CCR5

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C-C-Chemokinrezeptor Typ5
C-C-Chemokinrezeptor Typ5
Vorhandene Strukturdaten: 1ND8, 1NE0, 1OPN, 1OPT, 1OPW, 2L87, 2MZX, 2RLL, 2RRS, 4MBS
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 352 Aminosäuren
Sekundär- bis Quartärstruktur Transmembranprotein
Bezeichner
Gen-Namen CCR5 ; CC-CKR-5; CCCKR5; CCR-5; CD195; CKR-5; CKR5; CMKBR5; IDDM22
Externe IDs
Orthologe
Mensch Hausmaus
Entrez 1234 12774
Ensembl ENSG00000160791 ENSMUSG00000079227
UniProt P51681 P51682
Refseq (mRNA) NM_000579 NM_009917
Refseq (Protein) NP_000570 NP_034047
Genlocus Chr 3: 46.37 – 46.38 Mb Chr 9: 124.12 – 124.15 Mb
PubMed-Suche 1234 12774

CCR5 oder C-C-Motiv-Chemokin-Rezeptor 5 ist – neben CD195 und weiteren Synonymen[1] – die Bezeichnung für ein Rezeptorprotein aus der Familie der Chemokinrezeptoren, das vom Gen CCR5 codiert wird, welches beim Menschen auf Chromosom 3 (Genlocus 3p21.31) liegt, und in Zellen des Immunsystems wie T-Zellen und Makrophagen exprimiert wird.[2]

Eine besondere Bedeutung hat CCR5 dadurch, dass ein HI-Virus 1 diesen als Corezeptor gebraucht (nach Bindung an CD4), um sich an eine Zelle so anzuheften, dass sie infiziert werden kann.

Rezeptor[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Der Chemokinrezeptor CCR5 ist als Transmembranprotein auf der Oberfläche verschiedener Leukozyten zu finden, beispielsweise bei Makrophagen, CD4+-Zellen, CD8+-Zellen und NKT-Zellen. CCR5 wird durch unterschiedliche Liganden wie CCL3 (MIP-1α), CCL4 (MIP-1β), CCL5 (RANTES) und CCL8 (MCP-2) aktiviert,[3] ermöglicht eine chemotaktische Zellbewegung und ist damit in Entzündungsreaktionen involviert.

Pathologische Bedeutung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Anheftung von HIV an eine CD4+ T-Helferzelle: Das virale gp120 Protein bindet zunächst an CD4, erreicht aber erst über die Bindung der variablen Schleife von gp120 an einen Corezeptor – CCR5 oder auch CXCR4 – die Zellmembran derart, dass via gp41 ein Eindringen möglich wird.

Der Rezeptor CCR5 stellt einen Co-Rezeptor für die HIV-Infektion dar und macht das Andocken von HI-Viren an Makrophagen wie auch verschiedene T-Lymphozyten möglich, das Eindringen in die Zelle und somit deren Infektion. Daher ist die Entwicklung von Arzneistoffen, welche die Anbindung von HIV an CCR5 hemmen, von großem Interesse und führte beispielsweise zum ersten zugelassenen Entry-Inhibitor Maraviroc.

Darüber hinaus wird CCR5 eine Beteiligung an Autoimmunerkrankungen wie multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis und Diabetes mellitus vom Typ I zugeschrieben. Daher ist die Entwicklung von Arzneistoffen, welche die Anbindung von HIV an CCR5 hemmen, von großem Interesse und führte beispielsweise zum ersten zugelassenen Entry-Inhibitor Maraviroc.

Transmembrandomänen in der Aminosäuresequenz von CCR5

Genmutation[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Eine Mutation des Gens CCR5 mit der Bezeichnung CCR5Δ32 (CCR5-Delta32), bei der ein 32-Basenpaar-Segment deletiert ist, führt zu einem Frameshift mit einem vorzeitigen Stopcodon. Das daraus resultierende verkürzte Protein (dem die drei C-terminalen Transmembrandomänen fehlen) bleibt im Zytoplasma und wird nicht zur Zelloberfläche transportiert. Sind beide Kopien des Gens für CCR5 mutiert, hat dies eine Resistenz der homozygoten Träger gegenüber den meisten HIV-Stämmen zur Folge; dies ist bei etwa 1 % der Europäer der Fall. Als Ursache des gehäuften Auftretens dieser Mutation (10 % bei Europäern) galt zunächst ein Selektionsdruck durch Seuchen in Nordeuropa vor etwa 700 Jahren. Neuere Untersuchungen legen jedoch ein wesentlich höheres Alter für das Auftreten der Mutation und ihre Verbreitung durch Selektionseffekte nahe. Eine Aussage über den Selektionsfaktor wird damit nahezu unmöglich.[4][5][6][7]

Die einzige bis jetzt dokumentierte Heilung einer HIV-Infektion gelang durch die Knochenmarktransplantation von einem homozytogen CCR5Δ32-Spender bei einem HIV-Infizierten. Der später als "The Berlin Patient" bekannt gewordene HIV-positive Mann benötigte aufgrund einer AML eine Knochenmarktransplantation.[8] Nach der Transplantation des homozygoten CCR5Δ32-Knochenmarkes ließ sich nach einiger Latenz kein Virus mehr im Körper des Patienten nachweisen und er ist heute nicht auf eine HAART angewiesen. [9]

Darüber hinaus wird in einer im Januar 2006 im Journal of Experimental Medicine veröffentlichten Studie die Vermutung aufgestellt, dass die Anfälligkeit für das West-Nil-Virus durch dieselbe Mutation massiv begünstigt wird. Die Vermutung wurde zwei Jahre später durch eine Metaanalyse der Daten des Westnil-Ausbruchs in den USA erhärtet.[10][11]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. so auch CKR-5, CC-CKR-5, CMKBR5, IDDM22; siehe Eintrag in HGNC.
  2. siehe Eintrag CCR5 auf NCBI.
  3. Murphy PM, Baggiolini M, Charo IF, et al.: International union of pharmacology. XXII. Nomenclature for chemokine receptors. In: Pharmacological Reviews. 52, Nr. 1, März 2000, S. 145–76. PMID 10699158.
  4. Galvani AP, Slatkin M: Evaluating plague and smallpox as historical selective pressures for the CCR5-Delta 32 HIV-resistance allele. In: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100, Nr. 25, Dezember 2003, S. 15276–9. doi:10.1073/pnas.2435085100. PMID 14645720. PMC 299980 (freier Volltext).
  5. Biloglav Z, Zgaga L, Smoljanović M, et al.: Historic, demographic, and genetic evidence for increased population frequencies of CCR5Delta32 mutation in Croatian Island isolates after lethal 15th century epidemics. In: Croat. Med. J.. 50, Nr. 1, Februar 2009, S. 34–42. PMID 19260142. PMC 2657566 (freier Volltext).
  6. Zawicki P, Witas HW: HIV-1 protecting CCR5-Delta32 allele in medieval Poland. In: Infect. Genet. Evol.. 8, Nr. 2, März 2008, S. 146–51. doi:10.1016/j.meegid.2007.11.003. PMID 18162443.
  7. Faure E, Royer-Carenzi M: Is the European spatial distribution of the HIV-1-resistant CCR5-Delta32 allele formed by a breakdown of the pathocenosis due to the historical Roman expansion?. In: Infect. Genet. Evol.. 8, Nr. 6, Dezember 2008, S. 864–74. doi:10.1016/j.meegid.2008.08.007. PMID 18790087.
  8. Kerstin Decker: AIDS-Heilung: Anatomie eines Wunders. Der Tagesspiegel, 6. Juni 2011, abgerufen am 8. März 2014.
  9. Hartmut Wewetzer: Rätselraten um den „Berliner Patienten“. Der Tagesspiegel, 13. Juni 2012, abgerufen am 8. März 2014.
  10. W. G. Glass, D. H. McDermott u. a.: CCR5 deficiency increases risk of symptomatic West Nile virus infection. In: The Journal of experimental medicine Band 203, Nummer 1, Januar 2006, S. 35–40. doi:10.1084/jem.20051970. PMID 16418398. PMC 211808 (freier Volltext).
  11. J. K. Lim, C. Y. Louie u. a.: Genetic deficiency of chemokine receptor CCR5 is a strong risk factor for symptomatic West Nile virus infection: a meta-analysis of 4 cohorts in the US epidemic. In: The Journal of Infectious Diseases Band 197, Nummer 2, Januar 2008, S. 262–265. doi:10.1086/524691. PMID 18179388.

Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]