| 01-BEZEICHNUNG = Sonstige näher bezeichnete Störungen des Aminosäurestoffwechsels
| 01-BEZEICHNUNG = Sonstige näher bezeichnete Störungen des Aminosäurestoffwechsels
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Der '''Kreatin-Transporter-Defekt''' ist eine sehr seltene, zu den [[Syndromale X-chromosomale mentale Retardierung|Syndromalen X-chromosomalen mentalen Retardierungen]] zählende [[Erbkrankheit|angeborene]] Störung des [[Kreatin]]transportesmitdenHauptmerkmalen [[geistige Behinderung]], [[Krampfanfall|Krampfanfälle]] und erheblichverzögerter [[Spracherwerb]].<refname="Orpha">{{Orphanet|10699|Kreatin-Transporter-Mangel, X-chromosomaler}}</ref>
Der '''Kreatin-Transporter-Defekt''' (kurz CTD) ist eine sehr seltene, zu den [[Syndromale X-chromosomale mentale Retardierung|Syndromalen X-chromosomalen mentalen Retardierungen]] zählende [[Erbkrankheit|angeborene]] Störung des Kreatin-Transporters. Das Hauptmerkmal ist eine ausgeprägte [[geistige Behinderung]] infolge eines starken [[Kreatin|Kreatinmangels]] und einer zellulären Energiestörung der Nervenzellen. Ferner kann sich ein komplexes Spektrum weiterer Symptome, darunter Verhaltensprobleme ([[Autismus]], [[Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung|ADHS]]), Entwicklungsverzögerung in Sprache und Motorik, [[Epilepsie|epileptische Anfälle]], Gedeihstörungen und gastrointestinale Probleme, manifestieren.
Die Erstbeschreibung erfolgte im Jahre 2001 durch die [[Niederlande|niederländische]] [[Arzt|Ärztin]] Gajja S. Salomons und Mitarbeiter.<ref>G. S. Salomons, S. J. van Dooren, N. M. Verhoeven, K. M. Cecil, W. S. Ball, T. J. Degrauw, C. Jakobs: ''X-linked creatine-transporter gene (SLC6A8) defect: a new creatine-deficiency syndrome.'' In: ''[[American Journal of Human Genetics]].'' Bd. 68, Nr. 6, Juni 2001, S. 1497–1500, [[doi:10.1086/320595]], PMID 11326334, {{PMC|1226136}}.</ref>
Die Häufigkeit ist nicht bekannt, bislang wurden mehr als 150 Betroffene beschrieben. Hauptsächlich ist das männliche Geschlecht betroffen.<ref name="ghr">[https://ghr.nlm.nih.gov/condition/x-linked-creatine-deficiency Genetics Home Reference]</ref> Es wird vermutet, dass die tatsächliche [[Prävalenz]] des Kreatin-Transporter-Defekts im Zuge von Fehldiagnosen unterschätzt wird,<ref name=":7">{{Literatur |Autor=L. Lion-Francois, D. Cheillan, G. Pitelet, C. Acquaviva-Bourdain, G. Bussy |Titel=High frequency of creatine deficiency syndromes in patients with unexplained mental retardation |Sammelwerk=Neurology |Band=67 |Nummer=9 |Datum=2006-11-14 |ISSN=0028-3878 |DOI=10.1212/01.wnl.0000239153.39710.81 |Seiten=1713–1714 |Online=https://www.neurology.org/lookup/doi/10.1212/01.wnl.0000239153.39710.81 |Abruf=2022-09-28}}</ref> weil einigen Patienten mit SLC6A8-Mangel Autismus, ADHS oder eine ungeklärte geistige Behinderung diagnostiziert wurde.<ref name=":3">{{Literatur |Autor=Clemens V. Farr, Ali El-Kasaby, Michael Freissmuth, Sonja Sucic |Titel=The Creatine Transporter Unfolded: A Knotty Premise in the Cerebral Creatine Deficiency Syndrome |Sammelwerk=Frontiers in Synaptic Neuroscience |Band=12 |Datum=2020-10-23 |ISSN=1663-3563 |DOI=10.3389/fnsyn.2020.588954 |PMC=7644880 |PMID=33192443 |Seiten=588954 |Online=https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnsyn.2020.588954/full |Abruf=2022-09-10}}</ref> Schätzungen und Stichproben gehen davon aus, dass Mutationen am SLC6A8-Gen für ca. 1 bis 2 % der geistigen Entwicklungsstörungen verantwortlich sind: Die Ergebnisse eines SLC6A8-Screenings von 478 Männern mit [[Geistige Behinderung|mentaler Retardierung]] unbekannter Ursache deuten darauf hin, dass etwa 1 % der untersuchten Männer eine SLC6A8-Mutation aufweisen könnten.<ref>{{Literatur |Autor=Amy J. Clark, Efraim H. Rosenberg, Ligia S. Almeida, Tim C. Wood, Cornelis Jakobs |Titel=X-linked creatine transporter (SLC6A8) mutations in about 1% of males with mental retardation of unknown etiology |Sammelwerk=Human Genetics |Band=119 |Nummer=6 |Datum=2006-07 |ISSN=0340-6717 |DOI=10.1007/s00439-006-0162-9 |Seiten=604–610 |Online=http://link.springer.com/10.1007/s00439-006-0162-9 |Abruf=2022-09-28}}</ref> Anhand einer anderen Stichprobe von 288 Patienten mit syndromalen X-chromosomalen mentalen Retardierungen stellte sich heraus, dass mindestens 2,1 % eine Mutation auf dem SLC6A8-Gen aufwiesen (6 von 288 Patienten).<ref name=":12">{{Literatur |Autor=Efraim H. Rosenberg, Ligia S. Almeida, Tjitske Kleefstra, Rose S. deGrauw, Helger G. Yntema |Titel=High Prevalence of SLC6A8 Deficiency in X-Linked Mental Retardation |Sammelwerk=The American Journal of Human Genetics |Band=75 |Nummer=1 |Datum=2004-07 |DOI=10.1086/422102 |PMC=1182013 |PMID=15154114 |Seiten=97–105 |Online=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0002929707619983 |Abruf=2022-09-27}}</ref>
== Verbreitung ==
=== Vererbung ===
Aufgrund der [[X-chromosomaler Erbgang|X-chromosomal]]-rezessiven Vererbung ist zumeist das männliche Geschlecht symptomatisch.<ref name="ghr2">[https://ghr.nlm.nih.gov/condition/x-linked-creatine-deficiency Genetics Home Reference]</ref> Heterozygote Patientinnen mit SLC6A8-Mangel weisen aufgrund der zufälligen [[X-Inaktivierung|X-Chromosomen-Inaktivierung]] eine große phänotypische Variabilität auf, sodass keine oder leichte Symptome, aber auch schwere Erkrankungen aufkommen können.<ref name=":4">{{Literatur |Autor=Vassili Valayannopoulos, Nathalie Boddaert, Allel Chabli, Valerie Barbier, Isabelle Desguerre |Titel=Treatment by oral creatine, L-arginine and L-glycine in six severely affected patients with creatine transporter defect |Sammelwerk=Journal of Inherited Metabolic Disease |Band=35 |Nummer=1 |Datum=2012-01 |ISSN=0141-8955 |DOI=10.1007/s10545-011-9358-9 |Seiten=151–157 |Online=http://doi.wiley.com/10.1007/s10545-011-9358-9 |Abruf=2022-09-27}}</ref> Es wird angenommen, dass 20 bis 30 % durch [[De novo|de novo Mutation]] verursacht werden<ref>{{Literatur |Autor=Caro-Lyne DesRoches, Jaina Patel, Peixiang Wang, Berge Minassian, Gajja S. Salomons |Titel=Estimated carrier frequency of creatine transporter deficiency in females in the general population using functional characterization of novel missense variants in the SLC6A8 gene |Sammelwerk=Gene |Band=565 |Nummer=2 |Datum=2015-07 |DOI=10.1016/j.gene.2015.04.011 |Seiten=187–191 |Online=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0378111915004060 |Abruf=2022-09-10}}</ref>.
Die Häufigkeit ist nicht bekannt, bislang wurden mehr als 150 Betroffene beschrieben. Hauptsächlich ist das männliche Geschlecht betroffen.<ref name="ghr">[https://ghr.nlm.nih.gov/condition/x-linked-creatine-deficiency Genetics Home Reference]</ref> Die Vererbung erfolgt [[X-chromosomal]]-[[rezessiv]].<ref name="Orpha" />
== Ursache ==
Der Erkrankung liegen [[Mutation]]en im ''SLC6A8''-[[Gen]] auf dem [[X-Chromosom]] [[Genlocus|Genort]] q28, welches für einen Creatine transporter kodiert.<ref>{{OMIM|300352|Cerebral creatine deficiency syndrome 1}}</ref>
Zwischenzeitlich wurden weitere Kreatin-Transporter-Defekte identifiziert, so dass die [[X-Chromosom]]al vererbte Erkrankung abzugrenzen ist gegenüber
* '''Typ II (GAMT-Mangel)''' (Synonym: ''Guanidinoacetate Methyltransferase Deficiency; GAMT Deficiency; Creatine Deficiency Syndrome Due To GAMT Deficiency; CCDS2'') mit Mutationen im ''GAMT''-Gen auf [[Chromosom 19 (Mensch)|Chromosom 19]] an p13.3, welches für die [[Guanidinoacetat-N-Methyltransferase]] kodiert.<ref>{{OMIM|612736|Cerebral creatine deficiency syndrome 2}}</ref>
* '''Typ III (AGAT-Mangel)''' (Synonym: ''Arginine:Glycine Amidinotransferase Deficiency; AGAT Deficiency; GATM Deficiency; Creatine Deficiency Syndrome Due To AGAT Deficiency; CCDS3'') mit Mutationen im ''GATM''-Gen auf [[Chromosom 15 (Mensch)|Chromosom 15]] an q21.q, welches für die [[L-Arginin:Glycin-Amidinotransferase]] kodiert.<ref>{{OMIM|612718|Cerebral creatine deficiency syndrome 3}}</ref>
== Klinische Erscheinungen ==
== Klinische Erscheinungen ==
Die klinischen Ausprägungen des SLC6A8-Mangels wird von neurologischen Beeinträchtigungen dominiert.<ref name=":13">{{Literatur |Autor=Marie Joncquel-Chevalier Curt, Pia-Manuela Voicu, Monique Fontaine, Anne-Frédérique Dessein, Nicole Porchet |Titel=Creatine biosynthesis and transport in health and disease |Sammelwerk=Biochimie |Band=119 |Datum=2015-12 |DOI=10.1016/j.biochi.2015.10.022 |Seiten=146–165 |Online=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0300908415003429 |Abruf=2022-09-28}}</ref> Klinische Kriterien sind:<ref name="Orpha">{{Orphanet|10699|Kreatin-Transporter-Mangel, X-chromosomaler}}</ref>
Klinische Kriterien sind:<ref name="Orpha" />
* Krankheitsbeginn während des Kindesalters, meist in den ersten Lebensjahren
* Krankheitsbeginn während des Kindesalters, meist in den ersten Lebensjahren
* intellektuelles Defizit
* intellektuelles Defizit
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* stark verzögerte Sprachentwicklung
* stark verzögerte Sprachentwicklung
Hinzu können [[Mikrozephalie]], [[Hypoplasie]] des Mittelgesichtes mit langem und schmalem Gesicht und prominentem Kinn kommen.
Hinzu können [[Mikrozephalie]], [[Hypoplasie]] des Mittelgesichtes mit langem und schmalem Gesicht und prominentem Kinn kommen.
Bei weiblichen Überträgern kann es zu milden neuropsychologischen Beeinträchtigungen kommen.
Bei weiblichen Überträgern kann es zu milden neuropsychologischen Beeinträchtigungen kommen
== Organische Auswirkung und Ursache ==
=== Bedeutung und Auswirkung eines defekten Kreatin-Transporters für den menschlichen Organismus ===
[[Kreatin]] ist eine stickstoffhaltige organische Aminosäure, die Zellen mit energiereichen Phosphaten versorgt und damit eine entscheidende Rolle im Energiestoffwechsel spielt. Insbesondere beim Energiestoffwechsel im Gewebe, vor allem der Muskeln und des Nervensystems, ist es unerlässlich. Durch [[Enzym|enzymkatalysierte]] [[Hydrolyse]] wird das Adenosintriphosphat-Molekül in Adenosindiphosphat und Phosphat gespalten (siehe auch [[Kreatinkinase|Creatin-Kinase]]). Für dieses sogenannte Kreatin-Phosphokreatin-System wird Kreatin innerhalb der Zelle benötigt und muss damit die Zellmembran überwinden. Hierfür ist der Kreatin-Transporter erforderlich.
Der Kreatin-Transporter ist ein sogenanntes [[Transportprotein]] (auch [[Transporter (Membranprotein)|Carrier]] oder [[Membranprotein]]). Das Protein steuert den Kreatinfluss im gesamten Körper, indem es die Passage durch die Doppellipidschicht der Zellmembran ermöglicht und vielschichtige physiologische Aufgaben übernimmt (siehe Abbildung). Seine hauptsächlichen Aufgaben ist es, die zellulären Kreatinreserven, die sich täglich in den Zellen um 1,7 - 2 % abbauen, aufzufüllen (entspricht in etwa 2 g pro Tag bei 70 kg Körpergewicht und durchschnittlich 120 g Kreatin im Körper<ref>{{Literatur |Autor=Jiddeke M. van de Kamp, Grazia M. Mancini, Gajja S. Salomons |Titel=X-linked creatine transporter deficiency: clinical aspects and pathophysiology |Sammelwerk=Journal of Inherited Metabolic Disease |Band=37 |Nummer=5 |Datum=2014-09 |ISSN=0141-8955 |DOI=10.1007/s10545-014-9713-8 |Seiten=715–733 |Online=http://doi.wiley.com/10.1007/s10545-014-9713-8 |Abruf=2022-11-15}}</ref>).<ref>{{Literatur |Autor=Fahmi Nasrallah, Moncef Feki, Naziha Kaabachi |Titel=Creatine and Creatine Deficiency Syndromes: Biochemical and Clinical Aspects |Sammelwerk=Pediatric Neurology |Band=42 |Nummer=3 |Datum=2010-03-01 |ISSN=0887-8994 |DOI=10.1016/j.pediatrneurol.2009.07.015 |PMID=20159424 |Seiten=163–171 |Online=https://www.pedneur.com/article/S0887-8994(09)00388-9/abstract |Abruf=2022-11-15}}</ref> Das betrifft insbesondere Zellen, mit hohem und extrem schwankendem Energiebedarf,<ref name=":32">{{Literatur |Autor=Clemens V. Farr, Ali El-Kasaby, Michael Freissmuth, Sonja Sucic |Titel=The Creatine Transporter Unfolded: A Knotty Premise in the Cerebral Creatine Deficiency Syndrome |Sammelwerk=Frontiers in Synaptic Neuroscience |Band=12 |Datum=2020-10-23 |ISSN=1663-3563 |DOI=10.3389/fnsyn.2020.588954 |PMC=7644880 |PMID=33192443 |Seiten=588954 |Online=https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnsyn.2020.588954/full |Abruf=2022-09-10}}</ref> wie Hirn- und (Herz)-Muskelzellen.<ref>{{Literatur |Autor=T Wallimann, M Wyss, D Brdiczka, K Nicolay, H M Eppenberger |Titel=Intracellular compartmentation, structure and function of creatine kinase isoenzymes in tissues with high and fluctuating energy demands: the ‘phosphocreatine circuit’ for cellular energy homeostasis |Sammelwerk=Biochemical Journal |Band=281 |Nummer=1 |Datum=1992-01-01 |ISSN=0264-6021 |DOI=10.1042/bj2810021 |PMC=1130636 |PMID=1731757 |Seiten=21–40 |Online=https://portlandpress.com/biochemj/article/281/1/21/27492/Intracellular-compartmentation-structure-and |Abruf=2022-10-22}}</ref><ref name=":15">{{Literatur |Autor=Markus Wyss, Rima Kaddurah-Daouk |Titel=Creatine and Creatinine Metabolism |Sammelwerk=Physiological Reviews |Band=80 |Nummer=3 |Datum=2000-07-01 |ISSN=0031-9333 |DOI=10.1152/physrev.2000.80.3.1107 |Seiten=1107–1213 |Online=https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/physrev.2000.80.3.1107 |Abruf=2022-10-22}}</ref> Organische Funktionen, die der Kreatin-Transporter unterstützt, lassen sich wie folgt zusammenfassen:<ref name=":3" />
* '''Skelettmuskulatur:''' Im muskulären [[Energiebereitstellung#Kreatinphosphat (KrP)|Engeriestoffwechsel]] ist Keratin unter anderem als Teil des Kreatin-Phosphokreatin-Systems als Energiezwischenspeicher im [[Cytosol|flüssigen Zellplasma]] (zytosolischer Puffer) durch die Regeneration von ATP [[Datei:Organische_Wirkweise_des_Kreatintransporters.svg|mini|Organische Wirkweise des Kreatin-Transporters. Darstellung u. a. nach <ref name=":3" />.]]bei der Muskelkontraktion beteiligt.<ref>{{Literatur |Autor=Markus Wyss, Rima Kaddurah-Daouk |Titel=Creatine and Creatinine Metabolism |Sammelwerk=Physiological Reviews |Band=80 |Nummer=3 |Datum=2000-07-01 |ISSN=0031-9333 |DOI=10.1152/physrev.2000.80.3.1107 |Seiten=1107–1213 |Online=https://www.physiology.org/doi/10.1152/physrev.2000.80.3.1107 |Abruf=2022-09-10}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=Theo Wallimann, Malgorzata Tokarska-Schlattner, Uwe Schlattner |Titel=The creatine kinase system and pleiotropic effects of creatine |Sammelwerk=Amino Acids |Band=40 |Nummer=5 |Datum=2011-05 |ISSN=0939-4451 |DOI=10.1007/s00726-011-0877-3 |PMC=3080659 |PMID=21448658 |Seiten=1271–1296 |Online=http://link.springer.com/10.1007/s00726-011-0877-3 |Abruf=2022-09-10}}</ref><ref name=":14">{{Literatur |Autor=Elidie Béard, Olivier Braissant |Titel=Synthesis and transport of creatine in the CNS: importance for cerebral functions: Creatine in CNS |Sammelwerk=Journal of Neurochemistry |Band=115 |Nummer=2 |Datum=2010-10 |DOI=10.1111/j.1471-4159.2010.06935.x |Seiten=297–313 |Online=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1471-4159.2010.06935.x |Abruf=2022-10-22}}</ref>
* '''Zentrales Nervensystem:''' Der Kreatin-Transporter übernimmt wesentliche Funktionen für Hirnzellen, wodurch höhere kognitive Funktionen ermöglicht werden. Das angereicherte Kreatin ermöglicht die ATP-Regeneration und den Transport von energiereichem Phosphat (ähnlich Skelettmuskulatur). Außerdem wird vermutet, dass Kreatin als [[Neurotransmitter]] fungiert, in Neuronen synthetisiert und in Abhängigkeit vom Aktionspotenzial freigesetzt werden kann,<ref name=":14" /> da sich herausstellte, dass der Kreatin-Transporter an den [[Präsynaptische Endigung|Synapsen-Endköpfchen]] exprimiert wird. Möglicherweise, um das im [[Synaptischer Spalt|synaptischen Spalt]] als [[Neurotransmitter]] freigesetzte und ungebundene Kreatin zu resorbieren bzw. zu recyceln.<ref>{{Literatur |Autor=Layane Hanna-El-Daher, Olivier Braissant |Titel=Creatine synthesis and exchanges between brain cells: What can be learned from human creatine deficiencies and various experimental models? |Sammelwerk=Amino Acids |Band=48 |Nummer=8 |Datum=2016-08 |ISSN=0939-4451 |DOI=10.1007/s00726-016-2189-0 |Seiten=1877–1895 |Online=http://link.springer.com/10.1007/s00726-016-2189-0 |Abruf=2022-10-01}}</ref>
* '''Herzmuskulatur:''' Versorgung der Herzmuskulatur mit Kreatin.
* '''Embryonale Entwicklung:''' Kreatin-Transporter in der Plazenta nehmen Kreatin zur embyofetalen Entwicklung auf.
* '''Gastrointestinaltrakt:''' Versorgung der Darm[[epithelien]] mit Kreatin.
* '''Immunregulator:''' Kreatin hat regulierende Wirkung der [[Leukozyt|Leukozyten]] und stabilisiert die Plasmamembranen der [[Erythrozyt|Erythrozyten]].
* '''Nieren:''' Kreatin-Transporter resorbieren Kreatin aus dem Primär-Urin.
* '''Retina''': Aufnahme von Kreatin in der [[Netzhaut|Retina]].
* '''Haut:''' Kreatin wirkt bei der Wundheilung mit und unterstützt den Hautschutz bei UV-Belastung.
=== Besondere Bedeutung des Kreatin-Transporters im Zentralen Nervensystem ===
[[Datei:Kreatintransporterdefekt_Neurotransmitter.png|mini|Wirkweise von Kreatin als Neurotransmitter und Darstellung der Zusammenhänge mit defekten Kreatin-Transporters. Darstellung u. a. nach <ref name=":132">{{Literatur |Autor=Marie Joncquel-Chevalier Curt, Pia-Manuela Voicu, Monique Fontaine, Anne-Frédérique Dessein, Nicole Porchet |Titel=Creatine biosynthesis and transport in health and disease |Sammelwerk=Biochimie |Band=119 |Datum=2015-12 |DOI=10.1016/j.biochi.2015.10.022 |Seiten=146–165 |Online=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0300908415003429 |Abruf=2022-09-28}}</ref>.]]
Die Zusammenhänge und die Wirkweise des Kreatin-Transporters und des Kreatins im Gehirn sind noch nicht gesichert erforscht. Fest steht jedoch, dass Kreatin bei der Aufrechterhaltung des hohen zerebralen Energieniveaus als auch bei der Entwicklung des Zentralen Nervensystems eine entscheidende Bedeutung zukommt.<ref name=":15" /> Das Gehirn verbraucht etwa 20 % der gesamten Energieproduktion des Körpers und das Kreatin-Phosphokreatin-System trägt einen bedeutenden Anteil an der Energiebereitstellung der zerebralen Prozesse und kognitiven Leistungsfähigkeit.
Offen ist jedoch, ob, bzw. wie, das Kreatin in das Hirn gelangt. Einerseits kann es über die [[Blut-Hirn-Schranke]] (BHS) extern zugeführt werden. Andererseits gibt es immer mehr Hinweise, dass im zentralen Nervensystem ein autonomer Kreatin-Syntheseweg stattfindet.<ref>{{Literatur |Autor=Olivier Braissant, Hugues Henry, Elidie Béard, Joséphine Uldry |Titel=Creatine deficiency syndromes and the importance of creatine synthesis in the brain |Sammelwerk=Amino Acids |Band=40 |Nummer=5 |Datum=2011-05-01 |ISSN=1438-2199 |DOI=10.1007/s00726-011-0852-z |Seiten=1315–1324 |Online=10.1007/s00726-011-0852-z |Abruf=2022-11-16}}</ref> Die BHS ist möglicherweise nur im Kindes- und Jugendalter für größere Mengen Kreatin durchlässig <ref name="Orpha3">{{Orphanet|10699|Kreatin-Transporter-Mangel, X-chromosomaler}}</ref>, da bei ausgewachsenen Personen zwar die Blutgefäße ummantelnden Endothelzellen Kreatin-Transporter an der Zelloberfläche aufzeigen, aber die auskleidenden astrozytären Füße aufgrund fehlender Transporter keine Austauschfunktion einnehmen und das Kreatin nicht weiterreichen.<ref name=":15" />
Auch wenn die Rolle der BHS beim Austausch von Kreatin zwischen Peripherie und dem Gehirn noch weitgehend unklar ist und ein autonomer Kreatin-Syntheseweg wahrscheinlich ist, konnte herausgefunden werden, dass [[Präsynaptische Endigung|Synapsenendköpfchen]] an der Zelloberfläche Kreatin-Transporter aufweisen. Hier hat Kreatin eine zentrale Rolle für den Energiestoffwechsel und fungiert wie in der Abbildung näher dargestellt möglicherweise als [[Neuromodulator]] oder [[Neurotransmitter]]<ref>{{Literatur |Autor=Ligia S. Almeida, Gajja S. Salomons, Francois Hogenboom, Cornelis Jakobs, Anton N.M. Schoffelmeer |Titel=Exocytotic release of creatine in rat brain |Sammelwerk=Synapse |Band=60 |Nummer=2 |Datum=2006-07-15 |ISSN=0887-4476 |DOI=10.1002/syn.20280 |Seiten=118–123 |Online=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/syn.20280 |Abruf=2022-11-16}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=M. J. Peral, M. D. Vázquez-Carretero, A. A. Ilundain |Titel=Na+/Cl−/creatine transporter activity and expression in rat brain synaptosomes |Sammelwerk=Neuroscience |Band=165 |Nummer=1 |Datum=2010-01-13 |ISSN=0306-4522 |DOI=10.1016/j.neuroscience.2009.10.001 |Seiten=53–60 |Online=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306452209016418 |Abruf=2022-11-16}}</ref> (sowie als Appetit- und Gewichtsregulator<ref>{{Literatur |Autor=Rolando B. Ceddia, Gary Sweeney |Titel=Creatine supplementation increases glucose oxidation and AMPK phosphorylation and reduces lactate production in L6 rat skeletal muscle cells: Effects of creatine on glucose metabolism |Sammelwerk=The Journal of Physiology |Band=555 |Nummer=2 |Datum=2004-03-01 |DOI=10.1113/jphysiol.2003.056291 |PMC=1664837 |PMID=14724211 |Seiten=409–421 |Online=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1113/jphysiol.2003.056291 |Abruf=2022-11-16}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=B. Kola |Titel=Role of AMP-Activated Protein Kinase in the Control of Appetite |Sammelwerk=Journal of Neuroendocrinology |Band=20 |Nummer=7 |Datum=2008-07 |DOI=10.1111/j.1365-2826.2008.01745.x |PMC=2658714 |PMID=18445126 |Seiten=942–951 |Online=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2826.2008.01745.x |Abruf=2022-11-16}}</ref>).
=== Genetische Ursache ===
Der Erkrankung liegen [[Mutation|Mutationen]] im ''SLC6A8''-[[Gen]], auf dem [[X-Chromosom]] [[Genlocus|Genort]] q28 zugrunde, welches für den Kreatin-Transporter kodiert.<ref name=":1">{{OMIM|300352|Cerebral creatine deficiency syndrome 1}}</ref> Dieses Gen wird in allen Geweben ubiquitär exprimiert. Aus klinischer Perspektive umfasst der Kreatin-Transporter-Defekt eine breite Palette von Symptomen, die von der jeweiligen Mutationsvariante abhängen. Bei vielen der Mutationen handelt es sich um Punktmutationen, von denen bekannt ist, dass sie Faltungsdefekte des Kreatin-Transporter-Proteins auslösen. Die Defekte führen entweder dazu, dass sich die Proteine nicht an der Zelloberfläche lokalisieren und ihre Transportfunktion übernehmen können, sondern im [[Endoplasmatisches Retikulum|endoplasmatischen Retikulum]] verbleiben und dort anschließend zersetzt werden. Oder nach einer erfolgreichen Lokalisierung an der Zelloberfläche ihre Transportfunktion nicht vollständig übernehmen können.<ref name=":32" /> Einige Mutationen führen zu wesentlich schwerwiegenderen Phänotypen als andere.<ref name=":5">{{Literatur |Autor=Ali El-Kasaby, Ameya Kasture, Florian Koban, Matej Hotka, Hafiz M.M. Asjad |Titel=Rescue by 4-phenylbutyrate of several misfolded creatine transporter-1 variants linked to the creatine transporter deficiency syndrome |Sammelwerk=Neuropharmacology |Band=161 |Datum=2019-12 |DOI=10.1016/j.neuropharm.2019.03.015 |Seiten=107572 |Online=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0028390819301005 |Abruf=2022-09-27}}</ref> Die Zusammenstellung der Genmutationen, und die Streubreite der Symptomatik ist in nachfolgender Tabelle dargestellt.
{| class="wikitable"
|+Varianten der Genmutation mit identifizierten klinischen Symptomen, zusammengestellt nach <ref name=":32" />''<ref name=":5" />'' und weiterbearbeitet.
!Variante
!Klinische Symptomatik
!Einzelnachweis
|-
|P31L
|Krampfanfälle, Entwicklungsverzögerung in Sprache und Motorik, Volumenabnahme des [[Thalamus]] (Thalamusatrophie)
|<ref>{{Literatur |Autor=Parastoo Rostami, Sareh Hosseinpour, Mahmoud Reza Ashrafi, Houman Alizadeh, Masoud Garshasbi |Titel=Primary creatine deficiency syndrome as a potential missed diagnosis in children with psychomotor delay and seizure: case presentation with two novel variants and literature review |Sammelwerk=Acta Neurologica Belgica |Band=120 |Nummer=3 |Datum=2020-06 |ISSN=0300-9009 |DOI=10.1007/s13760-019-01168-6 |Seiten=511–516 |Online=http://link.springer.com/10.1007/s13760-019-01168-6 |Abruf=2022-09-28}}</ref>
|-
|G87R
|intellektuelle Beeinträchtigung
|<ref name=":122">{{Literatur |Autor=Efraim H. Rosenberg, Ligia S. Almeida, Tjitske Kleefstra, Rose S. deGrauw, Helger G. Yntema |Titel=High Prevalence of SLC6A8 Deficiency in X-Linked Mental Retardation |Sammelwerk=The American Journal of Human Genetics |Band=75 |Nummer=1 |Datum=2004-07 |DOI=10.1086/422102 |PMC=1182013 |PMID=15154114 |Seiten=97–105 |Online=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0002929707619983 |Abruf=2022-09-27}}</ref>
|-
|G132V
|intellektuelle Beeinträchtigung
|<ref name=":7" />
|-
|R207W
|globale Entwicklungsverzögerung, Hypertonie, intellektuelle Beeinträchtigung und Störung der Planung von Sprechbewegungen ([[Sprechapraxie|Sprechapaxie]])
|<ref>{{Literatur |Autor=O. Ardon, M. Procter, R. Mao, N. Longo, Y.E. Landau |Titel=Creatine transporter deficiency: Novel mutations and functional studies |Sammelwerk=Molecular Genetics and Metabolism Reports |Band=8 |Datum=2016-09 |DOI=10.1016/j.ymgmr.2016.06.005 |PMC=4932609 |PMID=27408820 |Seiten=20–23 |Online=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2214426916300453 |Abruf=2022-09-28}}</ref>
|-
|G253R
|milde intellektuelle Beeinträchtigung und Sprachverzögerungen
|<ref>{{Literatur |Autor=R. Battini, A.M. Chilosi, M. Casarano, F. Moro, A. Comparini |Titel=Language disorder with mild intellectual disability in a child affected by a novel mutation of SLC6A8 gene |Sammelwerk=Molecular Genetics and Metabolism |Band=102 |Nummer=2 |Datum=2011-02 |DOI=10.1016/j.ymgme.2010.11.005 |Seiten=153–156 |Online=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1096719210003975 |Abruf=2022-09-28}}</ref>
|-
|N331K
|Sprechverzögerungen, Krampfanfälle und Hyperaktivität
|<ref name=":8">{{Literatur |Autor=Maria Antonietta Mencarelli, Maria Tassini, Marzia Pollazzon, Antonio Vivi, Marco Calderisi |Titel=Creatine transporter defect diagnosed by proton NMR spectroscopy in males with intellectual disability |Sammelwerk=American Journal of Medical Genetics Part A |Band=155 |Nummer=10 |Datum=2011-10 |ISSN=1552-4825 |DOI=10.1002/ajmg.a.34208 |PMC=3306553 |PMID=21910234 |Seiten=2446–2452 |Online=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajmg.a.34208 |Abruf=2022-09-28}}</ref>
|-
|C337W
|intellektuelle Beeinträchtigung
|<ref name=":122" />
|-
|G356V
|Epilepsie und milde intellektuelle Beeinträchtigung
|<ref name=":9">{{Literatur |Autor=Saadet Mercimek-Mahmutoglu, Adolf Muehl, Gajja S. Salomons, Birgit Neophytou, Dorothea Moeslinger |Titel=Screening for X-linked creatine transporter (SLC6A8) deficiency via simultaneous determination of urinary creatine to creatinine ratio by tandem mass-spectrometry |Sammelwerk=Molecular Genetics and Metabolism |Band=96 |Nummer=4 |Datum=2009-04 |DOI=10.1016/j.ymgme.2008.12.020 |Seiten=273–275 |Online=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1096719208005015 |Abruf=2022-09-28}}</ref>
|-
|G381R
|intellektuelle Beeinträchtigung, Krampfanfälle, Verhaltens- und Sprechstörungen, Hypertonie und gastrointestinale Probleme
|<ref>{{Literatur |Autor=Kimberly A. Hahn, Gajja S. Salomons, Darci Tackels-Horne, Tim C. Wood, Harold A. Taylor |Titel=X-Linked Mental Retardation with Seizures and Carrier Manifestations Is Caused by a Mutation in the Creatine-Transporter Gene (SLC6A8) Located in Xq28 |Sammelwerk=The American Journal of Human Genetics |Band=70 |Nummer=5 |Datum=2002-05 |DOI=10.1086/340092 |PMC=447610 |PMID=11898126 |Seiten=1349–1356 |Online=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0002929707625282 |Abruf=2022-09-28}}</ref>
|-
|P382L
|schwere geistige Behinderung, Sprechverzögerung, Verhaltensprobleme und Epilepsie
|<ref name=":9" />
|-
|P390L
|intellektuelle Beeinträchtigung, Lernbehinderung, Krampfanfälle, Hyperaktivität und impulsives Verhalten
|<ref name=":122" /><ref>{{Literatur |Autor=Nicole Heussinger, Marc Saake, Angelika Mennecke, Helmuth-Günther Dörr, Regina Trollmann |Titel=Variable White Matter Atrophy and Intellectual Development in a Family With X-linked Creatine Transporter Deficiency Despite Genotypic Homogeneity |Sammelwerk=Pediatric Neurology |Band=67 |Datum=2017-02 |DOI=10.1016/j.pediatrneurol.2016.10.007 |Seiten=45–52 |Online=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0887899416303216 |Abruf=2022-09-28}}</ref>
|-
|R391W
|Krampfanfälle, Hyperaktivität, Agressivität und Essstörungen ([[Hyperphagie]])
|<ref name=":8" />
|-
|T394K
|intellektuelle Beeinträchtigung, schwere Entwicklungsverzögerungen, Sprachbehinderung, Krampfanfälle und leichter Autismus
|<ref>{{Literatur |Autor=Qin Wang, Jingxin Yang, Yang Liu, Xingping Li, Fuwei Luo |Titel=A novel SLC6A8 mutation associated with intellectual disabilities in a Chinese family exhibiting creatine transporter deficiency: case report |Sammelwerk=BMC Medical Genetics |Band=19 |Nummer=1 |Datum=2018-12 |ISSN=1471-2350 |DOI=10.1186/s12881-018-0707-5 |PMC=6219255 |PMID=30400883 |Seiten=193 |Online=https://bmcmedgenet.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12881-018-0707-5 |Abruf=2022-09-28}}</ref>
|<ref>{{Literatur |Autor=Patricia Alcaide, Pilar Rodriguez-Pombo, Pedro Ruiz-Sala, Isaac Ferrer, Pedro Castro |Titel=A new case of creatine transporter deficiency associated with mild clinical phenotype and a novel mutation in the SLC6A8 gene: Letter to the Editor |Sammelwerk=Developmental Medicine & Child Neurology |Band=52 |Nummer=2 |Datum=2010-02 |DOI=10.1111/j.1469-8749.2009.03480.x |Seiten=215–217 |Online=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1469-8749.2009.03480.x |Abruf=2022-09-28}}</ref>
|-
|G424D
|Sprach- und Sprechverzögerung, Lernbehinderung, leichte autistische Merkmale, soziale Ängste und Aufmerksamkeitsdefizite, aggressives Verhalten, Impulsivität und Hyperaktivität
|<ref>{{Literatur |Autor=H. Puusepp, K. Kall, G. S. Salomons, I. Talvik, M. Männamaa |Titel=The screening of SLC6A8 deficiency among Estonian families with X-linked mental retardation |Sammelwerk=Journal of Inherited Metabolic Disease |Band=33 |Nummer=S3 |Datum=2010-12 |ISSN=1573-2665 |DOI=10.1007/s10545-008-1063-y |Seiten=5–11 |Online=http://doi.wiley.com/10.1007/s10545-008-1063-y |Abruf=2022-09-28}}</ref>
|-
|D466R
|Entwicklungsverzögerung, [[Dystonie]], ausbleibende Sprachentwicklung und Epilepsie
|<ref>{{Literatur |Autor=Patricia Alcaide, Begoña Merinero, Pedro Ruiz-Sala, Eva Richard, Rosa Navarrete |Titel=Defining the pathogenicity of creatine deficiency syndrome |Sammelwerk=Human Mutation |Band=32 |Nummer=3 |Datum=2011-03 |DOI=10.1002/humu.21421 |Seiten=282–291 |Online=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/humu.21421 |Abruf=2022-09-28}}</ref>
|-
|D474G
|milde intellektuelle Beeinträchtigung und gelegentliche Fieberschübe
|<ref name=":10">{{Literatur |Autor=Theodora U. J. Bruun, Sarah Sidky, Anabela O. Bandeira, Francoise-Guillaume Debray, Can Ficicioglu |Titel=Treatment outcome of creatine transporter deficiency: international retrospective cohort study |Sammelwerk=Metabolic Brain Disease |Band=33 |Nummer=3 |Datum=2018-06 |ISSN=0885-7490 |DOI=10.1007/s11011-018-0197-3 |Seiten=875–884 |Online=http://link.springer.com/10.1007/s11011-018-0197-3 |Abruf=2022-09-28}}</ref>
|-
|C491W
|tonisch-klonische Krampfanfälle
|<ref name=":72">{{Literatur |Autor=L. Lion-Francois, D. Cheillan, G. Pitelet, C. Acquaviva-Bourdain, G. Bussy |Titel=High frequency of creatine deficiency syndromes in patients with unexplained mental retardation |Sammelwerk=Neurology |Band=67 |Nummer=9 |Datum=2006-11-14 |ISSN=0028-3878 |DOI=10.1212/01.wnl.0000239153.39710.81 |Seiten=1713–1714 |Online=https://www.neurology.org/lookup/doi/10.1212/01.wnl.0000239153.39710.81 |Abruf=2022-09-28}}</ref>
|-
|M510K
|moderate intellektuelle Beeinträchtigung, auf Antiepileptika ansprechende Anfälle, Hypertonie und [[Dysarthrie|Dysarthie]]
|<ref>{{Literatur |Autor=G.M.S. Mancini, C.E. Catsman-Berrevoets, I.F.M. de Coo, F.K. Aarsen, J.H.J. Kamphoven |Titel=Two novel mutations in SLC6A8 cause creatine transporter defect and distinctive X-linked mental retardation in two unrelated Dutch families: Creatine Transport Defect |Sammelwerk=American Journal of Medical Genetics Part A |Band=132A |Nummer=3 |Datum=2005-01-30 |DOI=10.1002/ajmg.a.30473 |Seiten=288–295 |Online=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajmg.a.30473 |Abruf=2022-09-28}}</ref>
|-
|P554L
|intellektuelle Beeinträchtigung, Hypertonie, schwere Störung der Sprachentwicklung, Krampfanfälle, arzneimittelresitente Epilepsie und Autismus sowie plötzlicher Tod einer Patientin im Alter von 17 Jahren
|<ref name=":122" /><ref>{{Literatur |Autor=Nozaki, F., Kumada, T., Shibata, M., Fujii, T., Wada, T., and Osaka, H. |Titel=A family with creatine transporter deficiency diagnosed with urinary creatine/creatinine ratio and the family history: the third Japanese familial case. |Sammelwerk=Brain Dev. |Band=47 |DOI=10.11251/ojjscn.47.49 |Seiten=49–52}}</ref>
|-
|G561A
|intellektuelle Beeinträchtigung
|<ref>{{Literatur |Autor=Hidekazu Kato, Fuyu Miyake, Hiroko Shimbo, Makoto Ohya, Hidenori Sugawara |Titel=Urine screening for patients with developmental disabilities detected a patient with creatine transporter deficiency due to a novel missense mutation in SLC6A8 |Sammelwerk=Brain and Development |Band=36 |Nummer=7 |Datum=2014-08 |DOI=10.1016/j.braindev.2013.08.004 |Seiten=630–633 |Online=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0387760413002568 |Abruf=2022-09-28}}</ref>
|-
|F315del
|intellektuelle Beeinträchtigung, Epilepsie, Autismus und Sprachverzögerung
|intellektuelle Beeinträchtigung, Krampfanfälle und motorische [[Dyspraxie]]
|<ref>{{Literatur |Autor=Roberta Battini, M. Grazia Alessandrì, Vincenzo Leuzzi, Francesca Moro, Michela Tosetti |Titel=Arginine:glycine amidinotransferase (AGAT) deficiency in a newborn: Early treatment can prevent phenotypic expression of the disease |Sammelwerk=The Journal of Pediatrics |Band=148 |Nummer=6 |Datum=2006-06 |DOI=10.1016/j.jpeds.2006.01.043 |Seiten=828–830 |Online=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0022347606000709 |Abruf=2022-09-28}}</ref>
|-
|I347del
|moderate intellektuelle Beeinträchtigung, aggressives Verhalten und Krampfanfälle
|<ref>{{Literatur |Autor=Amy J. Clark, Efraim H. Rosenberg, Ligia S. Almeida, Tim C. Wood, Cornelis Jakobs |Titel=X-linked creatine transporter (SLC6A8) mutations in about 1% of males with mental retardation of unknown etiology |Sammelwerk=Human Genetics |Band=119 |Nummer=6 |Datum=2006-07 |ISSN=0340-6717 |DOI=10.1007/s00439-006-0162-9 |Seiten=604–610 |Online=http://link.springer.com/10.1007/s00439-006-0162-9 |Abruf=2022-09-28}}</ref>
|-
|F354del
|intellektuelle Beeinträchtigung
|<ref>{{Literatur |Autor=Ofir T. Betsalel, Jiddeke M. van de Kamp, Cristina Martínez-Muñoz, Efraim H. Rosenberg, Arjan P. M. de Brouwer |Titel=Detection of low-level somatic and germline mosaicism by denaturing high-performance liquid chromatography in a EURO-MRX family with SLC6A8 deficiency |Sammelwerk=neurogenetics |Band=9 |Nummer=3 |Datum=2008-07 |ISSN=1364-6745 |DOI=10.1007/s10048-008-0125-5 |Seiten=183–190 |Online=http://link.springer.com/10.1007/s10048-008-0125-5 |Abruf=2022-09-28}}</ref>
|-
|F360del
|intellektuelle Beeinträchtigung, Epilepsie, Autismus und Sprachverzögerung
|<ref name=":11" /><ref>{{Literatur |Autor=A. Sempere, C. Fons, A. Arias, P. Rodríguez‐Pombo, R. Colomer |Titel=Creatine transporter deficiency in two adult patients with static encephalopathy |Sammelwerk=Journal of Inherited Metabolic Disease |Band=32 |Nummer=S1 |Datum=2009-12 |ISSN=0141-8955 |DOI=10.1007/s10545-009-1083-2 |Seiten=91–96 |Online=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1007/s10545-009-1083-2 |Abruf=2022-09-28}}</ref>
|-
|F408del
|intellektuelle Beeinträchtigung, Epilepsie, Autismus, Krampfanfälle, Sprach- und Sprechverzögerung und ein reduziertes Interesse an der Umgebung
|<ref name=":6">{{Literatur |Autor=Alberto Bizzi, Marianna Bugiani, Gajja S. Salomons, Donald H. Hunneman, Isabella Moroni |Titel=X-linked creatine deficiency syndrome: A novel mutation in creatine transporter geneSLC6A8 |Sammelwerk=Annals of Neurology |Band=52 |Nummer=2 |Datum=2002-08 |ISSN=0364-5134 |DOI=10.1002/ana.10246 |Seiten=227–231 |Online=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ana.10246 |Abruf=2022-09-28}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=P. Póo‐Argüelles, A. Arias, M. A. Vilaseca, A. Ribes, R. Artuch |Titel=X‐Linked creatine transporter deficiency in two patients with severe mental retardation and autism |Sammelwerk=Journal of Inherited Metabolic Disease |Band=29 |Nummer=1 |Datum=2006-02 |ISSN=0141-8955 |DOI=10.1007/s10545-006-0212-4 |Seiten=220–223 |Online=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1007/s10545-006-0212-4 |Abruf=2022-09-28}}</ref>
|}
== Diagnostik ==
== Diagnostik ==
Im [[Urin]] lässt sich eine erhöhte [[Ausscheidung]] von [[Kreatin]] nachweisen, in der [[Kernspinresonanzspektroskopie]] kann der Kreatinmangel im Gehirn erfasst werden. Die Diagnose wird durch eine [[Humangenetik|humangenetische Untersuchung]] gesichert.<ref name="Orpha" />
=== Mehrstufige Diagnostik zum gesicherten Befund ===
== Differentialdiagnostik ==
Die Diagnostik erfolgt in mehreren Schritten:<ref name=":132" />
Abzugrenzen sind andere Formen des Kreatinmangels wie der '''GAMT-Mangel'''<ref>{{Orphanet|1726|Guanidinoacetat-Methyltransferase-Mangel}}</ref> oder '''AGAT-Mangel'''<ref>{{Orphanet|10393|L-Arginin:Glycin-Amidinotransferase-Mangel}}</ref>, s. unter Ursachen.
# Im [[Urin]] oder Blut lassen sich Kreatin und Metaboliten bestimmen. Ein erhöhtes Kreatin-zu-Kreatinin-Verhältnis deutet auf einen Kreatin-Transporter-Defekt hin. Die Bestimmung des Kreatin-Kreatinin-Verhältnisses hat einen wichtigen diagnostischen Wert, da die nicht durch Kreatinin korrigierten Kreatinwerte im Urin von Patienten mit SLC6A8-Mangel für normal befunden werden können. Bei weiblichen Patienten mit einem Kreatin-Transporter-Defekt wurde im Zuge des Urinscreening beschrieben, dass teilweise normale Kreatin-Werte im Urin gemessen werden, wodurch die Bestimmung des Kreatinwertes im diagnostischen Verfahren unzureichend sein kann.<ref name=":42">{{Literatur |Autor=Vassili Valayannopoulos, Nathalie Boddaert, Allel Chabli, Valerie Barbier, Isabelle Desguerre |Titel=Treatment by oral creatine, L-arginine and L-glycine in six severely affected patients with creatine transporter defect |Sammelwerk=Journal of Inherited Metabolic Disease |Band=35 |Nummer=1 |Datum=2012-01 |ISSN=0141-8955 |DOI=10.1007/s10545-011-9358-9 |Seiten=151–157 |Online=http://doi.wiley.com/10.1007/s10545-011-9358-9 |Abruf=2022-09-27}}</ref>
# Punkt 1 ersetzend oder ergänzend ist eine zerebrale 1H-Protonenspektroskopie möglich, die den Kreatinmangel im Gehirn erfasst.
# Die biochemischen Untersuchungen werden anschließend durch [[Humangenetik|humangenetische Untersuchungen]] gesichert.<ref name="Orpha2">{{Orphanet|10699|Kreatin-Transporter-Mangel, X-chromosomaler}}</ref>
=== Pränatale Diagnostik des Kreatin-Transporter-Defekts ===
Bei Trägerinnen des SLC6A8-Mangels ist zuvor die Bestimmung des Geschlechts des Fötus anhand des [[Karyotyp|Karyotyps]] der fetalen Zellen durch [[Amniozentese]] oder [[Chorionbiopsie]] erforderlich. Bei männlichen Föten wird das SLC6A8-Gen in der fetalen DNA untersucht. Bei weiblichen Föten kann ein [[Indexpatient|Indexfall]] in der Familie eine medizinische Indikation für eine pränatale Diagnose darstellen.
=== Differentialdiagnostik ===
Abzugrenzen sind andere Formen des Kreatinmangels. Sie haben andere Ursachen und sind durch die Gabe von Kreatin behandelbar:
* '''GAMT-Mangel'''<ref>{{Orphanet|1726|Guanidinoacetat-Methyltransferase-Mangel}}</ref> mit Mutationen im ''GAMT''-Gen auf [[Chromosom 19 (Mensch)|Chromosom 19]] an p13.3, welches für die [[Guanidinoacetat-N-Methyltransferase]] kodiert.<ref name=":16">{{OMIM|300352|Cerebral creatine deficiency syndrome 1}}</ref> Synonym: ''Guanidinoacetate Methyltransferase Deficiency; GAMT Deficiency; Creatine Deficiency Syndrome Due To GAMT Deficiency; CCDS2.''
* '''AGAT-Mangel<ref>{{Orphanet|10393|L-Arginin:Glycin-Amidinotransferase-Mangel}}</ref>,''' mit Mutationen im ''GATM''-Gen auf [[Chromosom 15 (Mensch)|Chromosom 15]] an q21.q, welches für die [[L-Arginin:Glycin-Amidinotransferase]] kodiert.<ref name=":16" /> Synonym: ''Arginine:Glycine Amidinotransferase Deficiency; AGAT Deficiency; GATM Deficiency; Creatine Deficiency Syndrome Due To AGAT Deficiency; CCDS3.''
== Forschung und Therapieansätze ==
[[Datei:Therapeutische_Ansätze_zur_Behandlung_des_Kreatintransporterdefekts.svg|mini|Therapeutische Ansätze zur Behandlung des Kreatin-Transporter-Defekts in einem stark vereinfachten Modell. U. a. nach <ref name=":3" />. Die einzelnen Punkte werden im Fließtext des Kapitels beschrieben.]]
Die Erstbeschreibung erfolgte im Jahre 2001 durch die [[Niederlande|niederländische]] [[Arzt|Ärztin]] Gajja S. Salomons und Mitarbeiter.<ref>G. S. Salomons, S. J. van Dooren, N. M. Verhoeven, K. M. Cecil, W. S. Ball, T. J. Degrauw, C. Jakobs: ''X-linked creatine-transporter gene (SLC6A8) defect: a new creatine-deficiency syndrome.'' In: ''[[American Journal of Human Genetics]].'' Bd. 68, Nr. 6, Juni 2001, S. 1497–1500, [[doi:10.1086/320595]], PMID 11326334, {{PMC|1226136}}.</ref> Grundsätzliches Ziel bei der Erforschung therapeutischer Ansätze ist es, einen Anstieg des zellulären Kreatin-Spiegels herbeizuführen, der durch Mutationen am Kreatin-Transporter unterbunden ist (siehe nebenstehende Abbildung Punkt 1). Zum gegenwärtigen Zeitpunkt konnte keine der verfügbaren therapeutischen Maßnahmen das klinische Ergebnis bei den behandelten CTD-Patienten langfristig verbessern. Nachfolgend werden die Erkenntnisse aus verschiedenen molekularen, tierexperimentellen und menschlichen Fallstudien vorgestellt.
=== Orale Gabe von Kreatinmonohydrat, [[L-Arginin]] und [[Glycin]] ===
In einer Überschichtstudie wird 10 von 28 Patienten, die im Zuge einer hoch dosierten oralen Gabe von Kreatinmonohydrat zusammen mit [[L-Arginin]] und [[Glycin]] erhalten haben, eine klinische Verbesserung des Zustandes, z. B. durch eine Abnahme der Anfälle und Verbesserung der muskulären Symptome, beschrieben.<ref name=":43">{{Literatur |Autor=Vassili Valayannopoulos, Nathalie Boddaert, Allel Chabli, Valerie Barbier, Isabelle Desguerre |Titel=Treatment by oral creatine, L-arginine and L-glycine in six severely affected patients with creatine transporter defect |Sammelwerk=Journal of Inherited Metabolic Disease |Band=35 |Nummer=1 |Datum=2012-01 |ISSN=0141-8955 |DOI=10.1007/s10545-011-9358-9 |Seiten=151–157 |Online=http://doi.wiley.com/10.1007/s10545-011-9358-9 |Abruf=2022-09-27}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=Mary Dunbar, Sravan Jaggumantri, Michael Sargent, Sylvia Stockler-Ipsiroglu, Clara D.M. van Karnebeek |Titel=Treatment of X-linked creatine transporter (SLC6A8) deficiency: systematic review of the literature and three new cases |Sammelwerk=Molecular Genetics and Metabolism |Band=112 |Nummer=4 |Datum=2014-08 |DOI=10.1016/j.ymgme.2014.05.011 |Seiten=259–274 |Online=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1096719214001735 |Abruf=2022-09-15}}</ref> Jedoch wird der oralen Gabe in diversen Untersuchungen eine Ineffektivität bzw. Unwirksamkeit dieser Behandlungsmöglichkeit im Hinblick auf eine Steigerung des Kreatingehalts im Gehirn bescheinigt.<ref name=":43" /><ref name=":62">{{Literatur |Autor=Alberto Bizzi, Marianna Bugiani, Gajja S. Salomons, Donald H. Hunneman, Isabella Moroni |Titel=X-linked creatine deficiency syndrome: A novel mutation in creatine transporter geneSLC6A8 |Sammelwerk=Annals of Neurology |Band=52 |Nummer=2 |Datum=2002-08 |ISSN=0364-5134 |DOI=10.1002/ana.10246 |Seiten=227–231 |Online=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ana.10246 |Abruf=2022-09-28}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=Jiddeke M. van de Kamp, Petra J. W. Pouwels, Femke K. Aarsen, Leontine W. ten Hoopen, Dirk L. Knol |Titel=Long-term follow-up and treatment in nine boys with X-linked creatine transporter defect |Sammelwerk=Journal of Inherited Metabolic Disease |Band=35 |Nummer=1 |Datum=2012-01 |ISSN=0141-8955 |DOI=10.1007/s10545-011-9345-1 |PMC=3249187 |PMID=21556832 |Seiten=141–149 |Online=http://doi.wiley.com/10.1007/s10545-011-9345-1 |Abruf=2022-09-15}}</ref><ref name=":0">{{Literatur |Autor=Sravan Jaggumantri, Mary Dunbar, Vanessa Edgar, Cristina Mignone, Theresa Newlove |Titel=Treatment of Creatine Transporter (SLC6A8) Deficiency With Oral S-Adenosyl Methionine as Adjunct to L-arginine, Glycine, and Creatine Supplements |Sammelwerk=Pediatric Neurology |Band=53 |Nummer=4 |Datum=2015-10 |DOI=10.1016/j.pediatrneurol.2015.05.006 |Seiten=360–363.e2 |Online=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0887899415002313 |Abruf=2022-09-15}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=C. Fons, A. Sempere, A. Arias, A. López‐Sala, P. Póo |Titel=Arginine supplementation in four patients with X‐linked creatine transporter defect |Sammelwerk=Journal of Inherited Metabolic Disease |Band=31 |Nummer=6 |Datum=2008-12 |ISSN=0141-8955 |DOI=10.1007/s10545-008-0902-1 |Seiten=724–728 |Online=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1007/s10545-008-0902-1 |Abruf=2022-09-15}}</ref> Es ist zu berücksichtigen, dass eine kombinierte Gabe von [[L-Arginin]] und [[Glycin]] bei einigen Patienten [[Homocysteinämie|Hyperhomocysteinämie]] hervorgerufen hat.<ref>{{Literatur |Autor=Cristina Villar, Jaume Campistol, Carmen Fons, Judith Armstrong, Anna Mas |Titel=Glycine and l-Arginine Treatment Causes Hyperhomocysteinemia in Cerebral Creatine Transporter Deficiency Patients |Sammelwerk=JIMD Reports - Case and Research Reports, 2012/1 |Band=4 |Verlag=Springer Berlin Heidelberg |Ort=Berlin, Heidelberg |Datum=2011 |ISBN=978-3-642-25751-3 |DOI=10.1007/8904_2011_41 |PMC=3509873 |PMID=23430891 |Seiten=13–16 |Online=http://link.springer.com/10.1007/8904_2011_41 |Abruf=2022-09-15}}</ref> Hohe [[L-Arginin]]-Dosen über einem längeren Zeitraum setzen Patienten durch eine erhöhte Stickoxid-Synthese einem potenziellen Toxizitätsrisiko aus.<ref name=":43" /> Bei einer heterozygoten Patientin mit starker Epilepsie bewirkte die Gabe von Kreatin in Kombination mit Arginin und Glycin eine vollständige Auflösung der Anfälle.<ref>{{Literatur |Autor=Saadet Mercimek-Mahmutoglu, Mary B. Connolly, Kenneth J. Poskitt, Gabriella A. Horvath, Noel Lowry |Titel=Treatment of intractable epilepsy in a female with SLC6A8 deficiency |Sammelwerk=Molecular Genetics and Metabolism |Band=101 |Nummer=4 |Datum=2010-12 |DOI=10.1016/j.ymgme.2010.08.016 |Seiten=409–412 |Online=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S109671921000315X |Abruf=2022-09-27}}</ref>
Als Hauptursache für den ausbleibenden Anstieg des zerebralen Kreatins wird diskutiert, dass im Zuge des Kreatin-Transportes über die [[Blut-Hirn-Schranke]] (BHS), bis zu drei bzw. fünf Membranen zu passieren sind (mit bzw. ohne [[Astrozyt|Sternzellen]]),<ref name=":2">{{Literatur |Autor=Gabriella Fernandes-Pires, Olivier Braissant |Titel=Current and potential new treatment strategies for creatine deficiency syndromes |Sammelwerk=Molecular Genetics and Metabolism |Band=135 |Nummer=1 |Datum=2022-01 |DOI=10.1016/j.ymgme.2021.12.005 |Seiten=15–26 |Online=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1096719221011902 |Abruf=2022-09-15}}</ref> die ohne funktionales Transporter-Protein nicht oder in zu geringer Menge überwindbar sind: Von den mikrokapillaren [[Endothel|Endothelzellen]] an der BHS zu den umgebenden Astrozyten und zu den Gehirnzellen im [[Zentralnervensystem|ZNS]]-[[Parenchym]] (z. B. [[Nervenzelle|Neuronen]] und [[Oligodendrozyt|Oligodendrozyten]]).
=== Entwicklung von lipophilen Kreatin-Analoga ===
Kreatin-Analoga sind der Grundsubstanz Kreatin sehr ähnlich und weisen daher vergleichbare chemische Eigenschaften auf. Von einigen lipophilen Kreatin-[[Derivat (Chemie)|Derivaten]] wird angenommen, dass sie eine gute [[Permeabilität (Materie)|Permeabilität]] durch die [[Doppellipidschicht]] der [[Zellmembran]] aufweisen. Dadurch könnte es möglich sein, auch ohne den Kreatin-Transporter den Kreatingehalt an den organischen Wirkungsorten zu erhöhen. Die Wirkweise ist in obiger Abbildung unter Punkt 2 modellhaft zu sehen. Lipophile Kreatin-Analoga könnten sich somit als ein vielversprechender Arzneimittelkandidat erweisen. <ref>{{Literatur |Autor=Alexandra Trotier-Faurion, Sophie Dézard, Frédéric Taran, Vassili Valayannopoulos, Pascale de Lonlay |Titel=Synthesis and Biological Evaluation of New Creatine Fatty Esters Revealed Dodecyl Creatine Ester as a Promising Drug Candidate for the Treatment of the Creatine Transporter Deficiency |Sammelwerk=Journal of Medicinal Chemistry |Band=56 |Nummer=12 |Datum=2013-06-27 |ISSN=0022-2623 |DOI=10.1021/jm400545n |Seiten=5173–5181 |Online=https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jm400545n |Abruf=2022-09-16}}</ref> Ausgewählte Beispiele von lipophilen Analoga mit bereits erfolgten Untersuchungsmethoden und -ergebnissen:
{| class="wikitable"
|+
!Kreatin-Analoga
!Vorgehen / Ergebnis
!Einzelnachweis
|-
|Kreatinbenzylester/
Phosphokreatin -Mg- Komplexacetat
|Der Kreatin- und Phosphokreatingehalt erhöhte sich in [[In vitro|In-vitro]]-[[Hippocampus]]<nowiki/>scheiben bei Mäusen.
Zwölfmonatige Gaben mit Kreatinbenzylester bei vier Patienten führten zu keiner signifikanten klinischen Wirkung.
|<ref>{{Literatur |Autor=G. Lunardi, A. Parodi, L. Perasso, A. V. Pohvozcheva, S. Scarrone |Titel=The creatine transporter mediates the uptake of creatine by brain tissue, but not the uptake of two creatine-derived compounds |Sammelwerk=Neuroscience |Band=142 |Nummer=4 |Datum=2006-11-03 |ISSN=0306-4522 |DOI=10.1016/j.neuroscience.2006.06.058 |Seiten=991–997 |Online=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306452206009274 |Abruf=2022-09-16}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=C. Fons, A. Arias, A. Sempere, P. Póo, M. Pineda |Titel=Response to creatine analogs in fibroblasts and patients with creatine transporter deficiency |Sammelwerk=Molecular Genetics and Metabolism |Band=99 |Nummer=3 |Datum=2010-03 |DOI=10.1016/j.ymgme.2009.10.186 |Seiten=296–299 |Online=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S109671920900479X |Abruf=2022-09-16}}</ref>
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|Cyclocreatin
|Die kognitiven Fähigkeiten von [[Knockout-Maus|Knockout-Mäusen]] steigerten sich nach der Gabe von Cyclocreatin.
|<ref>{{Literatur |Autor=Yuko Kurosawa, Ton J. DeGrauw, Diana M. Lindquist, Victor M. Blanco, Gail J. Pyne-Geithman |Titel=Cyclocreatine treatment improves cognition in mice with creatine transporter deficiency |Sammelwerk=Journal of Clinical Investigation |Band=122 |Nummer=8 |Datum=2012-08-01 |ISSN=0021-9738 |DOI=10.1172/JCI59373 |PMC=3408730 |PMID=22751104 |Seiten=2837–2846 |Online=http://www.jci.org/articles/view/59373 |Abruf=2022-09-16}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=Francesco Cacciante, Mariangela Gennaro, Giulia Sagona, Raffaele Mazziotti, Leonardo Lupori |Titel=Cyclocreatine treatment ameliorates the cognitive, autistic and epileptic phenotype in a mouse model of Creatine Transporter Deficiency |Sammelwerk=Scientific Reports |Band=10 |Nummer=1 |Datum=2020-12 |ISSN=2045-2322 |DOI=10.1038/s41598-020-75436-4 |PMC=7591530 |PMID=33110151 |Seiten=18361 |Online=https://www.nature.com/articles/s41598-020-75436-4 |Abruf=2022-09-16}}</ref>
|-
|Betaine
|Mehrmonatige Gaben führte bei zwei Halbbrüdern zu klinischen Verbesserungen (z.B. Gewichtszunahme, gesteigerte Aktivität), wobei auch die allgemeine Nahrungsaufnahme der Patienten überwacht und verbessert wurde.
|<ref>{{Literatur |Autor=Jack Schjelderup, Sigrun Hope, Christian Vatshelle, Clara D.M. van Karnebeek |Titel=Treatment experience in two adults with creatinfe transporter deficiency |Sammelwerk=Molecular Genetics and Metabolism Reports |Band=27 |Datum=2021-06 |DOI=10.1016/j.ymgmr.2021.100731 |PMC=7907527 |PMID=33665121 |Seiten=100731 |Online=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2214426921000252 |Abruf=2022-09-16}}</ref>
|-
|Dodecyl-Kreatin-Ester
|Dodecyl-Kreatin-Ester, welches in Hüllen von Lipid-Nanokapseln eingefügt wurde, war in einem in vitro-Zellen basiertem BHS-Modell in der Lage, die BHS-Schranke zu überwinden und Endothelzellen zu erreichen. In menschlichen Fibroblasten ohne Kreatin-Transporter wurde eingekapseltes Dodecyl-Kreatin-Ester freigesetzt und intern zu Biokreatin transferiert.
|<ref>{{Literatur |Autor=Alexandra Trotier-Faurion, Catherine Passirani, Jérôme Béjaud, Sophie Dézard, Vassili Valayannopoulos |Titel=Dodecyl creatine ester and lipid nanocapsule: a double strategy for the treatment of creatine transporter deficiency |Sammelwerk=Nanomedicine |Band=10 |Nummer=2 |Datum=2015-01 |ISSN=1743-5889 |DOI=10.2217/nnm.13.205 |Seiten=185–191 |Online=https://www.futuremedicine.com/doi/10.2217/nnm.13.205 |Abruf=2022-09-17}}</ref>
|}
=== Verbindung des Kreatins mit Salzen ===
Durch Konjugation von Kreatin mit Salzen kann eine Aufnahme von Kreatin über andere Transporter erfolgen. In obiger Abbildung ist dies durch Punkt 3 dargestellt.
=== Pharmakologische Chaperone ===
[[Datei:4_PBA_Chaperone_CTD.svg|mini|311x311px|Der Kreatin-Transporter an der Zellmembran mit möglichen Mutationsvarianten und die Wirkung des synthetischen Chaperon 4-Phenyl-Butyric-Acid.]]
Bei [[Pharmakologisches Chaperon|pharmakologischen Chaperonen]] handelt es sich um kleine Moleküle, die die Fehlfaltung des mutierten Proteins verhindern/korrigieren, seine Translokation an die richtige zelluläre Lokalisation ermöglichen und dafür sorgen können, dass es seine Aktivität wiedererlangt. Sie können sich daher als therapeutischer Ansatz für Patienten mit Fehlfaltungsmutationen von SLC6A8-Varianten eigenen, in dem sie bei der Faltung während der Genese des Transporters frühzeitig im endoplasmatischen Retikulum wirken oder nach Lokalisation eines fehlgefalteten Kreatin-Transporters an der Zellmembran faltungskorrekturen vornehmen (siehe obige Abbildung Punkt 4). Für einige Mutationen, die zu Fehlfaltungen des Transporters führten, wurde mit 4-Phenyl-Butyric-Acid (4-PBA) und Hitzeschockproteine experimentiert,<ref name=":34">{{Literatur |Autor=Clemens V. Farr, Ali El-Kasaby, Michael Freissmuth, Sonja Sucic |Titel=The Creatine Transporter Unfolded: A Knotty Premise in the Cerebral Creatine Deficiency Syndrome |Sammelwerk=Frontiers in Synaptic Neuroscience |Band=12 |Datum=2020-10-23 |ISSN=1663-3563 |DOI=10.3389/fnsyn.2020.588954 |PMC=7644880 |PMID=33192443 |Seiten=588954 |Online=https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnsyn.2020.588954/full |Abruf=2022-09-10}}</ref> um die Fehlfaltungen zu korrigieren. Auch wenn die genauen Wirkmechanismen von 4-PBA noch weitgehend unbekannt sind, beweisen Untersuchungen mit dem synthetischen Chaperon 4-PBA grundsätzlich, dass Fehlfaltungen am SLC6A8-Protein behoben werden können. Vorausgesetzt, es handelt sich um eine Mutationsvariante, die auf Proteinfaltungsfehler im endoplasmatischen Retikulum zurückzuführen ist.''<ref name=":52">{{Literatur |Autor=Ali El-Kasaby, Ameya Kasture, Florian Koban, Matej Hotka, Hafiz M.M. Asjad |Titel=Rescue by 4-phenylbutyrate of several misfolded creatine transporter-1 variants linked to the creatine transporter deficiency syndrome |Sammelwerk=Neuropharmacology |Band=161 |Datum=2019-12 |DOI=10.1016/j.neuropharm.2019.03.015 |Seiten=107572 |Online=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0028390819301005 |Abruf=2022-09-27}}</ref>'' Ursächlich ist hierfür, dass 4-PBA im endoplasmatischen Retikulum wirkt und die dort durchgeführte Faltung des Transporterproteins beeinflussen kann.
=== Gentherapie ===
Aktuell sind mehrere Ansätze in Arbeit, die auf [[adeno-assoziierte Viren]] (AAV) basieren. Sie werden bereits als [[viraler Vektor]] in der [[Gentherapie]] verwendet und haben sich als einer der am häufigsten und sichersten Vektoren erwiesen.<ref name=":2" /> In Hinsicht auf den Kreatin-Transporter-Defekt sind die besonderen Vorteile der AAV, dass sie sich leicht manipulieren lassen, um ein Transgen zur Genübertragung in die Zellen/Zellkerne einzuführen und durch sie Neuronen mit der gewünschten Gensequenz zu infizieren. Damit könnte ermöglicht werden, dass funktionsfähige Transporter-Proteine in den Hirnzellen etabliert werden können, wodurch die Patienten ausreichende Mengen an zellulären Kreatin aufbauen könnten.
== Sonstiges ==
=== Dachorganisation und Zusammenschluss von Patienten ===
Die Vereinigung für Kreatinmangel (Association for Creatine Deficiencies, ACD; https://creatineinfo.org/) ist eine internationale gemeinnützige Organisation, die sich allen drei zerebralen Kreatin-Mangel-Syndromen widmet. Ihre Aufgabe ist es unter anderem, die medizinische Forschung für Behandlungen und Heilmethoden zu finanzieren und fördern sowie Patienten aufzuklären.
Im deutschsprachigen Raum kann unter http://kreatininfo.org/ Kontakt zu Betroffenen aufgenommen werden.
== Behandlung ==
Bei einigen Patienten hat die hochdosierte Gabe von Kreatinmonohydrat, auch zusammen mit [[L-Arginin]] und [[Glycin]] Verbesserungen gebracht.<ref name="Orpha" />
Der Kreatin-Transporter-Defekt (kurz CTD) ist eine sehr seltene, zu den Syndromalen X-chromosomalen mentalen Retardierungen zählende angeborene Störung des Kreatin-Transporters. Das Hauptmerkmal ist eine ausgeprägte geistige Behinderung infolge eines starken Kreatinmangels und einer zellulären Energiestörung der Nervenzellen. Ferner kann sich ein komplexes Spektrum weiterer Symptome, darunter Verhaltensprobleme (Autismus, ADHS), Entwicklungsverzögerung in Sprache und Motorik, epileptische Anfälle, Gedeihstörungen und gastrointestinale Probleme, manifestieren.
Die Häufigkeit ist nicht bekannt, bislang wurden mehr als 150 Betroffene beschrieben. Hauptsächlich ist das männliche Geschlecht betroffen.[1] Es wird vermutet, dass die tatsächliche Prävalenz des Kreatin-Transporter-Defekts im Zuge von Fehldiagnosen unterschätzt wird,[2] weil einigen Patienten mit SLC6A8-Mangel Autismus, ADHS oder eine ungeklärte geistige Behinderung diagnostiziert wurde.[3] Schätzungen und Stichproben gehen davon aus, dass Mutationen am SLC6A8-Gen für ca. 1 bis 2 % der geistigen Entwicklungsstörungen verantwortlich sind: Die Ergebnisse eines SLC6A8-Screenings von 478 Männern mit mentaler Retardierung unbekannter Ursache deuten darauf hin, dass etwa 1 % der untersuchten Männer eine SLC6A8-Mutation aufweisen könnten.[4] Anhand einer anderen Stichprobe von 288 Patienten mit syndromalen X-chromosomalen mentalen Retardierungen stellte sich heraus, dass mindestens 2,1 % eine Mutation auf dem SLC6A8-Gen aufwiesen (6 von 288 Patienten).[5]
Vererbung
Aufgrund der X-chromosomal-rezessiven Vererbung ist zumeist das männliche Geschlecht symptomatisch.[6] Heterozygote Patientinnen mit SLC6A8-Mangel weisen aufgrund der zufälligen X-Chromosomen-Inaktivierung eine große phänotypische Variabilität auf, sodass keine oder leichte Symptome, aber auch schwere Erkrankungen aufkommen können.[7] Es wird angenommen, dass 20 bis 30 % durch de novo Mutation verursacht werden[8].
Klinische Erscheinungen
Die klinischen Ausprägungen des SLC6A8-Mangels wird von neurologischen Beeinträchtigungen dominiert.[9] Klinische Kriterien sind:[10]
Krankheitsbeginn während des Kindesalters, meist in den ersten Lebensjahren
Hinzu können Mikrozephalie, Hypoplasie des Mittelgesichtes mit langem und schmalem Gesicht und prominentem Kinn kommen.
Bei weiblichen Überträgern kann es zu milden neuropsychologischen Beeinträchtigungen kommen
Organische Auswirkung und Ursache
Bedeutung und Auswirkung eines defekten Kreatin-Transporters für den menschlichen Organismus
Kreatin ist eine stickstoffhaltige organische Aminosäure, die Zellen mit energiereichen Phosphaten versorgt und damit eine entscheidende Rolle im Energiestoffwechsel spielt. Insbesondere beim Energiestoffwechsel im Gewebe, vor allem der Muskeln und des Nervensystems, ist es unerlässlich. Durch enzymkatalysierteHydrolyse wird das Adenosintriphosphat-Molekül in Adenosindiphosphat und Phosphat gespalten (siehe auch Creatin-Kinase). Für dieses sogenannte Kreatin-Phosphokreatin-System wird Kreatin innerhalb der Zelle benötigt und muss damit die Zellmembran überwinden. Hierfür ist der Kreatin-Transporter erforderlich.
Der Kreatin-Transporter ist ein sogenanntes Transportprotein (auch Carrier oder Membranprotein). Das Protein steuert den Kreatinfluss im gesamten Körper, indem es die Passage durch die Doppellipidschicht der Zellmembran ermöglicht und vielschichtige physiologische Aufgaben übernimmt (siehe Abbildung). Seine hauptsächlichen Aufgaben ist es, die zellulären Kreatinreserven, die sich täglich in den Zellen um 1,7 - 2 % abbauen, aufzufüllen (entspricht in etwa 2 g pro Tag bei 70 kg Körpergewicht und durchschnittlich 120 g Kreatin im Körper[11]).[12] Das betrifft insbesondere Zellen, mit hohem und extrem schwankendem Energiebedarf,[13] wie Hirn- und (Herz)-Muskelzellen.[14][15] Organische Funktionen, die der Kreatin-Transporter unterstützt, lassen sich wie folgt zusammenfassen:[3]
Skelettmuskulatur: Im muskulären Engeriestoffwechsel ist Keratin unter anderem als Teil des Kreatin-Phosphokreatin-Systems als Energiezwischenspeicher im flüssigen Zellplasma (zytosolischer Puffer) durch die Regeneration von ATP Organische Wirkweise des Kreatin-Transporters. Darstellung u. a. nach [3].bei der Muskelkontraktion beteiligt.[16][17][18]
Zentrales Nervensystem: Der Kreatin-Transporter übernimmt wesentliche Funktionen für Hirnzellen, wodurch höhere kognitive Funktionen ermöglicht werden. Das angereicherte Kreatin ermöglicht die ATP-Regeneration und den Transport von energiereichem Phosphat (ähnlich Skelettmuskulatur). Außerdem wird vermutet, dass Kreatin als Neurotransmitter fungiert, in Neuronen synthetisiert und in Abhängigkeit vom Aktionspotenzial freigesetzt werden kann,[18] da sich herausstellte, dass der Kreatin-Transporter an den Synapsen-Endköpfchen exprimiert wird. Möglicherweise, um das im synaptischen Spalt als Neurotransmitter freigesetzte und ungebundene Kreatin zu resorbieren bzw. zu recyceln.[19]
Herzmuskulatur: Versorgung der Herzmuskulatur mit Kreatin.
Embryonale Entwicklung: Kreatin-Transporter in der Plazenta nehmen Kreatin zur embyofetalen Entwicklung auf.
Gastrointestinaltrakt: Versorgung der Darmepithelien mit Kreatin.
Immunregulator: Kreatin hat regulierende Wirkung der Leukozyten und stabilisiert die Plasmamembranen der Erythrozyten.
Nieren: Kreatin-Transporter resorbieren Kreatin aus dem Primär-Urin.
Haut: Kreatin wirkt bei der Wundheilung mit und unterstützt den Hautschutz bei UV-Belastung.
Besondere Bedeutung des Kreatin-Transporters im Zentralen Nervensystem
Wirkweise von Kreatin als Neurotransmitter und Darstellung der Zusammenhänge mit defekten Kreatin-Transporters. Darstellung u. a. nach [20].
Die Zusammenhänge und die Wirkweise des Kreatin-Transporters und des Kreatins im Gehirn sind noch nicht gesichert erforscht. Fest steht jedoch, dass Kreatin bei der Aufrechterhaltung des hohen zerebralen Energieniveaus als auch bei der Entwicklung des Zentralen Nervensystems eine entscheidende Bedeutung zukommt.[15] Das Gehirn verbraucht etwa 20 % der gesamten Energieproduktion des Körpers und das Kreatin-Phosphokreatin-System trägt einen bedeutenden Anteil an der Energiebereitstellung der zerebralen Prozesse und kognitiven Leistungsfähigkeit.
Offen ist jedoch, ob, bzw. wie, das Kreatin in das Hirn gelangt. Einerseits kann es über die Blut-Hirn-Schranke (BHS) extern zugeführt werden. Andererseits gibt es immer mehr Hinweise, dass im zentralen Nervensystem ein autonomer Kreatin-Syntheseweg stattfindet.[21] Die BHS ist möglicherweise nur im Kindes- und Jugendalter für größere Mengen Kreatin durchlässig [22], da bei ausgewachsenen Personen zwar die Blutgefäße ummantelnden Endothelzellen Kreatin-Transporter an der Zelloberfläche aufzeigen, aber die auskleidenden astrozytären Füße aufgrund fehlender Transporter keine Austauschfunktion einnehmen und das Kreatin nicht weiterreichen.[15]
Auch wenn die Rolle der BHS beim Austausch von Kreatin zwischen Peripherie und dem Gehirn noch weitgehend unklar ist und ein autonomer Kreatin-Syntheseweg wahrscheinlich ist, konnte herausgefunden werden, dass Synapsenendköpfchen an der Zelloberfläche Kreatin-Transporter aufweisen. Hier hat Kreatin eine zentrale Rolle für den Energiestoffwechsel und fungiert wie in der Abbildung näher dargestellt möglicherweise als Neuromodulator oder Neurotransmitter[23][24] (sowie als Appetit- und Gewichtsregulator[25][26]).
Genetische Ursache
Der Erkrankung liegen Mutationen im SLC6A8-Gen, auf dem X-ChromosomGenort q28 zugrunde, welches für den Kreatin-Transporter kodiert.[27] Dieses Gen wird in allen Geweben ubiquitär exprimiert. Aus klinischer Perspektive umfasst der Kreatin-Transporter-Defekt eine breite Palette von Symptomen, die von der jeweiligen Mutationsvariante abhängen. Bei vielen der Mutationen handelt es sich um Punktmutationen, von denen bekannt ist, dass sie Faltungsdefekte des Kreatin-Transporter-Proteins auslösen. Die Defekte führen entweder dazu, dass sich die Proteine nicht an der Zelloberfläche lokalisieren und ihre Transportfunktion übernehmen können, sondern im endoplasmatischen Retikulum verbleiben und dort anschließend zersetzt werden. Oder nach einer erfolgreichen Lokalisierung an der Zelloberfläche ihre Transportfunktion nicht vollständig übernehmen können.[13] Einige Mutationen führen zu wesentlich schwerwiegenderen Phänotypen als andere.[28] Die Zusammenstellung der Genmutationen, und die Streubreite der Symptomatik ist in nachfolgender Tabelle dargestellt.
Varianten der Genmutation mit identifizierten klinischen Symptomen, zusammengestellt nach [13][28] und weiterbearbeitet.
Variante
Klinische Symptomatik
Einzelnachweis
P31L
Krampfanfälle, Entwicklungsverzögerung in Sprache und Motorik, Volumenabnahme des Thalamus (Thalamusatrophie)
intellektuelle Beeinträchtigung, Hypertonie, schwere Störung der Sprachentwicklung, Krampfanfälle, arzneimittelresitente Epilepsie und Autismus sowie plötzlicher Tod einer Patientin im Alter von 17 Jahren
Im Urin oder Blut lassen sich Kreatin und Metaboliten bestimmen. Ein erhöhtes Kreatin-zu-Kreatinin-Verhältnis deutet auf einen Kreatin-Transporter-Defekt hin. Die Bestimmung des Kreatin-Kreatinin-Verhältnisses hat einen wichtigen diagnostischen Wert, da die nicht durch Kreatinin korrigierten Kreatinwerte im Urin von Patienten mit SLC6A8-Mangel für normal befunden werden können. Bei weiblichen Patienten mit einem Kreatin-Transporter-Defekt wurde im Zuge des Urinscreening beschrieben, dass teilweise normale Kreatin-Werte im Urin gemessen werden, wodurch die Bestimmung des Kreatinwertes im diagnostischen Verfahren unzureichend sein kann.[53]
Punkt 1 ersetzend oder ergänzend ist eine zerebrale 1H-Protonenspektroskopie möglich, die den Kreatinmangel im Gehirn erfasst.
Pränatale Diagnostik des Kreatin-Transporter-Defekts
Bei Trägerinnen des SLC6A8-Mangels ist zuvor die Bestimmung des Geschlechts des Fötus anhand des Karyotyps der fetalen Zellen durch Amniozentese oder Chorionbiopsie erforderlich. Bei männlichen Föten wird das SLC6A8-Gen in der fetalen DNA untersucht. Bei weiblichen Föten kann ein Indexfall in der Familie eine medizinische Indikation für eine pränatale Diagnose darstellen.
Differentialdiagnostik
Abzugrenzen sind andere Formen des Kreatinmangels. Sie haben andere Ursachen und sind durch die Gabe von Kreatin behandelbar:
GAMT-Mangel[55] mit Mutationen im GAMT-Gen auf Chromosom 19 an p13.3, welches für die Guanidinoacetat-N-Methyltransferase kodiert.[56] Synonym: Guanidinoacetate Methyltransferase Deficiency; GAMT Deficiency; Creatine Deficiency Syndrome Due To GAMT Deficiency; CCDS2.
AGAT-Mangel[57], mit Mutationen im GATM-Gen auf Chromosom 15 an q21.q, welches für die L-Arginin:Glycin-Amidinotransferase kodiert.[56] Synonym: Arginine:Glycine Amidinotransferase Deficiency; AGAT Deficiency; GATM Deficiency; Creatine Deficiency Syndrome Due To AGAT Deficiency; CCDS3.
Forschung und Therapieansätze
Therapeutische Ansätze zur Behandlung des Kreatin-Transporter-Defekts in einem stark vereinfachten Modell. U. a. nach [3]. Die einzelnen Punkte werden im Fließtext des Kapitels beschrieben.
Die Erstbeschreibung erfolgte im Jahre 2001 durch die niederländischeÄrztin Gajja S. Salomons und Mitarbeiter.[58] Grundsätzliches Ziel bei der Erforschung therapeutischer Ansätze ist es, einen Anstieg des zellulären Kreatin-Spiegels herbeizuführen, der durch Mutationen am Kreatin-Transporter unterbunden ist (siehe nebenstehende Abbildung Punkt 1). Zum gegenwärtigen Zeitpunkt konnte keine der verfügbaren therapeutischen Maßnahmen das klinische Ergebnis bei den behandelten CTD-Patienten langfristig verbessern. Nachfolgend werden die Erkenntnisse aus verschiedenen molekularen, tierexperimentellen und menschlichen Fallstudien vorgestellt.
In einer Überschichtstudie wird 10 von 28 Patienten, die im Zuge einer hoch dosierten oralen Gabe von Kreatinmonohydrat zusammen mit L-Arginin und Glycin erhalten haben, eine klinische Verbesserung des Zustandes, z. B. durch eine Abnahme der Anfälle und Verbesserung der muskulären Symptome, beschrieben.[59][60] Jedoch wird der oralen Gabe in diversen Untersuchungen eine Ineffektivität bzw. Unwirksamkeit dieser Behandlungsmöglichkeit im Hinblick auf eine Steigerung des Kreatingehalts im Gehirn bescheinigt.[59][61][62][63][64] Es ist zu berücksichtigen, dass eine kombinierte Gabe von L-Arginin und Glycin bei einigen Patienten Hyperhomocysteinämie hervorgerufen hat.[65] Hohe L-Arginin-Dosen über einem längeren Zeitraum setzen Patienten durch eine erhöhte Stickoxid-Synthese einem potenziellen Toxizitätsrisiko aus.[59] Bei einer heterozygoten Patientin mit starker Epilepsie bewirkte die Gabe von Kreatin in Kombination mit Arginin und Glycin eine vollständige Auflösung der Anfälle.[66]
Als Hauptursache für den ausbleibenden Anstieg des zerebralen Kreatins wird diskutiert, dass im Zuge des Kreatin-Transportes über die Blut-Hirn-Schranke (BHS), bis zu drei bzw. fünf Membranen zu passieren sind (mit bzw. ohne Sternzellen),[67] die ohne funktionales Transporter-Protein nicht oder in zu geringer Menge überwindbar sind: Von den mikrokapillaren Endothelzellen an der BHS zu den umgebenden Astrozyten und zu den Gehirnzellen im ZNS-Parenchym (z. B. Neuronen und Oligodendrozyten).
Entwicklung von lipophilen Kreatin-Analoga
Kreatin-Analoga sind der Grundsubstanz Kreatin sehr ähnlich und weisen daher vergleichbare chemische Eigenschaften auf. Von einigen lipophilen Kreatin-Derivaten wird angenommen, dass sie eine gute Permeabilität durch die Doppellipidschicht der Zellmembran aufweisen. Dadurch könnte es möglich sein, auch ohne den Kreatin-Transporter den Kreatingehalt an den organischen Wirkungsorten zu erhöhen. Die Wirkweise ist in obiger Abbildung unter Punkt 2 modellhaft zu sehen. Lipophile Kreatin-Analoga könnten sich somit als ein vielversprechender Arzneimittelkandidat erweisen. [68] Ausgewählte Beispiele von lipophilen Analoga mit bereits erfolgten Untersuchungsmethoden und -ergebnissen:
Kreatin-Analoga
Vorgehen / Ergebnis
Einzelnachweis
Kreatinbenzylester/
Phosphokreatin -Mg- Komplexacetat
Der Kreatin- und Phosphokreatingehalt erhöhte sich in In-vitro-Hippocampusscheiben bei Mäusen.
Zwölfmonatige Gaben mit Kreatinbenzylester bei vier Patienten führten zu keiner signifikanten klinischen Wirkung.
Mehrmonatige Gaben führte bei zwei Halbbrüdern zu klinischen Verbesserungen (z.B. Gewichtszunahme, gesteigerte Aktivität), wobei auch die allgemeine Nahrungsaufnahme der Patienten überwacht und verbessert wurde.
Dodecyl-Kreatin-Ester, welches in Hüllen von Lipid-Nanokapseln eingefügt wurde, war in einem in vitro-Zellen basiertem BHS-Modell in der Lage, die BHS-Schranke zu überwinden und Endothelzellen zu erreichen. In menschlichen Fibroblasten ohne Kreatin-Transporter wurde eingekapseltes Dodecyl-Kreatin-Ester freigesetzt und intern zu Biokreatin transferiert.
Durch Konjugation von Kreatin mit Salzen kann eine Aufnahme von Kreatin über andere Transporter erfolgen. In obiger Abbildung ist dies durch Punkt 3 dargestellt.
Pharmakologische Chaperone
Der Kreatin-Transporter an der Zellmembran mit möglichen Mutationsvarianten und die Wirkung des synthetischen Chaperon 4-Phenyl-Butyric-Acid.
Bei pharmakologischen Chaperonen handelt es sich um kleine Moleküle, die die Fehlfaltung des mutierten Proteins verhindern/korrigieren, seine Translokation an die richtige zelluläre Lokalisation ermöglichen und dafür sorgen können, dass es seine Aktivität wiedererlangt. Sie können sich daher als therapeutischer Ansatz für Patienten mit Fehlfaltungsmutationen von SLC6A8-Varianten eigenen, in dem sie bei der Faltung während der Genese des Transporters frühzeitig im endoplasmatischen Retikulum wirken oder nach Lokalisation eines fehlgefalteten Kreatin-Transporters an der Zellmembran faltungskorrekturen vornehmen (siehe obige Abbildung Punkt 4). Für einige Mutationen, die zu Fehlfaltungen des Transporters führten, wurde mit 4-Phenyl-Butyric-Acid (4-PBA) und Hitzeschockproteine experimentiert,[75] um die Fehlfaltungen zu korrigieren. Auch wenn die genauen Wirkmechanismen von 4-PBA noch weitgehend unbekannt sind, beweisen Untersuchungen mit dem synthetischen Chaperon 4-PBA grundsätzlich, dass Fehlfaltungen am SLC6A8-Protein behoben werden können. Vorausgesetzt, es handelt sich um eine Mutationsvariante, die auf Proteinfaltungsfehler im endoplasmatischen Retikulum zurückzuführen ist.[76] Ursächlich ist hierfür, dass 4-PBA im endoplasmatischen Retikulum wirkt und die dort durchgeführte Faltung des Transporterproteins beeinflussen kann.
Gentherapie
Aktuell sind mehrere Ansätze in Arbeit, die auf adeno-assoziierte Viren (AAV) basieren. Sie werden bereits als viraler Vektor in der Gentherapie verwendet und haben sich als einer der am häufigsten und sichersten Vektoren erwiesen.[67] In Hinsicht auf den Kreatin-Transporter-Defekt sind die besonderen Vorteile der AAV, dass sie sich leicht manipulieren lassen, um ein Transgen zur Genübertragung in die Zellen/Zellkerne einzuführen und durch sie Neuronen mit der gewünschten Gensequenz zu infizieren. Damit könnte ermöglicht werden, dass funktionsfähige Transporter-Proteine in den Hirnzellen etabliert werden können, wodurch die Patienten ausreichende Mengen an zellulären Kreatin aufbauen könnten.
Sonstiges
Dachorganisation und Zusammenschluss von Patienten
Die Vereinigung für Kreatinmangel (Association for Creatine Deficiencies, ACD; https://creatineinfo.org/) ist eine internationale gemeinnützige Organisation, die sich allen drei zerebralen Kreatin-Mangel-Syndromen widmet. Ihre Aufgabe ist es unter anderem, die medizinische Forschung für Behandlungen und Heilmethoden zu finanzieren und fördern sowie Patienten aufzuklären.
Im deutschsprachigen Raum kann unter http://kreatininfo.org/ Kontakt zu Betroffenen aufgenommen werden.
Literatur
J. M. van de Kamp, G. M. Mancini, P. J. Pouwels, O. T. Betsalel, S. J. van Dooren, I. de Koning, M. E. Steenweg, C. Jakobs, M. S. van der Knaap, G. S. Salomons: Clinical features and X-inactivation in females heterozygous for creatine transporter defect. In: Clinical genetics. Bd. 79, Nr. 3, März 2011, S. 264–272, doi:10.1111/j.1399-0004.2010.01460.x, PMID 20528887.
A. Schulze: Creatine deficiency syndromes. In: Molecular and cellular biochemistry. Bd. 244, Nr. 1–2, Februar 2003, S. 143–150, doi:10.1023/A:1022443503883. PMID 12701824. (Review).
↑ abL. Lion-Francois, D. Cheillan, G. Pitelet, C. Acquaviva-Bourdain, G. Bussy: High frequency of creatine deficiency syndromes in patients with unexplained mental retardation. In: Neurology. Band67, Nr.9, 14. November 2006, ISSN0028-3878, S.1713–1714, doi:10.1212/01.wnl.0000239153.39710.81 (neurology.org [abgerufen am 28. September 2022]).
↑ abcdClemens V. Farr, Ali El-Kasaby, Michael Freissmuth, Sonja Sucic: The Creatine Transporter Unfolded: A Knotty Premise in the Cerebral Creatine Deficiency Syndrome. In: Frontiers in Synaptic Neuroscience. Band12, 23. Oktober 2020, ISSN1663-3563, S.588954, doi:10.3389/fnsyn.2020.588954, PMID 33192443, PMC 7644880 (freier Volltext) – (frontiersin.org [abgerufen am 10. September 2022]).
↑Amy J. Clark, Efraim H. Rosenberg, Ligia S. Almeida, Tim C. Wood, Cornelis Jakobs: X-linked creatine transporter (SLC6A8) mutations in about 1% of males with mental retardation of unknown etiology. In: Human Genetics. Band119, Nr.6, Juli 2006, ISSN0340-6717, S.604–610, doi:10.1007/s00439-006-0162-9 (springer.com [abgerufen am 28. September 2022]).
↑Efraim H. Rosenberg, Ligia S. Almeida, Tjitske Kleefstra, Rose S. deGrauw, Helger G. Yntema: High Prevalence of SLC6A8 Deficiency in X-Linked Mental Retardation. In: The American Journal of Human Genetics. Band75, Nr.1, Juli 2004, S.97–105, doi:10.1086/422102, PMID 15154114, PMC 1182013 (freier Volltext) – (elsevier.com [abgerufen am 27. September 2022]).
↑Vassili Valayannopoulos, Nathalie Boddaert, Allel Chabli, Valerie Barbier, Isabelle Desguerre: Treatment by oral creatine, L-arginine and L-glycine in six severely affected patients with creatine transporter defect. In: Journal of Inherited Metabolic Disease. Band35, Nr.1, Januar 2012, ISSN0141-8955, S.151–157, doi:10.1007/s10545-011-9358-9 (wiley.com [abgerufen am 27. September 2022]).
↑Caro-Lyne DesRoches, Jaina Patel, Peixiang Wang, Berge Minassian, Gajja S. Salomons: Estimated carrier frequency of creatine transporter deficiency in females in the general population using functional characterization of novel missense variants in the SLC6A8 gene. In: Gene. Band565, Nr.2, Juli 2015, S.187–191, doi:10.1016/j.gene.2015.04.011 (elsevier.com [abgerufen am 10. September 2022]).
↑Marie Joncquel-Chevalier Curt, Pia-Manuela Voicu, Monique Fontaine, Anne-Frédérique Dessein, Nicole Porchet: Creatine biosynthesis and transport in health and disease. In: Biochimie. Band119, Dezember 2015, S.146–165, doi:10.1016/j.biochi.2015.10.022 (elsevier.com [abgerufen am 28. September 2022]).
↑Jiddeke M. van de Kamp, Grazia M. Mancini, Gajja S. Salomons: X-linked creatine transporter deficiency: clinical aspects and pathophysiology. In: Journal of Inherited Metabolic Disease. Band37, Nr.5, September 2014, ISSN0141-8955, S.715–733, doi:10.1007/s10545-014-9713-8 (wiley.com [abgerufen am 15. November 2022]).
↑Fahmi Nasrallah, Moncef Feki, Naziha Kaabachi: Creatine and Creatine Deficiency Syndromes: Biochemical and Clinical Aspects. In: Pediatric Neurology. Band42, Nr.3, 1. März 2010, ISSN0887-8994, S.163–171, doi:10.1016/j.pediatrneurol.2009.07.015, PMID 20159424 (pedneur.com [abgerufen am 15. November 2022]).
↑ abcClemens V. Farr, Ali El-Kasaby, Michael Freissmuth, Sonja Sucic: The Creatine Transporter Unfolded: A Knotty Premise in the Cerebral Creatine Deficiency Syndrome. In: Frontiers in Synaptic Neuroscience. Band12, 23. Oktober 2020, ISSN1663-3563, S.588954, doi:10.3389/fnsyn.2020.588954, PMID 33192443, PMC 7644880 (freier Volltext) – (frontiersin.org [abgerufen am 10. September 2022]).
↑T Wallimann, M Wyss, D Brdiczka, K Nicolay, H M Eppenberger: Intracellular compartmentation, structure and function of creatine kinase isoenzymes in tissues with high and fluctuating energy demands: the ‘phosphocreatine circuit’ for cellular energy homeostasis. In: Biochemical Journal. Band281, Nr.1, 1. Januar 1992, ISSN0264-6021, S.21–40, doi:10.1042/bj2810021, PMID 1731757, PMC 1130636 (freier Volltext) – (portlandpress.com [abgerufen am 22. Oktober 2022]).
↑Theo Wallimann, Malgorzata Tokarska-Schlattner, Uwe Schlattner: The creatine kinase system and pleiotropic effects of creatine. In: Amino Acids. Band40, Nr.5, Mai 2011, ISSN0939-4451, S.1271–1296, doi:10.1007/s00726-011-0877-3, PMID 21448658, PMC 3080659 (freier Volltext) – (springer.com [abgerufen am 10. September 2022]).
↑ abElidie Béard, Olivier Braissant: Synthesis and transport of creatine in the CNS: importance for cerebral functions: Creatine in CNS. In: Journal of Neurochemistry. Band115, Nr.2, Oktober 2010, S.297–313, doi:10.1111/j.1471-4159.2010.06935.x (wiley.com [abgerufen am 22. Oktober 2022]).
↑Layane Hanna-El-Daher, Olivier Braissant: Creatine synthesis and exchanges between brain cells: What can be learned from human creatine deficiencies and various experimental models? In: Amino Acids. Band48, Nr.8, August 2016, ISSN0939-4451, S.1877–1895, doi:10.1007/s00726-016-2189-0 (springer.com [abgerufen am 1. Oktober 2022]).
↑ abMarie Joncquel-Chevalier Curt, Pia-Manuela Voicu, Monique Fontaine, Anne-Frédérique Dessein, Nicole Porchet: Creatine biosynthesis and transport in health and disease. In: Biochimie. Band119, Dezember 2015, S.146–165, doi:10.1016/j.biochi.2015.10.022 (elsevier.com [abgerufen am 28. September 2022]).
↑Olivier Braissant, Hugues Henry, Elidie Béard, Joséphine Uldry: Creatine deficiency syndromes and the importance of creatine synthesis in the brain. In: Amino Acids. Band40, Nr.5, 1. Mai 2011, ISSN1438-2199, S.1315–1324, doi:10.1007/s00726-011-0852-z (10.1007/s00726-011-0852-z [abgerufen am 16. November 2022]).
↑Ligia S. Almeida, Gajja S. Salomons, Francois Hogenboom, Cornelis Jakobs, Anton N.M. Schoffelmeer: Exocytotic release of creatine in rat brain. In: Synapse. Band60, Nr.2, 15. Juli 2006, ISSN0887-4476, S.118–123, doi:10.1002/syn.20280 (wiley.com [abgerufen am 16. November 2022]).
↑M. J. Peral, M. D. Vázquez-Carretero, A. A. Ilundain: Na+/Cl−/creatine transporter activity and expression in rat brain synaptosomes. In: Neuroscience. Band165, Nr.1, 13. Januar 2010, ISSN0306-4522, S.53–60, doi:10.1016/j.neuroscience.2009.10.001 (sciencedirect.com [abgerufen am 16. November 2022]).
↑Rolando B. Ceddia, Gary Sweeney: Creatine supplementation increases glucose oxidation and AMPK phosphorylation and reduces lactate production in L6 rat skeletal muscle cells: Effects of creatine on glucose metabolism. In: The Journal of Physiology. Band555, Nr.2, 1. März 2004, S.409–421, doi:10.1113/jphysiol.2003.056291, PMID 14724211, PMC 1664837 (freier Volltext) – (wiley.com [abgerufen am 16. November 2022]).
↑B. Kola: Role of AMP-Activated Protein Kinase in the Control of Appetite. In: Journal of Neuroendocrinology. Band20, Nr.7, Juli 2008, S.942–951, doi:10.1111/j.1365-2826.2008.01745.x, PMID 18445126, PMC 2658714 (freier Volltext) – (wiley.com [abgerufen am 16. November 2022]).
↑ abAli El-Kasaby, Ameya Kasture, Florian Koban, Matej Hotka, Hafiz M.M. Asjad: Rescue by 4-phenylbutyrate of several misfolded creatine transporter-1 variants linked to the creatine transporter deficiency syndrome. In: Neuropharmacology. Band161, Dezember 2019, S.107572, doi:10.1016/j.neuropharm.2019.03.015 (elsevier.com [abgerufen am 27. September 2022]).
↑Parastoo Rostami, Sareh Hosseinpour, Mahmoud Reza Ashrafi, Houman Alizadeh, Masoud Garshasbi: Primary creatine deficiency syndrome as a potential missed diagnosis in children with psychomotor delay and seizure: case presentation with two novel variants and literature review. In: Acta Neurologica Belgica. Band120, Nr.3, Juni 2020, ISSN0300-9009, S.511–516, doi:10.1007/s13760-019-01168-6 (springer.com [abgerufen am 28. September 2022]).
↑ abcdEfraim H. Rosenberg, Ligia S. Almeida, Tjitske Kleefstra, Rose S. deGrauw, Helger G. Yntema: High Prevalence of SLC6A8 Deficiency in X-Linked Mental Retardation. In: The American Journal of Human Genetics. Band75, Nr.1, Juli 2004, S.97–105, doi:10.1086/422102, PMID 15154114, PMC 1182013 (freier Volltext) – (elsevier.com [abgerufen am 27. September 2022]).
↑O. Ardon, M. Procter, R. Mao, N. Longo, Y.E. Landau: Creatine transporter deficiency: Novel mutations and functional studies. In: Molecular Genetics and Metabolism Reports. Band8, September 2016, S.20–23, doi:10.1016/j.ymgmr.2016.06.005, PMID 27408820, PMC 4932609 (freier Volltext) – (elsevier.com [abgerufen am 28. September 2022]).
↑R. Battini, A.M. Chilosi, M. Casarano, F. Moro, A. Comparini: Language disorder with mild intellectual disability in a child affected by a novel mutation of SLC6A8 gene. In: Molecular Genetics and Metabolism. Band102, Nr.2, Februar 2011, S.153–156, doi:10.1016/j.ymgme.2010.11.005 (elsevier.com [abgerufen am 28. September 2022]).
↑ abMaria Antonietta Mencarelli, Maria Tassini, Marzia Pollazzon, Antonio Vivi, Marco Calderisi: Creatine transporter defect diagnosed by proton NMR spectroscopy in males with intellectual disability. In: American Journal of Medical Genetics Part A. Band155, Nr.10, Oktober 2011, ISSN1552-4825, S.2446–2452, doi:10.1002/ajmg.a.34208, PMID 21910234, PMC 3306553 (freier Volltext) – (wiley.com [abgerufen am 28. September 2022]).
↑ abSaadet Mercimek-Mahmutoglu, Adolf Muehl, Gajja S. Salomons, Birgit Neophytou, Dorothea Moeslinger: Screening for X-linked creatine transporter (SLC6A8) deficiency via simultaneous determination of urinary creatine to creatinine ratio by tandem mass-spectrometry. In: Molecular Genetics and Metabolism. Band96, Nr.4, April 2009, S.273–275, doi:10.1016/j.ymgme.2008.12.020 (elsevier.com [abgerufen am 28. September 2022]).
↑Kimberly A. Hahn, Gajja S. Salomons, Darci Tackels-Horne, Tim C. Wood, Harold A. Taylor: X-Linked Mental Retardation with Seizures and Carrier Manifestations Is Caused by a Mutation in the Creatine-Transporter Gene (SLC6A8) Located in Xq28. In: The American Journal of Human Genetics. Band70, Nr.5, Mai 2002, S.1349–1356, doi:10.1086/340092, PMID 11898126, PMC 447610 (freier Volltext) – (elsevier.com [abgerufen am 28. September 2022]).
↑Nicole Heussinger, Marc Saake, Angelika Mennecke, Helmuth-Günther Dörr, Regina Trollmann: Variable White Matter Atrophy and Intellectual Development in a Family With X-linked Creatine Transporter Deficiency Despite Genotypic Homogeneity. In: Pediatric Neurology. Band67, Februar 2017, S.45–52, doi:10.1016/j.pediatrneurol.2016.10.007 (elsevier.com [abgerufen am 28. September 2022]).
↑Qin Wang, Jingxin Yang, Yang Liu, Xingping Li, Fuwei Luo: A novel SLC6A8 mutation associated with intellectual disabilities in a Chinese family exhibiting creatine transporter deficiency: case report. In: BMC Medical Genetics. Band19, Nr.1, Dezember 2018, ISSN1471-2350, S.193, doi:10.1186/s12881-018-0707-5, PMID 30400883, PMC 6219255 (freier Volltext) – (biomedcentral.com [abgerufen am 28. September 2022]).
↑Patricia Alcaide, Pilar Rodriguez-Pombo, Pedro Ruiz-Sala, Isaac Ferrer, Pedro Castro: A new case of creatine transporter deficiency associated with mild clinical phenotype and a novel mutation in the SLC6A8 gene: Letter to the Editor. In: Developmental Medicine & Child Neurology. Band52, Nr.2, Februar 2010, S.215–217, doi:10.1111/j.1469-8749.2009.03480.x (wiley.com [abgerufen am 28. September 2022]).
↑H. Puusepp, K. Kall, G. S. Salomons, I. Talvik, M. Männamaa: The screening of SLC6A8 deficiency among Estonian families with X-linked mental retardation. In: Journal of Inherited Metabolic Disease. Band33, S3, Dezember 2010, ISSN1573-2665, S.5–11, doi:10.1007/s10545-008-1063-y (wiley.com [abgerufen am 28. September 2022]).
↑Patricia Alcaide, Begoña Merinero, Pedro Ruiz-Sala, Eva Richard, Rosa Navarrete: Defining the pathogenicity of creatine deficiency syndrome. In: Human Mutation. Band32, Nr.3, März 2011, S.282–291, doi:10.1002/humu.21421 (wiley.com [abgerufen am 28. September 2022]).
↑ abTheodora U. J. Bruun, Sarah Sidky, Anabela O. Bandeira, Francoise-Guillaume Debray, Can Ficicioglu: Treatment outcome of creatine transporter deficiency: international retrospective cohort study. In: Metabolic Brain Disease. Band33, Nr.3, Juni 2018, ISSN0885-7490, S.875–884, doi:10.1007/s11011-018-0197-3 (springer.com [abgerufen am 28. September 2022]).
↑L. Lion-Francois, D. Cheillan, G. Pitelet, C. Acquaviva-Bourdain, G. Bussy: High frequency of creatine deficiency syndromes in patients with unexplained mental retardation. In: Neurology. Band67, Nr.9, 14. November 2006, ISSN0028-3878, S.1713–1714, doi:10.1212/01.wnl.0000239153.39710.81 (neurology.org [abgerufen am 28. September 2022]).
↑G.M.S. Mancini, C.E. Catsman-Berrevoets, I.F.M. de Coo, F.K. Aarsen, J.H.J. Kamphoven: Two novel mutations in SLC6A8 cause creatine transporter defect and distinctive X-linked mental retardation in two unrelated Dutch families: Creatine Transport Defect. In: American Journal of Medical Genetics Part A. 132A, Nr.3, 30. Januar 2005, S.288–295, doi:10.1002/ajmg.a.30473 (wiley.com [abgerufen am 28. September 2022]).
↑Nozaki, F., Kumada, T., Shibata, M., Fujii, T., Wada, T., and Osaka, H.: A family with creatine transporter deficiency diagnosed with urinary creatine/creatinine ratio and the family history: the third Japanese familial case. In: Brain Dev. Band47, S.49–52, doi:10.11251/ojjscn.47.49.
↑Hidekazu Kato, Fuyu Miyake, Hiroko Shimbo, Makoto Ohya, Hidenori Sugawara: Urine screening for patients with developmental disabilities detected a patient with creatine transporter deficiency due to a novel missense mutation in SLC6A8. In: Brain and Development. Band36, Nr.7, August 2014, S.630–633, doi:10.1016/j.braindev.2013.08.004 (elsevier.com [abgerufen am 28. September 2022]).
↑ abCarmen Fons, Ángela Sempere, Francesc X. Sanmartí, Ángela Arias, Pilar Póo: Epilepsy spectrum in cerebral creatine transporter deficiency. In: Epilepsia. Band50, Nr.9, September 2009, S.2168–2170, doi:10.1111/j.1528-1167.2009.02142.x (wiley.com [abgerufen am 28. September 2022]).
↑Roberta Battini, M. Grazia Alessandrì, Vincenzo Leuzzi, Francesca Moro, Michela Tosetti: Arginine:glycine amidinotransferase (AGAT) deficiency in a newborn: Early treatment can prevent phenotypic expression of the disease. In: The Journal of Pediatrics. Band148, Nr.6, Juni 2006, S.828–830, doi:10.1016/j.jpeds.2006.01.043 (elsevier.com [abgerufen am 28. September 2022]).
↑Amy J. Clark, Efraim H. Rosenberg, Ligia S. Almeida, Tim C. Wood, Cornelis Jakobs: X-linked creatine transporter (SLC6A8) mutations in about 1% of males with mental retardation of unknown etiology. In: Human Genetics. Band119, Nr.6, Juli 2006, ISSN0340-6717, S.604–610, doi:10.1007/s00439-006-0162-9 (springer.com [abgerufen am 28. September 2022]).
↑Ofir T. Betsalel, Jiddeke M. van de Kamp, Cristina Martínez-Muñoz, Efraim H. Rosenberg, Arjan P. M. de Brouwer: Detection of low-level somatic and germline mosaicism by denaturing high-performance liquid chromatography in a EURO-MRX family with SLC6A8 deficiency. In: neurogenetics. Band9, Nr.3, Juli 2008, ISSN1364-6745, S.183–190, doi:10.1007/s10048-008-0125-5 (springer.com [abgerufen am 28. September 2022]).
↑A. Sempere, C. Fons, A. Arias, P. Rodríguez‐Pombo, R. Colomer: Creatine transporter deficiency in two adult patients with static encephalopathy. In: Journal of Inherited Metabolic Disease. Band32, S1, Dezember 2009, ISSN0141-8955, S.91–96, doi:10.1007/s10545-009-1083-2 (wiley.com [abgerufen am 28. September 2022]).
↑Alberto Bizzi, Marianna Bugiani, Gajja S. Salomons, Donald H. Hunneman, Isabella Moroni: X-linked creatine deficiency syndrome: A novel mutation in creatine transporter geneSLC6A8. In: Annals of Neurology. Band52, Nr.2, August 2002, ISSN0364-5134, S.227–231, doi:10.1002/ana.10246 (wiley.com [abgerufen am 28. September 2022]).
↑P. Póo‐Argüelles, A. Arias, M. A. Vilaseca, A. Ribes, R. Artuch: X‐Linked creatine transporter deficiency in two patients with severe mental retardation and autism. In: Journal of Inherited Metabolic Disease. Band29, Nr.1, Februar 2006, ISSN0141-8955, S.220–223, doi:10.1007/s10545-006-0212-4 (wiley.com [abgerufen am 28. September 2022]).
↑Vassili Valayannopoulos, Nathalie Boddaert, Allel Chabli, Valerie Barbier, Isabelle Desguerre: Treatment by oral creatine, L-arginine and L-glycine in six severely affected patients with creatine transporter defect. In: Journal of Inherited Metabolic Disease. Band35, Nr.1, Januar 2012, ISSN0141-8955, S.151–157, doi:10.1007/s10545-011-9358-9 (wiley.com [abgerufen am 27. September 2022]).
↑G. S. Salomons, S. J. van Dooren, N. M. Verhoeven, K. M. Cecil, W. S. Ball, T. J. Degrauw, C. Jakobs: X-linked creatine-transporter gene (SLC6A8) defect: a new creatine-deficiency syndrome. In: American Journal of Human Genetics. Bd. 68, Nr. 6, Juni 2001, S. 1497–1500, doi:10.1086/320595, PMID 11326334, PMC 1226136 (freier Volltext).
↑ abcVassili Valayannopoulos, Nathalie Boddaert, Allel Chabli, Valerie Barbier, Isabelle Desguerre: Treatment by oral creatine, L-arginine and L-glycine in six severely affected patients with creatine transporter defect. In: Journal of Inherited Metabolic Disease. Band35, Nr.1, Januar 2012, ISSN0141-8955, S.151–157, doi:10.1007/s10545-011-9358-9 (wiley.com [abgerufen am 27. September 2022]).
↑Mary Dunbar, Sravan Jaggumantri, Michael Sargent, Sylvia Stockler-Ipsiroglu, Clara D.M. van Karnebeek: Treatment of X-linked creatine transporter (SLC6A8) deficiency: systematic review of the literature and three new cases. In: Molecular Genetics and Metabolism. Band112, Nr.4, August 2014, S.259–274, doi:10.1016/j.ymgme.2014.05.011 (elsevier.com [abgerufen am 15. September 2022]).
↑Alberto Bizzi, Marianna Bugiani, Gajja S. Salomons, Donald H. Hunneman, Isabella Moroni: X-linked creatine deficiency syndrome: A novel mutation in creatine transporter geneSLC6A8. In: Annals of Neurology. Band52, Nr.2, August 2002, ISSN0364-5134, S.227–231, doi:10.1002/ana.10246 (wiley.com [abgerufen am 28. September 2022]).
↑Jiddeke M. van de Kamp, Petra J. W. Pouwels, Femke K. Aarsen, Leontine W. ten Hoopen, Dirk L. Knol: Long-term follow-up and treatment in nine boys with X-linked creatine transporter defect. In: Journal of Inherited Metabolic Disease. Band35, Nr.1, Januar 2012, ISSN0141-8955, S.141–149, doi:10.1007/s10545-011-9345-1, PMID 21556832, PMC 3249187 (freier Volltext) – (wiley.com [abgerufen am 15. September 2022]).
↑Sravan Jaggumantri, Mary Dunbar, Vanessa Edgar, Cristina Mignone, Theresa Newlove: Treatment of Creatine Transporter (SLC6A8) Deficiency With Oral S-Adenosyl Methionine as Adjunct to L-arginine, Glycine, and Creatine Supplements. In: Pediatric Neurology. Band53, Nr.4, Oktober 2015, S.360–363.e2, doi:10.1016/j.pediatrneurol.2015.05.006 (elsevier.com [abgerufen am 15. September 2022]).
↑C. Fons, A. Sempere, A. Arias, A. López‐Sala, P. Póo: Arginine supplementation in four patients with X‐linked creatine transporter defect. In: Journal of Inherited Metabolic Disease. Band31, Nr.6, Dezember 2008, ISSN0141-8955, S.724–728, doi:10.1007/s10545-008-0902-1 (wiley.com [abgerufen am 15. September 2022]).
↑Cristina Villar, Jaume Campistol, Carmen Fons, Judith Armstrong, Anna Mas: Glycine and l-Arginine Treatment Causes Hyperhomocysteinemia in Cerebral Creatine Transporter Deficiency Patients. In: JIMD Reports - Case and Research Reports, 2012/1. Band4. Springer Berlin Heidelberg, Berlin, Heidelberg 2011, ISBN 978-3-642-25751-3, S.13–16, doi:10.1007/8904_2011_41, PMID 23430891, PMC 3509873 (freier Volltext) – (springer.com [abgerufen am 15. September 2022]).
↑Saadet Mercimek-Mahmutoglu, Mary B. Connolly, Kenneth J. Poskitt, Gabriella A. Horvath, Noel Lowry: Treatment of intractable epilepsy in a female with SLC6A8 deficiency. In: Molecular Genetics and Metabolism. Band101, Nr.4, Dezember 2010, S.409–412, doi:10.1016/j.ymgme.2010.08.016 (elsevier.com [abgerufen am 27. September 2022]).
↑ abGabriella Fernandes-Pires, Olivier Braissant: Current and potential new treatment strategies for creatine deficiency syndromes. In: Molecular Genetics and Metabolism. Band135, Nr.1, Januar 2022, S.15–26, doi:10.1016/j.ymgme.2021.12.005 (elsevier.com [abgerufen am 15. September 2022]).
↑Alexandra Trotier-Faurion, Sophie Dézard, Frédéric Taran, Vassili Valayannopoulos, Pascale de Lonlay: Synthesis and Biological Evaluation of New Creatine Fatty Esters Revealed Dodecyl Creatine Ester as a Promising Drug Candidate for the Treatment of the Creatine Transporter Deficiency. In: Journal of Medicinal Chemistry. Band56, Nr.12, 27. Juni 2013, ISSN0022-2623, S.5173–5181, doi:10.1021/jm400545n (acs.org [abgerufen am 16. September 2022]).
↑G. Lunardi, A. Parodi, L. Perasso, A. V. Pohvozcheva, S. Scarrone: The creatine transporter mediates the uptake of creatine by brain tissue, but not the uptake of two creatine-derived compounds. In: Neuroscience. Band142, Nr.4, 3. November 2006, ISSN0306-4522, S.991–997, doi:10.1016/j.neuroscience.2006.06.058 (sciencedirect.com [abgerufen am 16. September 2022]).
↑C. Fons, A. Arias, A. Sempere, P. Póo, M. Pineda: Response to creatine analogs in fibroblasts and patients with creatine transporter deficiency. In: Molecular Genetics and Metabolism. Band99, Nr.3, März 2010, S.296–299, doi:10.1016/j.ymgme.2009.10.186 (elsevier.com [abgerufen am 16. September 2022]).
↑Yuko Kurosawa, Ton J. DeGrauw, Diana M. Lindquist, Victor M. Blanco, Gail J. Pyne-Geithman: Cyclocreatine treatment improves cognition in mice with creatine transporter deficiency. In: Journal of Clinical Investigation. Band122, Nr.8, 1. August 2012, ISSN0021-9738, S.2837–2846, doi:10.1172/JCI59373, PMID 22751104, PMC 3408730 (freier Volltext) – (jci.org [abgerufen am 16. September 2022]).
↑Francesco Cacciante, Mariangela Gennaro, Giulia Sagona, Raffaele Mazziotti, Leonardo Lupori: Cyclocreatine treatment ameliorates the cognitive, autistic and epileptic phenotype in a mouse model of Creatine Transporter Deficiency. In: Scientific Reports. Band10, Nr.1, Dezember 2020, ISSN2045-2322, S.18361, doi:10.1038/s41598-020-75436-4, PMID 33110151, PMC 7591530 (freier Volltext) – (nature.com [abgerufen am 16. September 2022]).
↑Jack Schjelderup, Sigrun Hope, Christian Vatshelle, Clara D.M. van Karnebeek: Treatment experience in two adults with creatinfe transporter deficiency. In: Molecular Genetics and Metabolism Reports. Band27, Juni 2021, S.100731, doi:10.1016/j.ymgmr.2021.100731, PMID 33665121, PMC 7907527 (freier Volltext) – (elsevier.com [abgerufen am 16. September 2022]).
↑Alexandra Trotier-Faurion, Catherine Passirani, Jérôme Béjaud, Sophie Dézard, Vassili Valayannopoulos: Dodecyl creatine ester and lipid nanocapsule: a double strategy for the treatment of creatine transporter deficiency. In: Nanomedicine. Band10, Nr.2, Januar 2015, ISSN1743-5889, S.185–191, doi:10.2217/nnm.13.205 (futuremedicine.com [abgerufen am 17. September 2022]).
↑Clemens V. Farr, Ali El-Kasaby, Michael Freissmuth, Sonja Sucic: The Creatine Transporter Unfolded: A Knotty Premise in the Cerebral Creatine Deficiency Syndrome. In: Frontiers in Synaptic Neuroscience. Band12, 23. Oktober 2020, ISSN1663-3563, S.588954, doi:10.3389/fnsyn.2020.588954, PMID 33192443, PMC 7644880 (freier Volltext) – (frontiersin.org [abgerufen am 10. September 2022]).
↑Ali El-Kasaby, Ameya Kasture, Florian Koban, Matej Hotka, Hafiz M.M. Asjad: Rescue by 4-phenylbutyrate of several misfolded creatine transporter-1 variants linked to the creatine transporter deficiency syndrome. In: Neuropharmacology. Band161, Dezember 2019, S.107572, doi:10.1016/j.neuropharm.2019.03.015 (elsevier.com [abgerufen am 27. September 2022]).
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