Transdermales Pflaster

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Verhütungspflaster für Demonstrationszwecke ohne Wirkstoff

Ein transdermales Pflaster ist eine Darreichungsform für die systemische Verabreichung von Arzneistoffen in Pflasterform. Es wird auf die Haut geklebt und setzt den Wirkstoff kontrolliert frei, welcher dann über die Haut resorbiert wird. Der Wirkstoff gelangt in das Blutgefäßsystem, ohne vorzeitig im Magen-Darm-Trakt oder der Leber abgebaut zu werden. Als Synonym wird auch noch der Begriff transdermales therapeutisches System (TTS) oder Transdermal Drug Delivery System (TDDS) verwendet,[1] der jedoch mit dem Aufkommen von technologischen Weiterentwicklungen nur solchen transdermalen Darreichungsformen vorbehalten sein sollte, die den Wirkstoff aktiv freisetzen, d. h. durch die Einwirkung äußerer Kräfte (etwa Strom, Ultraschall, chemische Reaktion).[2] Transdermale Pflaster setzen den Wirkstoff hingegen passiv über einen längeren Zeitraum frei und sind zum Aufkleben auf die unversehrte Haut vorgesehen.[3]

Transdermale Pflaster sind weiterhin abzugrenzen von örtlich (topisch) wirksamen Pflastern.

Anwendungsgebiete[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Transdermale Pflaster werden seit über zwanzig Jahren in verschiedenen Anwendungsgebieten eingesetzt.

Besonders bekannt ist die Verabreichung von Nikotin mittels eines Nikotinpflasters, das Rauchern bei der Entwöhnung hilft. Weiterhin ist auch die transdermale Verabreichung bestimmter Hormone möglich (siehe Hormonpflaster). So gibt es transdermale Pflaster für Estrogene bzw. Estrogen/Gestagen-Kombinationen – wie sie zur Hormonersatztherapie bei klimakterischen Beschwerden oder zur Empfängnisverhütung verwendet werden – oder auch für Testosteron.

Weitere Arzneistoffe, die sich transdermal verabreichen lassen sind beispielsweise Scopolamin (gegen Reisekrankheit), Nitroglycerin (zur Vorbeugung vor Angina pectoris und Herzinfarkt), Clonidin (zur Behandlung des Bluthochdrucks), die Opioide Fentanyl und Buprenorphin (zur Behandlung schwerer Schmerzen), Rotigotin (zur Behandlung der Parkinson-Krankheit) sowie Rivastigmin (zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit).

Technische Aspekte[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Allen Systemen eigen ist die Deckfolie (backing layer), welche das Pflaster und seinen Inhalt nach außen schützt und gegebenenfalls mit Informationen bedruckt ist. Zur Hautseite hin ist es mit einer Abziehfolie versehen (release liner), die die klebrige Pflasterseite abdeckt. Die Abziehfolie wird vor dem Aufkleben des Pflasters entfernt und ist zwecks leichteren Ablösens oftmals silikonisiert.

Hinsichtlich der Technik der kontrollierten Wirkstoffabgabe aus dem Pflaster unterscheidet man:

  • Matrix-Pflaster: der Wirkstoff ist in einer aus einer oder mehreren Schichten bestehenden Matrix enthalten, die mit Hilfe einer Kleberschicht direkt auf der Haut aufliegt. Die Diffusionsgeschwindigkeit des Wirkstoffes aus der Matrix heraus bestimmt die Resorptionsgeschwindigkeit. In Sonderfällen kann es zwischen Matrix und Klebeschicht eine zusätzliche Membran geben, welche den Wirkstofffluss steuert.
  • Depot-Pflaster: unter einer Trägerfolie liegt ein Reservoir des Wirkstoffs, der aus dem Reservoir kontrolliert durch eine poröse Membran in die Haut abgegeben wird.

Damit die Wirkstofffreisetzung durch das therapeutische System gesteuert werden kann, muss die Resorption durch die Haut rascher verlaufen als die Wirkstoffabgabe durch die Pflastermembran oder aus der Matrix heraus. Falls erforderlich können Resorptionsbeschleuniger in das Pflaster eingebracht werden, die die Hautpassage beschleunigen. Als Beispiele sind Sulfoxide und Harnstoff zu nennen.

Bei den vorstehend genannten Pflastertypen diffundiert (passiver Vorgang) der Wirkstoff durch die Haut und gelangt über die hautnahen Blutgefäße in den Blutkreislauf. Dabei dringen die Wirkstoffe nur in geringem Maße durch Poren und Haarfollikel in die Haut ein, sondern meist durch mikroskopisch kleine Zellzwischenräume oder durch die Zellen selbst. Dies setzt eine ausreichende Lipophilie (Fettlöslichkeit) der Wirkstoffe voraus.

Weiterentwicklungen sind aktive transdermale Systeme, welche iontophoretische oder sonophoretische Methoden benutzen sowie Systeme mit Mikrokanülen oder Nadel. Letztere durchdringen die oberen Schichten der Haut und gelangen direkt an ihren Wirkungsort oder in die äußeren Blutgefäße. Iontophoretische Systeme hingegen stellen eine nichtinvasive Technik dar; sie legen ein schwaches elektrisches Feld an, um den Arzneistoff durch die Haut zu schleusen. Ein Beispiel für ein iontophoretisch arbeitendes transdermales Pflaster ist ein System mit Fentanyl, das auf Knopfdruck seitens des Patienten eine Dosis von 40 Mikrogramm frei setzt (IONSYS, nicht mehr im Markt[4]).

Für die transdermale Applikation eignen sich generell nur Wirkstoffe mit einer relativ geringen Molekülgröße, die überdies bereits in recht kleinen Dosierungen wirksam sind (hochpotente Arzneistoffe). Bei Aspirin mit einer relativ hohen Dosierung etwa müsste das Pflaster einen großen Teil der Körperoberfläche eines Menschen ausmachen, um den Wirkstoff einer Tablette aufzunehmen. Große Moleküle wie etwa Peptide, insbesondere Insulin oder Impfstoffe können bislang nicht über ein Pflaster appliziert werden. Dies könnte allerdings durch alternative, in der Erforschung befindliche Pflaster mit tausenden von Mikrokanülen, die in die Haut eindringen sollen, mit aktiven iontophoretischen Systemen, durch die Anwendung von Ultraschall oder mit Nanoemulsionen oder -partikeln möglich sein. Eine Neuentwicklung wird die Impfung über das transdermale System sein.[5]

Vor- und Nachteile des Pflasters[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Der wesentliche Vorteil der Applikation von Wirkstoffen über transdermale Pflaster liegt darin, dass ein Pflaster oft erst nach mehreren Tagen gewechselt werden muss. Ein Großteil der Pflaster wird über einen Zeitraum von drei Tagen getragen. Ab dieser Zeitspanne kann sich das Mikroklima der Haut unterhalb des Pflasters ungünstig ändern und die Nachteile dieser Applikation überwiegen zu herkömmlichen Darreichungsformen. Ausnahmen zu diesem Drei-Tage-Wechsel sind Hormonpflaster zur Verhütung, welche sieben Tage lang getragen werden.

Bei der Einnahme von nicht retardierten, oral oder sublingual aufgenommenen Wirkstoffen kommt es nur für kürzere Zeiträume von 4–16 Stunden zu einer ausreichend hohen Dosierung. Auch werden manche Wirkstoffe durch die Magen- und Darmflüssigkeiten, sowie nach der Aufnahme im Darm durch den Lebermetabolismus teilweise abgebaut (First-Pass-Effekt), weswegen nur bei höherer Wirkstoffdosis ähnliche Arzneistoffspiegel wie beim Pflaster erreicht werden.

Dagegen gelangen hautgängige Wirkstoffe ohne weitere Veränderungen direkt (oder über das Depotgewebe Fett nach einigen Stunden) in den Blutkreislauf. Die Abgabe kann nur langsam gesteuert werden, sodass Dosisanpassungen bei schnell veränderlichen Krankheitsgeschehen (z. B. Durchbruchschmerzen) schlecht möglich sind. Hier wird die Therapie im Regelfall durch sublinguale, buccale oder orale Arzneiformen mit schnellem Wirkungseintritt ergänzt.

Ein Nachteil der transdermalen Pflaster liegt in der verzögerten Wirkstofffreisetzung. Die angestrebten Plasmaspiegel werden in der Regel erst nach 5 bis 6 Halbwertszeiten des jeweiligen Wirkstoffs erreicht. Durch den verzögerten Wirkeintritt sind transdermale Pflaster somit nicht für die Akuttherapie geeignet. Außerdem wird der Wirkstoff nicht mit vollkommen konstanter Geschwindigkeit abgeben. Wenn noch relativ viel Wirkstoff im Pflaster enthalten ist, ist die Abgabe höher, sie verringert sich aber, sobald der Konzentrationsgradient zwischen Pflaster und Haut geringer wird. Aus diesem Grund müssen die Pflaster vom Applikationsort entfernt werden, obwohl noch ein erheblicher Teil des Wirkstoffs ungenutzt im Pflaster vorliegt. Sie können nur solange genutzt werden, wie die Freisetzungskinetik nach annähernd nullter Ordnung vorliegt, sich also die Freisetzungsrate nicht wesentlich verringert. Die Entsorgung ist hier vor allem bei Schmerzpflastern mit Betäubungsmitteln problematisch,[6] weil die Restmenge durchaus in der Lage ist, bei opiatnaiven Personen den Tod durch Atemdepression herbeizuführen. Diesem Effekt wird durch sogenannte Multilayersysteme entgegengewirkt. Bei dieser Form der Matrix-Pflaster nimmt die Konzentration des Wirkstoffes nach außen hin zu, eine rapide Abnahme der Konzentration in der hautnahen Schicht und damit eine potentiell geringere Wirksamkeit soll dadurch verhindert werden. Die Wirkung dauert nach Ablösen des Pflasters noch an, da sich im subkutanen Fettgewebe ein Arzneistoffdepot aufbaut.

Eine potentielle Gefahr von sogenannten Depotpflastern ist die sogenannte Sturzentleerung (engl. dose dumping), die bei mechanischer Zerstörung des Systems eine schlagartige Freigabe des gesamten (flüssigen) Wirkstoffreservoirs bewirken kann.[7] Dieser Gefahr wurde durch die Weiterentwicklung der Matrixpflaster entgegengewirkt, die den Wirkstoff gebunden in der Matrix vorliegen haben. Ein Zerschneiden von transdermalen Matrix-Pflastern zur Dosisanpassung ist möglich, sollte aber von geschultem Personal durchgeführt werden, da Fehldosierungen auftreten können.

Transdermale therapeutische Systeme sind meist deutlich kostenintensiver als retardierte orale Arzneiformen. Ihr Nutzen ist nicht immer ausgeprägt, und der Einsatz muss dementsprechend abgewogen werden.

Wirkstofffreisetzung aus Transdermalen Pflastern[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Um die Sicherheit des Patienten zu gewährleisten, ist es wichtig, dass die Wirkstofffreisetzung kontrolliert und wie gewünscht verläuft. Andernfalls birgt ein transdermales Pflaster Risiken für den Patienten, wie z. B. ein Plasmaspiegel der durch zu schnelle Wirkstofffreisetzung in den toxischen Bereich rutscht. Ebenfalls problematisch kann es sein, wenn man die therapeutische Dosis erst gar nicht erreicht. Die Richtlinien um eine solche Prüfung der Wirkstofffreisetzung aus transdermalen Pflastern durchzuführen findet man in der zugehörigen Monographie im pharmazeutischen europäischen Arzneibuch.

Mit dieser Prüfung wird die Freisetzungsgeschwindigkeit von Transdermalen Pflastern bestimmt.

Freisetzungsscheibe[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Blattrührerapparatur setzt sich aus einem zylindrischen Vessel, einem Blattrührer und einer Scheibe mit Drahtgewebe (125 µm Maschenweite) zusammen. Der Rührer und die Scheibe bestehen aus rostfreiem Stahl. Das Transdermale Pflaster wird mit der wirkstoffhaltigen Seite nach oben aufgebracht und, falls nötig, auf die Scheibe geklebt. Dabei darf die wirkstoffhaltige Seite nicht beeinträchtigt werden. Das nach den obigen Vorschriften applizierte Pflaster darf nicht größer als die Freisetzungsscheibe sein. Zu diesem Zweck darf man das Pflaster auf eine geeignete Größe zuschneiden, außer es handelt sich um ein Membranpflaster. Hier wäre ein dose-dumping zu befürchten. Das Volumen zwischen der Scheibe und dem Boden des Vessels sollte dabei möglichst gering gehalten werden. Vorgeschrieben ist ein Abstand von (25±2) mm zwischen der Unterseite des Rührblattes und der Oberseite des transdermalen Pflasters auf der Scheibe. Die Temperatur innerhalb des Vessels sollte auf (32±0,5) °C eingestellt werden. Der Vessel sollte während der Prüfung abgedeckt werden. So verhindert man ein verdunsten der Prüfflüssigkeit. Das gewählte Prüfmedium sollte entgast werden. Dies kann man mit einem Ultraschallbad erreichen. Gasblasen, die sich während der Prüfung bilden, können das Ergebnis verfälschen. Die Temperatur sollte zwischen 20 und 25 °C betragen. Der Rührer wird auf eine geeignete Drehzahl eingestellt, z. B. 100 Umdrehungen pro Minute.

Zu mehreren festgelegten Zeitpunkten wird eine Probe aus dem Vessel gezogen und anschließend kompensiert. Der Gehalt der Probe kann mittels einer geeigneten Analysenmethode untersucht werden. Anschließend wird die Prüfung mit weiteren Pflastern wiederholt. Durch erstellen einer Kalibriergerade mit Hilfe eines Standards können die erhaltenen Werte verglichen werden.

Rotierender Zylinder[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Blattrührerapparatur aus der Prüfung mit der Freisetzungsscheibe wird benutzt. Anstelle des Rührblattes arbeitet man mit einem Zylinder aus rostfreiem Stahl. Das Pflaster wird auf den Zylinder aufgebracht. Auch hier darf der Abstand zwischen Zylinder und dem Gefäßboden nicht mehr als (25±2) mm betragen. Die Temperatur wird auf (32±0,5) °C eingestellt. Anschließend wird das Gefäß mit einer geeigneten Vorrichtung bedeckt. Die gewählte Prüfflüssigkeit sollte entgast werden. Das vorgeschriebene Volumen an Prüfflüssigkeit wird in das Gefäß gegeben und auf die vorgeschriebene Temperatur erwärmt. Das Pflaster wird mit der haftenden Seite auf eine inerte, poröse Membran geklebt. Diese muss zu allen Seiten mindestens 1 cm größer sein als das Pflaster. Das Pflaster kann auf zwei Arten auf den Zylinder befestigt werden. Entweder mit einem doppelseitigen Klebestreifen an der Außenwand des Zylinders oder man benetzt die freien Membranränder mit einem geeigneten Kleber. Falls notwendig, kann auch die Rückseite des Pflasters mit Kleber bestrichen werden. Nach dem Aufbringen sollte die wirkstoffhaltige Seite mit der Prüfflüssigkeit interagieren. Der Kleber oder die Klebestreifen dürfen die Wirkstofffreisetzung nicht beeinträchtigen. Das Pflaster sollte den Zylinder umgeben. Anschließend wird eine geeignete Umdrehungszahl festgelegt. Hier sind 100 Umdrehungen pro Minute geeignet.

Proben werden in festgelegten Intervallen gezogen. Das entnommene Volumen wird gegebenenfalls ergänzt. Der Gehalt kann mit einer geeigneten Analysenmethode festgestellt werden. Die Werte werden gegen die Zeit aufgetragen. Liegen sie innerhalb der vorgeschriebenen Grenzen gilt die Prüfung als erfüllt. Durch erstellen einer Kalibriergerade mit Hilfe eines Standards können die erhaltenen Werte verglichen werden.

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. Guideline on quality of transdermal patches. EMA/CHMP/QWP/608924/2014 (PDF; 224 kB), vom 23 October 2014.
  2. Standard Terms der EDQM (Pharmaceutical dosage forms, Routes of administration and Containers)
  3. Europäisches Arzneibuch, 7. Ausgabe, Grundwerk, 2011. Monografie Transdermale Pflaster.
  4. http://www.presseportal.de/pm/16998/1305896/europaeische-arzneimittelagentur-empfiehlt-aussetzung-der-zulassung-fuer-ionsys-r
  5. Influenza-Impfstoff im Pflaster, Pharmazeutische Zeitung, Ausgabe 29/2010.
  6. [1], FDA 2005 – Safety Warnings Regarding Use of Fentanyl Transdermal (Skin) Patches.
  7. [2], Pharmazeutische Zeitung, Ausgabe 42/2009.

Literatur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  • U. Schmidt: Transdermale Pflaster – Arzneimittel zum Aufkleben. Spektrum der Wissenschaft 10/2003, 42
  • A. Wokovich: Transdermal drug delivery system (TDDS) adhesion as a critical safety, efficacy and quality attribute. Eur J Pharm Biopharm. 2006 Aug; 64(1):1.
  • K. Mäder, U. Weidenauer: Innovative Arzneiformen: Ein Lehrbuch für Studium und Praxis. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, 2009. ISBN 978-3-8047-2455-6

Pharmazeutisches europäisches Arzneibuch, Auflage 9, Monographie Wirkstofffreisetzung aus festen Arzneiformen, ISBN 978-3-7692-6641-2

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