Fentanyl

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Strukturformel
Strukturformel von Fentanyl
Allgemeines
Freiname Fentanyl
Andere Namen
  • N-(1-Phenethyl-4-piperidyl)propionanilid (IUPAC)
  • Fentanylum (Latein)
  • Fentanyli citras (Latein, als Citrat)
Summenformel C22H28N2O
CAS-Nummer
  • 437-38-7
  • 990-73-8 (Citrat-Salz)
PubChem 3345
ATC-Code

N02AB03 N01AH01

DrugBank APRD00347
Kurzbeschreibung

Weißes bis fast weißes, polymorphes Pulver[1]

Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Opioid-Analgetikum

Eigenschaften
Molare Masse 336,47 g·mol−1
Schmelzpunkt
Löslichkeit
Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [4]
06 – Giftig oder sehr giftig 08 – Gesundheitsgefährdend

Gefahr

H- und P-Sätze H: 300​‐​310​‐​317​‐​330​‐​334
P: 260​‐​264​‐​280​‐​284​‐​302+350​‐​310 [4]
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [5][4]

T+
Sehr giftig
Fentanyl·Citrat
R- und S-Sätze R: 26/27/28​‐​42/43
S: 36/37/39​‐​45
Toxikologische Daten
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Fentanyl ist ein synthetisches Opioid, das als Schmerzmittel in der Anästhesie (bei Narkosen) sowie zur Therapie akuter und chronischer Schmerzen bei Erwachsenen und Kindern (ab 2 Jahren), die nur mit Opioidanalgetika ausreichend behandelt werden können, eingesetzt wird. Fentanyl wirkt als Agonist am μ-Opioidrezeptor. Fentanyl fällt unter das deutsche und das Schweizer Betäubungsmittelgesetz sowie unter das österreichische Suchtmittelgesetz.

Entwicklung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

1960 wurde Fentanyl von Paul Janssen als erstes Anilinopiperidin (4-Anilinopiperidin-4-carboxamid)[6] entwickelt. Seitdem wurden aus Fentanyl durch Modifikationen der Molekülstruktur eine Reihe besser steuerbarer Derivate entwickelt.

Anwendung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Gebräuchlich ist Fentanyl als Fentanyldihydrogencitrat. Es gibt drei Anwendungsformen: als intravenöse Verabreichung (etwa in der Anästhesie oder Notfallmedizin), als transdermales therapeutisches System (d. h. als auf die Haut geklebtes Pflaster, das dann den Wirkstoff kontrolliert zur Aufnahme über die Haut freisetzt; z. B. Durogesic®, Generika) und in Form schnell freisetzender Formulierungen wie das oral-transmukosale therapeutische System (Actiq® von Elan Pharma), welches bei Durchbruchschmerzen als Lutschtablette mit integriertem Applikator an der Mundschleimhaut angewendet wird, und das Fentanyl-Nasenspray (PecFent von Archimedes Pharma oder Instanyl® von Takeda). Diese schnell freisetzenden Formulierungen sind indiziert für die Behandlung von Durchbruchschmerzen (sehr intensiver minutenlanger Schmerz, typisch bei fortgeschrittener Krebserkrankung) bei Erwachsenen, die bereits eine Opioid-Basistherapie gegen ihre Tumorschmerzen erhalten.[7]

Wirkung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Fentanyl wirkt vorwiegend stark schmerzlindernd (analgetisch) und beruhigend (sedierend). Es ist etwa 120-mal so potent wie Morphin (gemessen am Gewicht ist nur ein Hundertzwanzigstel der Menge an Fentanyl nötig, um die gleiche Wirkung zu erzielen), besitzt eine höhere Wirksamkeit (das Wirkungsmaximum ist höher), während seine Wirkdauer in der Regel deutlich kürzer ist. Fentanyl wirkt bei einer intravenösen Gabe nach zwei bis fünf Minuten. Die Halbwertszeit liegt bei drei bis zwölf Stunden. Die zur Behandlung effektive Dosis (ED50) liegt bei 0,01 mg/kg Körpergewicht, die tödliche Dosis (LD50) bei 3,1 mg/kg Körpergewicht. Letztere Angabe bezieht sich allerdings auf Ratten. Beim Menschen führen in der Regel schon deutlich niedrigere Dosen zu Atemdepression bis hin zum Tod durch Atemstillstand. Fentanyl ist in Bezug auf weitere Nebenwirkungen gleichzusetzen mit denen von Morphin.

Fentanyl ist lipophil, d. h. gut fettlöslich und verteilt sich daher schnell in fetthaltigem Gewebe. Fentanyl wird hauptsächlich in der Leber verstoffwechselt und nur zu weniger als zehn Prozent unverändert über die Nieren ausgeschieden.

Haupteinsatzgebiet der intravenösen Form ist die Gabe als Schmerzmittel bei Operationen in Verbindung mit einem Schlafmittel und wahlweise einem muskelentspannenden Mittel (Muskelrelaxans). Je nach Wahl des Schlafmittels spricht man von „balancierter Anästhesie“ oder „totaler intravenöser Anästhesie“ (TIVA). Wegen der Gefahr der Atemdepression ist eine ständige Überwachung und das Bereithalten einer Beatmungsmöglichkeit erforderlich. Aufgrund der Lipophilie wird Fentanyl teilweise schwer kontrollierbar im Fettgewebe eingelagert und wieder freigegeben. Deshalb werden heute anstelle von Fentanyl häufig die verwandten Stoffe Alfentanil, Remifentanil und Sufentanil verwendet.

Bei fentanylhaltigen Wirkstoffpflastern ist wegen der gleichmäßigen Wirkung und der im Vergleich zur Anästhesie meist deutlich geringeren Dosis nach einer Einstellungsphase keine ständige Überwachung der Vitalfunktionen nötig.

Wechselwirkungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die sedierende Wirkung von Fentanyl kann durch andere Beruhigungsmittel und Alkohol verstärkt werden. In Verbindung mit Monoaminooxidase-Hemmern können schwere Kreislauf- und Atemstörungen auftreten. Zwischen der Anwendung von MAO-Hemmern und Fentanyl sollen mindestens 14 Tage liegen. Durch die Plasmaeiweißbindung von 90 % kann es bei Verwendung in Schmerzpflastern zu Wechselwirkungen mit Präparaten wie Furosemid, Glibenclamid oder Omeprazol kommen. Der Abbauweg von Fentanyl führt über die Cytochromoxidase 450, so dass bei gleichzeitiger Einnahme von CYP 3A4-Induktoren (z. B. Johanniskraut-Präparate; beschleunigen den Abbau von Fentanyl) oder CYP 3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Erythromycin, Nefazodon, Diltiazem, Grapefruitsaft; verlangsamen den Abbau von Fentanyl und können zu erhöhten Plasmaspiegeln führen) Wechselwirkungen auftreten können. Bei Rauchern kann eine Dosisanpassung von Fentanyl in Frage kommen.

Calciumantagonisten: Die Kombination von Fentanyl (und anderen Opioiden) mit Calciumantagonisten kann neben der Verminderung der Toleranzentwicklung auch zu einer Potenzierung der analgetischen Wirkung führen. 1985 wurde die potenzierende Wirkung von Nimodipin gegenüber der analgetischen Wirkung von Fentanyl beschrieben. So soll die kombinierte Gabe von 0,1 mg Fentanyl zusammen mit Nimodipin (1 µg/kg/min Infusion) die gleiche Wirksamkeit wie 2,45 mg Fentanyl besitzen, was einer Potenzierung um das 24,5-fache entspricht[8]. Weitere Humanversuche zeigten, dass Nifedipin im Gegensatz zu Nimodipin keine Potenzierung der Fentanyl-Wirkung verursacht, allerdings war auch der Effekt von Nimodipin in dieser Studie deutlich schwächer (3-fache Potenzierung), als in der ersten Studie.[9]

Durch die gleichzeitige Gabe von fentanylhaltigen Arzneimitteln mit serotonerg wirkenden Arzneimitteln (SSRI/SNRI) besteht ein Risiko für das Auftreten eines gefährlichen Serotoninsyndroms mit Symptomen wie Agitiertheit, Koma, Halluzinationen, Blutdruckkrisen, neuromuskulären Veränderungen und Herzrasen, wie im März 2013 gewarnt wurde.[10]

Nebenwirkungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Wie auch andere Opioide provoziert Fentanyl bei Überdosierung eine Störung des Zentralnervensystems mit Bewusstseinsstörungen, Somnolenz und Atemdepression. Das akute Bild weist im Wesentlichen ausgeprägte Sedierung, Miosis (Verengung der Pupille) und Atemdepression auf, wobei diese bis hin zum Atemstillstand besonders hervorzuheben ist. Fentanyl kann mit Naloxon antagonisiert werden.

Seit 2005 berichtet die FDA wiederholt über schwere Nebenwirkungen und Todesfälle in Zusammenhang mit fentanylhaltigen transdermalen therapeutischen Systemen, allein 2009 über 397 Todesfälle.[11][12] So verwies auch die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) 2012 darauf, dass die Indikation für transdermale, fentanylhaltige Pflaster streng zu stellen ist. So sollen sie nur bei chronischen Schmerzen verordnet werden, die nur mit Opioiden ausreichend gelindert werden und einer andauernden, kontinuierlichen Behandlung bedürfen. Während die FDA die Anwendung nur bei Patienten erlaubt, die über mindestens eine Woche 60 mg Morphin pro Tag oder mehr eingenommen haben (oder entsprechend ein anderes Opioid), rät die deutsche Fachinformation, bei Patienten ohne bisherige Opioideinnahme zunächst niedrig dosiert unretardierte Opioide zu geben, bis die Dosis der Dosis von 12,5 μg/h Fentanyl (= 45 mg Morphin/Tag) entspricht, und erst dann auf ein Pflaster umzustellen.[13]

In einem Rote-Hand-Brief wird 2014 vor einer „versehentlichen Übertragung des Fentanylpflasters auf die Haut einer anderen Person (z. B. während der gemeinsamen Nutzung eines Bettes oder beim engeren Körperkontakt)“ gewarnt. „Zum Schutz gegen versehentliches Verschlucken durch Kinder soll die Applikationsstelle sorgfältig ausgewählt und regelmäßig überwacht werden, ob sich das Pflaster noch dort befindet.“ [14]

Analytik[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Zur sicheren qualitativen und quantitativen Bestimmung von Fentanyl in Blut-/Blutplasmaproben und Urin wird nach angemessener Probenvorbereitung die Kopplung der Gaschromatographie oder HPLC mit der Massenspektrometrie eingesetzt.[15][16][17] Auch für forensische Untersuchungen kommen diese Verfahren zum Einsatz.[18][19] Zur Dopingkontrolle werden diese Methoden ebenfalls angewandt.[20] Auch Immunassays finden Verwendung.[21][22]

Missbrauch[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Im April und Mai 2006 wurde in den USA eine Häufung von Vergiftungen mit Fentanyl (in der Form des Citratsalzes) bei Drogenkonsumenten beobachtet, teilweise mit Todesfolge. Das Fentanyl, das meist zum Strecken von Heroin und vereinzelt auch Kokain verwendet wurde, soll illegal hergestellt worden sein. Diese Entwicklung setzte sich fort und in einem Bericht spricht das CDC von 1000 Toten zwischen 2005 und 2007; die meisten Fälle wurden in Chicago, Philadelphia und Detroit registriert.[23] Laut New York Times starben alleine in Long Island 2016 mindestens 220 Menschen durch den Missbrauch von Fentanyl. [24]

Der Musiker Prince starb am 21. April 2016 unter noch ungeklärten Umständen an einer Überdosis Fentanyl.[25]

Neben ihrem Einsatz in der Medizin wurden Fentanyl-Derivate auch auf ihre Verwendbarkeit als chemische Kampfstoffe hin untersucht.[26][27] Es wurden Vermutungen darüber angestellt, ob ein besonders potentes, in der Humanmedizin nicht zugelassenes Fentanyl-Derivat, das Carfentanyl, in Aerosol-Form bei der Geiselbefreiung im Moskauer Dubrowka-Theater im Oktober 2002 zum Einsatz kam und dabei für 127 Todesfälle mitverantwortlich war.[28]

Durch das Einführen verschiedener Reste in das Fentanylmolekül wurden eine Reihe Designerdrogen synthetisiert, beispielsweise Methylfentanyl und Benzylfentanyl.[29]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. a b Europäische Arzneibuch-Kommission (Hrsg.): EUROPÄISCHE PHARMAKOPÖE 5. AUSGABE. 5.0–5.7, 2006.
  2. a b c d Eintrag zu Fentanyl in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM)
  3. Royal Pharmaceutical Society (Hrsg.): Clarke's Analysis of Drugs and Poisons FOURTH EDITION. Pharmaceutical Press, London/Chicago 2011, ISBN 978-0-85369-711-4.
  4. a b c Datenblatt Fentanyl citrate salt bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 31. März 2011 (PDF).
  5. Für Stoffe ist seit dem 1. Dezember 2012, für Gemische seit dem 1. Juni 2015 nur noch die GHS-Gefahrstoffkennzeichnung gültig. Die EU-Gefahrstoffkennzeichnung ist daher nur noch auf Gebinden zulässig, welche vor diesen Daten in Verkehr gebracht wurden.
  6. Eintrag zu 4-Anilinopiperidin-4-carboxamid bei ChemicalBook, abgerufen am 20. Januar 2014.
  7. Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Instanyl®, Stand: 20. Juli 2009 auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur EMEA, (PDF, 381 KB) Abgerufen am 1. Oktober 2009.
  8. B. Bormann, J. Boldt, G. Sturm, D. Kling, B. Weidler, E. Lohmann, G. Hempelmann, Calcium antagonists in anesthesia. Additive analgesia using nimodipine in heart surgery., Anaesthesist 1985, 34, 429; PMID 4083464
  9. J. Boldt, B. von Bormann, D. Kling, W. Russ, K. Ratthey, G. Hempelmann, Low-dose fentanyl analgesia modified by calcium channel blockers in cardiac surgery. Eur. J. Anesth. 1987, 4(6), 387; PMID 3328680
  10. Rote-Hand-Briefe zu Fentanyl®-Janssen und Durogesic SMAT (12, 25, 50, 75, 100 µg/h), transdermales Pflaster (Wirkstoff: Fentanyl): Neuer Warnhinweis, Mitteilung der Bundesoberbehörde BfArM vom 11. März 2013, abgerufen am 22. September 2015.
  11. Fentanyl Transdermal System (marketed as Duragesic) Information. In: FDA ALERT 7/15/2005; Update 12/21/2007. 30. September 2009, abgerufen am 26. August 2010 (englisch).
  12. Reported Patient Deaths Increased by 14% in 2009. In: QuarterWatch: 2009 Quarter 4. Institute for Safe Medication Practices, 16. Juni 2010, S. 2, abgerufen am 26. August 2010 (68 kB; PDF, englisch, US 501c (3) nonprofit organization): „In 2009 fentanyl products accounted for 397 reported patient deaths, ranked 4th among all drugs“.
  13. Deutsches Ärzteblatt, Jg. 109, Heft 14, 6. April 2012 (PDF; 259 kB) abgerufen von WebSite der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ).
  14. Rote-Hand-Brief vom 12. Juni 2014 (Link geprüft am 20. Juni 2014)
  15. Goldberger BA, Chronister CW, Merves ML: Quantitation of fentanyl in blood and urine using gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS)., Methods Mol Biol. 2010;603:245-52, PMID 20077075
  16. Cheng SQ, Ouyang DS, Tang YJ, Wu K, Xiao J: A rapid, simple and sensitive method for the determination and bioequivalence study of transdermal fentanyl in human plasma using liquid chromatography-electrospray ionization tandem mass spectrometry., Int J Clin Pharmacol Ther. 2016 Feb;54(2):144-56, PMID 26754304
  17. Shaner RL, Kaplan P, Hamelin EI, Bragg WA, Johnson RC: Comparison of two automated solid phase extractions for the detection of ten fentanyl analogs and metabolites in human urine using liquid chromatography tandem mass spectrometry., J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2014 Jul 1;962:52-8, PMID 24893271
  18. Poklis J, Poklis A, Wolf C, Mainland M, Hair L, Devers K, Chrostowski L, Arbefeville E, Merves M, Pearson J: Postmortem tissue distribution of acetyl fentanyl, fentanyl and their respective nor-metabolites analyzed by ultrahigh performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry., Forensic Sci Int. 2015 Dec;257:435-41, PMID 26583960
  19. Verplaetse R, Tytgat J: Development and validation of a sensitive ultra performance liquid chromatography tandem mass spectrometry method for the analysis of fentanyl and its major metabolite norfentanyl in urine and whole blood in forensic context., J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2010 Jul 15;878(22):1987-96, PMID 20542478
  20. Thevis M, Geyer H, Bahr D, Schänzer W: Identification of fentanyl, alfentanil, sufentanil, remifentanil and their major metabolites in human urine by liquid chromatography/tandem mass spectrometry for doping control purposes., Eur J Mass Spectrom (Chichester). 2005;11(4):419-27, PMID 16204809
  21. Thomasy SM, Mama KR, Stanley SD: Comparison of liquid chromatography-mass spectrometry and radioimmunoassay for measurement of fentanyl and determination of pharmacokinetics in equine plasma., J Anal Toxicol. 2008 Nov-Dec;32(9):754-9, PMID 19021930
  22. Tobin T, Tai HH, Tai CL, Houtz PK, Dai MR, Woods WE, Yang JM, Weckman TJ, Chang SL, Blake JW, et al.: Immunoassay detection of drugs in racing horses. IV. Detection of fentanyl and its congeners in equine blood and urine by a one step ELISA assay., Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1988 Apr;60(1):97-115, PMID 2967991
  23. "Nonpharmaceutical Fentanyl-Related Deaths — Multiple States, April 2005–March 2007". CDC, MMWR, 25. Juli 2008/57(29); S. 793–796.
  24. Kevin Deutsch: Toll of Fentanyl, more potent than heroin, is rising. In: New York Times, 29.12.2016.
  25. Eldres SM, Kovalevski SF, Sisario B: Prince’s death: one year later, unsolved mysteries. New York Times, 7. April 2017
  26. Medical ethics and non-lethal weapons. In: Am J Bioeth 2004; 4(4): W1-2; PMID 16192174.
  27. Fentanyl and its analogues in clinical and forensic toxicology. In: Przegl Lek. 2005; 62(6): S. 581–584; PMID 16225129.
  28. Unexpected „gas“ casualties in Moscow: a medical toxicology perspective, in: Ann Emerg Med. 2003 May; 41(5): 700–705; PMID 12712038.
  29. Enno Freye: Opioide in Der Medizin. Springer, 2008, ISBN 3-540-46570-7, S. 371 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).

Handelsnamen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Monopräparate

Abstral (D, A), Actiq (D, CH), Durogesic (D, A, CH), Effentora (D, A), Ernsdolor (A), Fentadolon (D), Fentamed (A), Fentaplast (A), Fentarichtex (A), Fentoron (A), Gelitanyl (A), Ionsys (A), Matrifen (D, A), Sintenyl (CH), zahlreiche Generika (D, A, CH)

Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

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