„Binimetinib“ – Versionsunterschied

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Version vom 21. Oktober 2018, 20:11 Uhr

Strukturformel
Binimetinib-Strukturformel
Allgemeines
Freiname Binimetinib
Summenformel C17H15BrF2N4O3
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer
  • 606143-89-9
PubChem 10288191
DrugBank DB11967
Wikidata Q19903515
Arzneistoffangaben
ATC-Code

L01XE41

Wirkstoffklasse

Tyrosinkinase-Inhibitor

Eigenschaften
Molare Masse 441,233g·mol−1
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung

H- und P-Sätze H: ?
EUH: ?
P: ?
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Binimetinib (ehemals ARRY-162) (Handelsname Mektovi; Hersteller Pierre Fabre) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Proteinkinaseinhibitoren, resp. der MEK-Inhibitoren, der die Kinaseaktivität der mitogen-aktivierten extrazellulär signalregulierten Kinase 1 (MEK1) und MEK2 hemmt.[1] Binimetinib - in Kombination mit Encorafenib - wird angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit nicht-resezierbarem (d.h. nicht operablem) oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation.[2][3][4]

Binimetinib erhöht zusammen mit Encorafenib gegenüber der BRAF-Inhibitor-Monotherapie die Wirksamkeit bei adäquater Verträglichkeit.[5][6][7][8]

Im Juni 2018 hat die US-amerikanische Zulassungsbehörde (FDA) Binimetinib in Kombination mit Encorafenib zugelassen.[9]. Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) empfahl im Juli 2018 die Zulassung.[10] Die Europäische Kommission folgte der positiven Empfehlung und erteilte die EU-Zulassung im September 2018.[11][12]

Klinische Angaben

Anwendungsgebiete

Binimetinib in Kombination mit Encorafenib ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation.[12]

Art und Dauer der Anwendung

Die empfohlene Dosis von Binimetinib beträgt 45 mg (3 Kapseln zu 15 mg) zweimal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden, entsprechend einer Gesamttagesdosis von 90 mg. Die Behandlung sollte weitergeführt werden, bis der Patient keinen Nutzen mehr davon hat oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.[12]

Besondere Patientengruppen

Vor der Einnahme von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib muss bei den Patienten eine BRAF-V600-Mutation mittels eines validen Tests nachgewiesen worden sein. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wurde nur für Patienten mit Tumoren, die eine BRAF V600E und V600K Mutation exprimieren, belegt. Binimetinib in Kombination mit Encorafenib darf nicht bei Patienten mit einem malignen Melanom vom BRAF-Wildtyp angewendet werden.[12]

BRAF-Mutationstest

Der BRAF-Mutationstest (BRAF-Assay) kann Tumore mit der BRAF-Mutation identifizieren und soll ihr mögliches Ansprechen auf BRAF-Inhibitoren wie z. B. Encorafenib einzuschätzen helfen. Die Testung kann mittels DNA-basierten Methoden oder mittels Immunhistochemie für die häufigste Mutation (BRAF-V600E) erfolgen.[13][14]

Unerwünschte Wirkungen

Anämie, periphere Neuropathie, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Sehstörungen, Ablösung retinales Pigmentepithel, Blutungen, Hypertonie, Abdominalschmerz, Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit, Obstipation, Hyperkeratose, Hautausschlag, trockene Haut, Pruritus, Alopezie, Arthralgie, Muskelerkrankungen / Myalgie, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Pyrexie, peripheres Ödem, Fatigue, Anstieg Kreatinkinase im Blut, Anstieg Transaminasen, Anstieg Gamma-Glutamyl-Transferase.[15]

Pharmakologische Eigenschaften

Wirkungsmechanismus

Binimetinib ist ein nicht-ATP-kompetitiver, reversibler Inhibitor der Kinaseaktivität der mitogen-aktivierten extrazellulär signalregulierten Kinase 1 (MEK1) und MEK2. In einem zellfreien System hemmt Binimetinib MEK1 und MEK2 mit halb-maximalen inhibitorischen Konzentrationen (IC50) von 12-46 nM. Die MEK-Proteine sind vorgeschaltete Regulatoren des mit extrazellulären Signalen verbundenen Kinase-Signalübertragungswegs (ERK), der die Zellproliferation fördert. Beim Melanom und anderen Krebsarten ist dieser Signalweg oft aktiviert durch mutierte Formen von BRAF, die MEK aktivieren. Binimetinib hemmt die Aktivierung von MEK durch BRAF sowie die MEK-Kinaseaktivität. Binimetinib hemmt das Wachstum von Melanom-Zelllinien mit BRAF-V600- Mutation und zeigt Antitumor-Wirkungen in Tiermodellen mit BRAF-V600-mutiertem Melanom.[12]

Kombination mit Encorafenib

Binimetinib und Encorafenib hemmen beide den MAP-Kinase-Signalweg, was zu einer höheren Antitumor-Aktivität führt. Darüber hinaus verhinderte die Kombination Encorafenib plus Binimetinib in vivo bei humanen Melanom-Xenografts mit BRAF-V600E-Mutation die Entwicklung einer Resistenz. Binimetinib erhöht zusammen mit Encorafenib gegenüber der BRAF-Inhibitor-Monotherapie die Wirksamkeit bei adäquater Verträglichkeit.[1][5]

Aufnahme und Verteilung im Körper

Nach wiederholter zweimal täglicher Gabe zusammen mit Encorafenib wurden Steady-State-Bedingungen für Binimetinib innerhalb von 15 Tagen ohne größere Akkumulation erreicht. Die mittlere (CV %) Cmax,ss betrug 654 ng/ml (34,7 %) und der Mittelwert der AUCss 2,35 μg.h/ml (28,0 %) in Kombination mit Encorafenib, wie per Populations-PK-Modell geschätzt. Die Pharmakokinetik von Binimetinib verhält sich in etwa dosislinear.[12]

Sonstige Informationen

Überwachung

Wie alle neu zugelassenen Arzneimittel unterliegt Mektiv einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden.

Studien

COLUMBUS (Zulassungsstudie): Die Sicherheit und Wirksamkeit von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib wurde in einer 2-teiligen, randomisierten (1:1:1), wirkstoff-kontrollierten, offenen, multi-zentrischen Phase-III-Studie (CMEK162B2301) in Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600E- oder -K-Mutation untersucht, die mittels BRAF-Assay festgestellt wurden. Die Patienten hatten ein histologisch bestätigtes kutanes Melanom oder ein histologisch bestätigtes Melanom mit unbekanntem Primärtumor; Patienten mit Aderhaut- oder Schleimhautmelanom waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen worden. Eine vorherige adjuvante Therapie sowie eine vorherige Immuntherapie-Linie zur Behandlung der nicht-resezierbaren, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung waren zulässig. Eine vorherige Behandlung mit BRAF-/MEK-Inhibitoren war nicht zulässig.[16]

Die Phase-III-Studie zeigte, dass die Kombination von BRAFTOVI® 450 mg einmal täglich und MEKTOVI® 45 mg zweimal täglich das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zur Vemurafenib-Monotherapie 960 mg zweimal täglich signifikant verbessert (Median 14,9 versus 7,3 Monate; Hazard Ratio [HR]=0,54; 95% Konfidenzintervall [KI]: 0,41-0,71; p < 0,0001).[6]

Im September 2018 in The Lancet Oncology publizierte Daten zeigen, dass die Behandlung mit BRAFTOVI® + MEKTOVI® ein medianes Gesamtüberleben (OS) von 33,6 Monaten erzielte, im Vergleich zu 16,9 Monaten für Patienten, die mit Vemurafenib als Monotherapie behandelt wurden (HR=0,61; 95 % KI: 0,47-0,79; nominelles p < 0,0001).[7]

Literatur

  • Ernst Mutschler et al.: Mutschler – Arzneimittelwirkungen Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie. 10. Auflage. Wissenschaftl. Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2012, ISBN 3-8047-2898-7.

Einzelnachweise

  1. ↑ a b Koelblinger P et al.: A review of binimetinib for the treatment of mutant cutaneous melanoma. In: Future Oncology. Band 13, Nr. 20, August 2017, S. 1755–1766, doi:10.2217/fon-2017-0170, PMID 28587477.
  2. ↑ Community register of medicinal products for human use - Mektovi European Commission, abgerufen am 21. Oktober 2018
  3. ↑ Community register of medicinal products for human use - Braftovi European Commission, abgerufen am 21. Oktober 2018
  4. ↑ Mektovi ( binimetinib ) - An overview of Mektovi and why it is authorised in the EU, EMA, abgerufen am 21. Oktober 2018
  5. ↑ a b Fachinformation Mektovi, abgerufen am 21. Oktober 2018
  6. ↑ a b Dummer R et al.: Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. In: The Lancet Oncology. Band 19, Nr. 5, Mai 2018, S. 603–615, doi:10.1016/S1470-2045(18)30142-6, PMID 29573941.
  7. ↑ a b Dummer R et al.: Overall survival in patients with BRAF-mutant melanoma receiving encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. In: The Lancet Oncology. Band 19, Nr. 10, Oktober 2018, S. 1315-27, doi:10.1016/S1470-2045(18)30497-2, PMID 30219628.
  8. ↑ Koelblinger P et al.: Development of encorafenib for BRAF-mutated advanced melanoma. In: Current Opinion in Oncology. Band 30, Nr. 2, März 2018, S. 125–133, doi:10.1097/CCO.0000000000000426, PMID 29356698, PMC 5815646 (freier Volltext).
  9. ↑ Center for Drug Evaluation and Research: Approved Drugs - FDA approves encorafenib and binimetinib in combination for unresectable or metastatic melanoma with BRAF mutations. In: www.fda.gov. Abgerufen am 28. Juni 2018.
  10. ↑ Mektovi - binimetinib Summary of opinion (initial authorisation), PM EMA vom 26. Juli 2018, abgerufen am 21. Oktober 2018
  11. ↑ EMA: Mektovi, EPAR der EMA (englisch), abgerufen am 21. Oktober 2018
  12. ↑ a b c d e f EMA: Zusammenfassung des Arzneimittels, abgerufen am 21. Oktober 2018
  13. ↑ D. Capper, A. S. Berghoff, M. Magerle, A. Ilhan, A. Wöhrer, M. Hackl, J. Pichler, S. Pusch, J. Meyer, A. Habel, P. Petzelbauer, P. Birner, A. von Deimling, M. Preusser: Immunohistochemical testing of BRAF V600E status in 1,120 tumor tissue samples of patients with brain metastases. In: Acta Neuropathol. 123(2), Feb 2012, S. 223–233. doi:10.1007/s00401-011-0887-y.
  14. ↑ D. Capper, M. Preusser, A. Habel, F. Sahm, U. Ackermann, G. Schindler, S. Pusch, G. Mechtersheimer, H. Zentgraf, A. von Deimling: Assessment of BRAF V600E mutation status by immunohistochemistry with a mutation-specific monoclonal antibody. In: Acta Neuropathol. 122(1), Jul 2011, S. 11–19. doi:10.1007/s00401-011-0841-z.
  15. ↑ Braftovi® + Mektovi® Deutschland, Kurzfachinfos auf oncosite.de, abgerufen am 21. Oktober 2018
  16. ↑ Study Comparing Combination of LGX818 Plus MEK162 Versus Vemurafenib and LGX818 Monotherapy in BRAF Mutant Melanoma (COLUMBUS), ClinicalTrials.gov, abgerufen am 21. Oktober 2018

Handelsnamen

Monopräparat: Mektovi, gegeben in Kombination mit Braftovi (Encorafenib)

Weblinks

Kategorie:Arzneistoff Kategorie:Chemische Verbindung Kategorie:Enzyminhibitor Kategorie:Tyrosinkinase-Inhibitor

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