chlorwasserstoffgesättigter Essigsäure wird das Ketal entschützt und in-situ der Ringschluß zum 3-Hydroxy-5-chlormethyl-isoxazol vollzogen. Dieses Zwischenprodukt wird durch Kochen in ammoniakalischer Lösung unter Austausch des Chlor-Nukleofugs aminiert und so schließlich das Titelprodukt erhalten.[8]

Rechtslage[Bearbeiten]

In Deutschland unterliegt Muscimol nicht dem Betäubungsmittelgesetz. Es fällt aber unter die Definition von § 2 Abs. 1 des Arzneimittelgesetzes, sobald es für die Anwendung an Mensch oder Tier bestimmt ist. Somit ist Herstellung und Verkauf einer Substanz nach dem AMG reguliert, unabhängig davon, in welcher Form die Substanz vorliegt, wenn sie in Bestimmung § 2 Abs. 1 erfüllt.[15][16] Der Verkauf und die Herstellung von Arzneimitteln ohne Genehmigung ist strafbar nach AMG § 2 Abs. 1 Nr. 5 a. F., § 2 Abs. 1 Nr. 2a n. F., § 5, § 95 Abs. 1 Nr. 1, StPO § 354a. Dies wurde in einem Urteil des Bundesgerichtshofs zu der frei verfügbaren Chemikalie γ-Butyrolacton (GBL) bestätigt, welche nach dem AMG als Arzneimittel eingestuft wird, sobald sie für den Konsum bzw. Gebrauch an Mensch oder Tier bestimmt ist.[17][18]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. a b c Hermann Römpp, Jürgen Falbe und Manfred Regitz: Römpp Lexikon Chemie. 9. Auflage, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1992.
  2. a b G. A. Johnston: Muscimol as an ionotropic GABA receptor agonist. In: Neurochemical research. Band 39, Nummer 10, Oktober 2014, ISSN 1573-6903, S. 1942–1947, doi:10.1007/s11064-014-1245-y, PMID 24473816.
  3. a b Eintrag zu Muscimol in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM).
  4. a b c Datenblatt Muscimol bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 12. April 2011 (PDF).
  5. Für Stoffe ist seit dem 1. Dezember 2012, für Gemische seit dem 1. Juni 2015 nur noch die GHS-Gefahrstoffkennzeichnung zulässig. Die EU-Gefahrstoffkennzeichnung ist nur noch auf Altbeständen zu finden und von rein historischem Interesse.
  6. G. F. Müller, C. H. Eugster: [Muscimol, a Pharmacodynamically Acitve Substance From Amanita Muscaria]. In: Helvetica chimica acta. Band 48, Juni 1965, ISSN 0018-019X, S. 910–926, doi:10.1002/hlca.19650480427, PMID 14321963.
  7. a b P. Pevarello, M. Varasi: An Improved Synthesis of Muscimol. In: Synthetic Communications. 22, Nr. 13, 1992, S. 1939. ISSN 0039-7911. doi:10.1080/00397919208021324. Referenzen dort.
  8. a b A.R. Gagneux, F. Häfliger, C.H. Eugster, R. Good: Synthesis of pantherine (agarin). In: Tetrahedron Letters. 6, Nr. 25, 1965, S. 2077. ISSN 00404039. doi:10.1016/S0040-4039(00)90157-6.
  9. R. M. Woodward, L. Polenzani, R. Miledi: Characterization of bicuculline/baclofen-insensitive (rho-like) gamma-aminobutyric acid receptors expressed in Xenopus oocytes. II. Pharmacology of gamma-aminobutyric acidA and gamma-aminobutyric acidB receptor agonists and antagonists. In: Molecular pharmacology. Band 43, Nummer 4, April 1993, ISSN 0026-895X, S. 609–625, PMID 8386310.
  10. D. Chandra, L. M. Halonen, A. M. Linden, C. Procaccini, K. Hellsten, G. E. Homanics, E. R. Korpi: Prototypic GABA(A) receptor agonist muscimol acts preferentially through forebrain high-affinity binding sites. In: Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology. Band 35, Nummer 4, März 2010, ISSN 1740-634X, S. 999–1007, doi:10.1038/npp.2009.203, PMID 20032968, PMC 2823376 (freier Volltext).
  11. T. Yamauchi, T. Hori, T. Takahashi: Presynaptic inhibition by muscimol through GABAB receptors. In: The European journal of neuroscience. Band 12, Nummer 9, September 2000, ISSN 0953-816X, S. 3433–3436, PMID 10998126.
  12. a b J. G. Petersen, R. Bergmann, P. Krogsgaard-Larsen, T. Balle, B. Frølund: Probing the orthosteric binding site of GABAA receptors with heterocyclic GABA carboxylic acid bioisosteres. In: Neurochemical research. Band 39, Nummer 6, Juni 2014, ISSN 1573-6903, S. 1005–1015, doi:10.1007/s11064-013-1226-6, PMID 24362592 (Review).
  13. P. Krogsgaard-Larsen, L. Nielsen, E. Falch, D. R. Curtis: GABA agonists. Resolution, absolute stereochemistry, and enantioselectivity of (S)-(+)- and (R)-(-)-dihydromuscimol. In: Journal of medicinal chemistry. Band 28, Nummer 11, November 1985, ISSN 0022-2623, S. 1612–1617, PMID 2999396.
  14. Emsbach: Gefahrstoffe - Pflanzenschutz - Umweltschutz, Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart 2008. ISBN 978-3-7692-4309-3.
  15. Erwin Deutsch, Rudolf Ratzel, Hans-Dieter Lippert: Kommentar zum Arzneimittelgesetz (AMG). 3. Auflage, Gabler Wissenschaftsverlage, 2010, ISBN 978-3-6420-1454-3, S. 64–66.
  16. ArzneimittelG § 2 Abs. 1 Nr. 5 a. F., § 2 Abs. 1 Nr. 2a n. F., § 5, § 95 Abs. 1 Nr. 1. Abgerufen am 16. Mai 2012.
  17. Martin Kämpf: Strafrecht: Handel mit Gamma-Butyrolacton (GBL, liquid ecstasy) zu Konsumzwecken. 25. Juli 2011.
  18. Das unerlaubte Inverkehrbringen von Gamma-Butyrolacton (GBL) zu Konsumzwecken ist nach dem Arzneimittelgesetz strafbar. BGH-Urteil vom 8. Dezember 2009, 1 StR 277/09, LG Nürnberg-Fürth.

Weblinks[Bearbeiten]