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c-Kit

Kersti Nebelsiek/44
Oberflächemodell der Interaktion von c-Kit (grau) mit seinem Liganden (grün) nach PDB 2E9W
Masse/Länge Primärstruktur	976 Aminosäuren
Sekundär- bis Quartärstruktur	Homodimer
Bezeichner
Gen-Name(n)	KIT ;c-Kit; CD117; SCFR
Externe IDs	OMIM: 164920 UniProt: P10721 MGI: 96677
Enzymklassifikation
EC, Kategorie	2.7.10.1, Tyrosinkinase
Reaktionsart	Autophosphorylierung
Vorkommen
Homologie-Familie	Hovergen
Übergeordnetes Taxon	Bilateria

c-Kit (auch: CD117, KIT oder Stammzellfaktor-Rezeptor) ist ein in der Zellmembran verschiedener Körperzellen vorkommendes Protein aus der Familie der Rezeptor-Tyrosinkinasen. Dieses Protein ist das Genprodukt des gleichnamigen Protoonkogens c-kit, d. h. einer Vorstufe eines potenziell krebsauslösenden Genprodukts und wurde 1987 durch Axel Ullrich und Mitarbeiter als Homolog des viralen Onkogens v-Kit entdeckt. c-Kit wird insbesondere in hämatopoetischen Stammzellen gebildet, kommt aber auch in einer Reihe von anderen Zelllinien, wie beispielsweise multipotenten (MPPs) und myeloischen Vorläuferzellen (CMPs) vor. Als Rezeptorprotein kann c-Kit durch seinen Liganden, dem Stammzellfaktor (SCF), aktiviert werden. c-Kit spielt eine entscheidende Rolle bei der Proliferation und Differenzierung von Stammzellen und ist somit von großer Bedeutung für die Hämatopoese und Angiogenese und spielt eine wichtige Rolle bei der Pigmentierung der Haut, der Darmfunktion und der Spermatogenese. Durch Mutationen dauerhaft aktivierter c-Kit spielt eine Rolle bei verschiedenen Krebsformen, insbesondere Keimzelltumoren, Melanome und Leukämien. Die klinische Wirksamkeit des Krebstherapeutikums Imatinib wird zum Teil auf seine c-Kit-Tyrosinkinase-hemmende Wirkung zurückgeführt. c-Kit inaktivierende Mutationen führen bei homozygoten Trägern in der Regel zum Tod bereits in der Embryonalphase oder können bei Heterozygoten Fertilitätsstörungen, Leuzismus und Scheckungen hervorrufen.

Auch bei Insekten spielt c-Kit in der Spermatogenese eine Rolle.

Biochemie

Struktur

c-Kit ist ein die Zellmembran durchspannendes Protein (Transmembranprotein) mit einer molaren Masse von etwa 110 kDa, das durch ein Gen auf dem Chromosom 4 Genlocus q11-q12 codiert wird . Sein extrazellulärer Teil besteht aus 5 Immunglobulin-ähnlichen Domänen, die an der Bindung seines Liganden, dem Stammzellfaktor, beteiligt sind. Wie verwandte Rezeptor-Tyrosinkinasen besteht der transmembranäre Teil von c-Kit aus einer einzelnen Helix. Der intrazelluläre Teil von c-Kit trägt eine zweiteilige Kinasedomäne, die für die Signaltransduktion verantwortlich ist.

Aktivierung

Wie für viele Rezeptor-Tyrosinkinasen typisch, so induziert auch im Fall von c-Kit eine Anbindung seines Liganden in dimerer Form eine Dimerisierung des Rezeptors. c-Kit besitzt eine intrinsische Kinasefunktion und als Folge der Dimerisierung von c-Kit kann eine Autophosphorylierung durch eine gegenseitige Phosphorylierung von Tyrosingruppen der intrazellulären Domänen beobachtet werden. Der phosphorylierte und somit aktivierte Rezeptor dient als Bindungsstelle für weitere Signaltransduktionsmoleküle, die eine Phosphotyrosinbindungsstelle oder eine SH2-Domäne besitzen. Dazu zählen beispielsweise die Kinasen der Src-Familie, die Januskinase JAK2 und die Phosphoinositid-3-Kinasen, welche ihrerseits eine Vielzahl an Signaltransduktionswegen aktivieren können.

Auswirkungen verschiedener c-Kit-Mutationen

c-Kit ist eine transmembrane Rezeptor-Tyrosinkinase aus der Familie der der Plättchen-Wachstumsfaktor- (PDGF)- und CSF-1 (colony stimulating factor-1) Rezeptoren.

c-Kit ist beim malignen Melanom als Proto-Onkogen wirksam. Eine c-Kit-Expression wurde bei einigen soliden Tumoren nachgewiesen. Defekte von c-Kit führen zu myeloische Leukämien.

Der c-Kit-Rezeptor ist an der Vermehrung, Differenzierung, funktionellen Reifung sowie am Erhalt einer Vielzahl an differenzierten Zellen beteiligt. Seine Mutationen können Anämien und Sterilität verursachen. Außerdem sind sie für verschiedene Formen des Leuzismus und der Scheckung verantwortlich.

Mensch (c-Kit)

Weiße Stirnlocke beim Piebaldismus

Piebaldismus - weiße Flecken auf der Haut, meist verbunden mit einer weißen Stirnlocke - wird beim Menschen ebenfalls durch den KIT-Locus hervorgerufen.

Maus (c-Kit)

Mäuse mit verschiedenen Mutationen des Kit-Locus, oben jeweils heterozygote Tiere unten homozygote Tiere.

Der c-Kit-Locus der Maus ist unter anderem unter folgenden Namen bekannt: c-kit, belly-spot, dominant spotting, spotted sterile male, Steel Factor Receptor, Dominant white spotting, proto-oncogene protein

Die meisten Mutationen dieses Genorts sind unvollständig dominant.

Homozygote oder Mäuse mit zwei unterschiedlichen c-Kit Mutationen auf den Allelen sind meist dunkeläugig und völlig weiß. Je nach schwere der Mutation ist es im unterschiedlichen Maße mit weiteren Gesundheitsproblemen wie Sterilität, Leberschäden und Anämie verbunden. Viele sterben im Mutterleib oder kurz nach der Geburt. Nur wenn eine ausreichende Restfunktion von c-Kit erhalten ist, sind sie überlebensfähig. Die Belly-Spot-Mutante hat auch homozygot nur einen weißen Fleck unter dem Bauch und ist sonst gesund.

Heterozygote Mäuse sind lebensfähig und in unterschiedlichem Ausmaß gefleckt vor allem an Bauch und Schwanz.

Dominant weißes Pferd

Pferde (c-Kit)

Der Kit-Locus befindet sich auf Chromosom 3 des Pferdes (ECA3).

Eine von mehreren Formen der Sabinoscheckung wird durch eine Mutation des c-KIT-Locus hervorgerufen.

Dasselbe trifft auf das Roan-Gen zu das in heterozygoter Form zu stichelhaarigen Pferden führt, bei denen weiße und farbige Haare gemischt auftreten. Homozygot ist das Roan-Gen letal.

Auch für die Tobianoscheckung ist nachgewiesen, dass sie entweder durch den Kit-Locus selbst oder durch einen Genort, der auf demselben Chromosom in direkter Nachbarschaft liegt hervorgerufen wird.

Außerdem wurde nachgewiesen, dass die Dominant weiße Farbe des Pferdes ebenfalls auf diesen Locus zurückzuführen ist.

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  Tobianoscheckung

  

  Commons: Tobiano – Album mit Bildern, Videos und Audiodateien
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  Deutliche Sabinoscheckung
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  Minimaler Sabino: Wenn das Gen nur einfach vorliegt führt es zu deutlichen Abzeichen an Gesicht und Beinen mit höchstens kleinen Flecken am Bauch.
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  Dauer-Rotschimmel: Genetisch kein Schimmel sondern ein Fuchs mit weißen Stichelhaaren

Rind (c-Kit)

Das weiße Gesicht der Herefordrinder ist durch den c-Kit-Locus hervorgerufen und es besteht aufgrund dieser Mutation eine erhöhte Anfälligkeit für einen schnell wachsenden Krebs der Nickhaut (3. Augenlid).

Das ebenfalls weiße Gesicht der Simmentaler Kühe ist auf eine andere Mutation zurückzuführen, deren Genort noch nicht bestimmt wurde. Sehr wahrscheinlich ist die typische Scheckung die man von Holsteinern und Schwarzbunten Niederungsrindern kennt ebenfalls auf den Kit-Locus zurückzuführen.

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  Holsteiner Kühe
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  Herefordbulle

Schwein (c-Kit)

Sowohl die rosa Farbe der meisten Hochleistungsrassen, als auch verschiedene Scheckmuster als auch die Gürtelzeichnung einiger Schweinereassen werden durch Mutationen des c-Kit-Locus hervorgerufen.

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  Die Rosa Farbe der Schweine wird durch eine Mutation des c-Kit-Locus hervorgerufen.
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  Gürtelzeichnung - ebenfalls eine c-Kit Mutation
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  Gescheckte Katzen haben ihre Flecken von einer Mutation von c-Kit

Katze (c-Kit)

Die weißen Flecken gescheckter Katzen werden sehr wahrscheinlich durch eine Mutation des c-Kit-Locus hervorgerufen.

Zebrabärbling und Schillerbärbling

Zebrabärblinge (Danio rerio), die eine Mutation des c-Kit-Gens tragen, dessen Genprodukt funktionsunfähig ist (Null-Allel) haben keinerlei Melanophoren, die zur frühen larvalen Melanophorengeneration gehören, besitzen die Melanpophoren, der späteren Melanophorengeneration, die einige dünne Streifen bilden. Dadurch daß nur die Melanophoren der späteren Melanophorengenration vorhanden sind, ist die Gesamtzahl der Melanophoren beim erwachsenen Fisch geringer als beim Wildtyp. Der Wildtyp hat fünf dunkle streifen während die c-Kit Mutante nur zwei bis drei hellere streifen besitzt.

Auch ein anderer Fisch Gattung Danio, der Schillerbärbling (D. albolineatus) hat zwei Melanophorengenerationen, wobei die Larvengeneration c-Kit-abhängig ist, während die spätere Melanophorengeneration c-Kit-unabhängig ist. Wie beim Zebrabärbling haben auch hier die c-Kit-Mutanten als erwachsene Fische weniger Melanophoren als der Wildtyp und diese bilden im Gegensatz zum einheitlich dunklen Wildtyp ein Streifenmuster.

Während c-Kit-Null-Mutanten bei Säugetieren Störungen bei der Blutbildung und in der Keimzellenbildung haben, ist das bei Zebrabärbling und Schillerbärbling nicht der Fall.

Quellen

• Olga Maksimovic: Untersuchungen zur Expression des c-kit-Rezeptors bei der Entstehung und Progression des malignen Melanoms. Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin, Universitätshautklinik Tübingen http://tobias-lib.ub.uni-tuebingen.de/volltexte/2006/2376/index.html
• Fleischman RA: Human piebald trait resulting from a dominant negative mutant allele of the c-kit membrane receptor gene. In: J Clin Invest. 1992 Jun;89(6):1713-7. PMID 1376329
• Brooks SA, Bailey E: Exon skipping in the KIT gene causes a Sabino spotting pattern in horses. In: Mamm Genome. 2005 Nov;16(11):893-902. Epub 2005 Nov 11. PMID 16284805
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Weiterführende Literatur

• Lennartsson J., Jelacic T., Linnekin D., Shivakrupa R. (2005). Normal and oncogenic forms of the receptor tyrosine kinase kit. Stem Cells 23:16-43.

Kategorie:Proteinkinase