Calcium- und Phosphathaushalt

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Als Calcium- und Phosphathaushalt werden die Regelkreise zusammengefasst, die die Konzentrationen frei gelöster Calcium- und Phosphationen in den unterschiedlichen Kompartimenten des menschlichen Körpers konstanthalten. Calcium und Phosphat sind nicht nur wichtige Elektrolyte, sondern kommen auch in großen Mengen im Knochengewebe vor, wo sie als Hydroxylapatit den anorganischen Anteil der Knochenmatrix stellen. Die Löslichkeit von Calciumphosphatsalzen ist (insbesondere bei hohen pH-Werten) sehr gering, was Voraussetzung für die Mineralisierung des Knochens ist, aber auch zu Krankheiten wie Harnsteinen oder „echter“ Gefäßverkalkung führen kann, wenn das Löslichkeitsprodukt überschritten wird oder nicht ausreichend kristallisationshemmende Proteine exprimiert werden. Die Homöostasen (Konstanthaltung der Konzentrationen) von Calcium und Phosphat sind deshalb eng miteinander verknüpft.

Calcium ist extrazellulär erheblich höher konzentriert als intrazellulär. Zusätzlich zum freien (klinisch: ionisierten) Calcium, das für die meisten hier beschriebenen Funktionen maßgeblich ist, existiert im Blut und in der Zelle an Proteine oder kleine Anionen gebundenes Calcium, das Konzentrationsänderungen des freien Calciums teilweise abpuffern kann. Calcium ist neben cAMP der verbreitetste second Messenger, d. h. Calcium leitet Informationen von der Zellmembran in die Zelle weiter, indem spannungsgesteuert oder über Liganden wie IP3 Calciumkanäle in der Plasmamembran oder der Membran zum endoplasmatischen Retikulum (wo ähnliche Konzentrationsverhältnisse wie extrazellulär herrschen) öffnen. Die Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration löst je nach Zelltyp sehr unterschiedliche Effekte aus (z. B. Kontraktion in allen Arten von Muskulatur oder Exozytose von Neurotransmittern oder Hormonen).

Die Konzentration frei gelöster Phosphationen beträgt intrazellulär wie extrazellulär etwa 1 mmol/l. Intrazellulär existiert allerdings zusätzlich ein großer Bestand an organisch gebundenem Phosphat, etwa in Form von Nukleinsäuren, Nukleotiden (darunter ATP), Phospholipiden oder phosphorylierten Proteinen. Phosphat (egal ob frei oder gebunden) ist im pH-Bereich um 7,2 (pKS-Wert für den Übergang Dihydrogenphosphat/Hydrogenphosphat) ein guter Puffer. Intrazellulär ist Phosphat der bedeutendste Puffer, während ihm extrazellulär entsprechend seiner relativ niedrigen Konzentration eine untergeordnete Rolle zukommt.

Verteilung im Körper[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Der durchschnittliche erwachsene menschliche Körper enthält insgesamt etwa 1 kg Calcium, mehr als 99 % davon im Hydroxylapatit der Knochen, die damit neben ihrer Rolle im Stütz- und Bewegungsapparat auch den größten Speicher von Calcium und Phosphat darstellen. Im Rahmen des Knochenumbaus werden täglich etwa 20 g Calcium zwischen Knochen und extrazellulärer Flüssigkeit ausgetauscht. Die extrazelluläre Flüssigkeit enthält etwa 900 mg, von denen sich etwa 360 mg im Blutplasma befinden. Der Phosphor im Gesamtphosphat des Körpers hat eine Masse von etwa 0,7 kg; 86 % des Phosphats sind im Knochen verbaut, 13 % liegen intrazellulär (vorwiegend organisch gebunden), 1 % ist extrazellulär gelöst.[1]

Die Konzentration des freien Calciums in der extrazellulären Flüssigkeit beträgt etwa 1,2 mmol/l; intrazellulär liegt sie mit etwa 0,1 µmol/l um den Faktor 10 000 niedriger, was Voraussetzung für schnellen Calciumeinstrom und deutliche Konzentrationserhöhung bei Öffnung von Calciumkanälen ist. Aus dem Verhältnis der Konzentrationen ergibt sich ferner ein stark positives Nernstpotential von etwa 120 mV; eine besondere Bedeutung für das Membranpotential kommt Calcium im Herzmuskel zu. Die Gesamtcalciumkonzentration im Blut beträgt etwa 2,5 mmol/l, wovon 50 % frei vorliegt, während 40 % an Proteine (Albumin, Globuline) und 10 % an Phosphat, Citrat, Sulfat oder Hydrogencarbonat gebunden ist.[1] Der Serum­wert des Calciums bewegt sich in engen Grenzen bei einem normalen Gesamtcalcium von 2,2–2,6 mmol/L (9–10,5 mg/dl) und einem normalen ionisierten Calcium von 1,1–1,4 mmol/L (4,5–5,6 mg/dl). Das Gesamtcalcium ist einfacher zu messen, bei der Interpretation müssen aber ein Albuminmangel (bindet normalerweise Calcium) und der pH-Wert (H⁺ verdrängt Calcium aus der Bindung) berücksichtigt werden, da das freie Calcium der eigentlich relevante Wert ist.

Regulation[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die für die Calcium- und Phosphathomöostase bedeutsamsten Hormone sind Parathormon (PTH), Calcitriol (aktiviertes Vitamin D) und fibroblast growth factor 23 (FGF23); sie fördern oder hemmen sich gegenseitig in ihrer Freisetzung und wirken an den Effektororganen teils synergistisch, teils antagonistisch. Reguliert wird die Aufnahme von Calcium und Phosphat im Darm, die Ausscheidung in der Niere und der Aufbau/Abbau von Knochenmatrix, bei dem Calcium und Phosphat stets gemeinsam gebunden/freigesetzt werden.

Hormone[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

PTH Calcitriol FGF23
PTH ist ein in der Nebenschilddrüse produziertes Peptidhormon. Durch Verstärkung des Knochenabbaus kann es eine zu geringe Calciumkonzentration schnell ausgleichen. Calcitriol ist ein in der Niere produziertes Steroidhormon. Es vermittelt die längerfristige Anpassung an ein geringes Calciumangebot und fördert (vorwiegend durch Bereitstellung von Calcium) den Knochenaufbau. FGF23 ist ein in den Osteozyten produziertes Proteohormon. Seine primäre Aufgabe ist die Steigerung der renalen Phosphatausscheidung.
Stimuli
  • niedriges Calcium
  • niedriges Phosphat
  • hohes Phosphat
  • hohes Calcium
Interaktion
  • stimuliert die Calcitriolbildung durch Steigerung der Transkription der 1α-Hydroxylase
  • hemmt die Transkription des PTH-Gens.
  • fördert die Freisetzung von FGF23
  • negative Rückkopplung durch Hemmung der Transkription der 1α-Hydroxylase.
  • hemmt die Bildung und Freisetzung von PTH.
  • hemmt die Calcitriolbildung durch Hemmung der Transkription der 1α-Hydroxylase.

Unter bestimmten Umständen sind zudem Calcitonin und PTH-related protein (PTHrP) von Bedeutung.

Wirkungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Knochen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Hauptartikel: Knochenumbau#Regulation

Die Calciumbilanz der Knochen ist bei Erwachsenen mit normalem Calciumhaushalt fast ausgeglichen, der Abfluss überwiegt mit 20 mg täglich geringfügig.

Die Steigerung des Knochenabbaus durch Osteoklasten, der im Rahmen des Knochenumbaus ohnehin ständig stattfindet, ist ein schneller Mechanismus zur Steigerung der Calciumkonzentration und wird vorwiegend durch PTH induziert. Noch bedeutsamer für die akute Bereitstellung von Calcium ist womöglich die Osteozytenosteolyse, bei der Osteozyten die Knochenmatrix abbauen, die ihre Zellkörper und -fortsätze umgibt. Bei ausreichender Calciumversorgung entsteht durch den Knochenabbau langfristig kein Verlust von Knochensubstanz, da zu anderen Zeitpunkten der Knochenaufbau überwiegt.

Nieren[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Nieren scheiden täglich 800 Milligramm Calcium im Primärharn aus und resorbieren 790 mg zurück, woraus sich ein Nettoverlust von 10 mg ergibt. Bei einem Überschuss von Calcium im Blut wird dieser hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Ein erhöhter Calciumspiegel mindert auch ohne Beteiligung von Hormonen die Rückresorption, indem er die Durchlässigkeit der Schlussleisten vermindert, wodurch vermehrt Calcium und Wasser ausgeschieden werden. Die gesteigerte Diurese bei Hypercalcämie kann ebenso wie die verminderte Citratrückresorption (und damit gesteigerte Calciumkomplexierung im Harn) bei Alkalose als körpereigener Schutzmechanismus gegen Harnsteine verstanden werden.

PTH senkt die Calciumausscheidung (durch erhöhte Rückresorption), während es die Phosphatausscheidung steigert. Calcitriol trägt zur Calciumretention bei, indem es die Biosynthese von Proteinen steigert, die für die Rückresorption wichtig sind; es senkt die Calciumausscheidung deshalb vor allem dann, wenn zugleich die Rückresorption durch PTH gesteigert ist; die Phosphatausscheidung wird ebenfalls gehemmt. FGF23 forciert die Phosphatausscheidung. Die Rückhaltefunktion der Nieren kann durch erhöhten Salzkonsum gestört werden, da sich mit der Natriumausscheidung auch die Calciumausscheidung erhöht.[2] Schleifendiuretika hemmen, Thiaziddiuretika fördern die Rückresorption von Calcium.

Darm[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Etwa 800 Milligramm Calcium gelangen täglich mit der Nahrung in den Darm. Außerdem fängt der Darm etwa 140 mg Calcium im Dünndarm auf, das aus der extrazellulären Flüssigkeit stammt. Im Schnitt werden 270 mg wieder aufgenommen und 660 mg ausgeschieden. Um bei hohen Calciumkonzentrationen im Magendarmtrakt das Ausfallen von Calciumphosphat zu verhindern, wird durch direkte Wirkung des Calciums an Membranrezeptoren die H⁺-Sekretion im Magen verstärkt und die HCO₃⁻-Sekretion in der Bauchspeicheldrüse gehemmt, wobei die bessere Löslichkeit bei niedrigem pH ausgenutzt wird.

Die Calciumaufnahme im Darm findet teilweise mittels Diffusion und teils als aktiver Transport durch die Schleimhaut des Dünndarms statt. Der aktive Transport wird durch Calcitriol stimuliert, die beteiligten Transportproteine sind unbekannt. Er findet bei normaler und erniedrigter Calciumzufuhr statt, während passive parazelluläre Diffusion bei hoher Calciumzufuhr unabhängig von Calcitriol im Jejunum und im restlichen Dünndarm geschieht.[3][4][5]. Calcitriol steigert zudem die Phosphataufnahme.

Interaktion von Calcium mit anderen Stoffen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bevor Calcium im Darm aufgenommen werden kann, ist es dort anderen Stoffen ausgesetzt, die in der Nahrung enthalten sein können und die meist die Calciumaufnahme im Darm verringern oder verhindern.

  • Phytat in Vollkorn, Soja oder Mais bindet an Calcium und verhindert dessen Aufnahme. Dies ist die Hauptursache für unzureichende Calciumzufuhr in Entwicklungsländern.[6]
  • Oxalat in oxalsäurehaltigen Nahrungsmitteln (Spinat, Rhabarber) bindet Calcium und verhindert dessen Aufnahme.[7] Andersherum bedeutet dies, dass viel freies Calcium im Darm die Aufnahme von Oxalat verhindert und damit vor Oxalatsteinen, den häufigsten Harnsteinen, schützt.
  • Unveresterte langkettige gesättigte Fettsäuren (wie Palmitinsäure) bilden mit Calcium im Darmlumen unlösliche Calciumseifen,[8] was den Calciummangel beim Kurzdarmsyndrom erklärt.

Resorptionsfördernd hingegen wirken folgende Substanzen:

  • Vitamin D bewirkt durch Bildung eines Proteincarriers den aktiven Calciumtransport durch die Darmwand. Vitamin D kann die Calciumresorption am stärksten beeinflussen.
  • Lactose beeinflusst positiv die Darmflora, daher erfolgt eine hohe Ausnutzung des Milchcalciums.
  • Aminosäuren bzw. Proteine sowie Zitronensäure bilden mit Calcium leicht lösliche Komplexsalze, die leicht resorbierbar sind.

Daraus folgt, dass sich die zugeführte Menge und die zur Aufnahme tatsächlich bereitstehende Menge an Calcium stark unterscheiden können, wenn gleichzeitig oben genannte Nahrungsmittel gegessen werden.

Altersbedingte Veränderungen und Substitution[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Das Calciumstoffwechsel-System erfährt im Alter starke Veränderungen, einerseits durch Veränderung der Aufnahmemenge, andererseits durch altersbedingte Veränderungen einzelner Komponenten des Systems. Generell sinkt mit dem Alter die Nahrungszufuhr und damit auch die zugeführte Calciummenge auf durchschnittlich etwa die Hälfte des postpubertären Werts. Eine verringerte Bewegung, begleitet von verringerter Muskelmasse, erhöht den Knochenabbau. Die Masse der Darmschleimhaut nimmt mit der Nahrungsmenge ab. Die Calciumaufnahme im Darm sinkt, auch weil der Estrogenspiegel sinkt, der die Vitamin-D-Synthese in der Niere beeinflusst. Diese Faktoren reduzieren die Calciumaufnahme bei Frauen auf etwa die Hälfte. Darüber hinaus erhöht sich die Ausscheidung durch die Niere bei Frauen mit der Menopause. Der Vitamin-D-Spiegel im Blut fällt durchschnittlich von 100 nmol/l auf unter 40 nmol/l, auch bedingt durch eine geringere Bildung in der Haut bei Sonnenbestrahlung. Ohne verringerten Milchkonsum können insbesondere Frauen nach der Menopause um bis zu 70 % höhere Parathormon-Werte im Blut aufweisen.[2] Eine Calciumsupplementation bei Osteoporose muss gegen ein erhöhtes Risiko einen Herzinfarkt zu erleiden abgewogen werden.[9] Das Herzinfarktrisiko wurde in dieser Studie mit nur wenigen Probanden festgestellt, und wird widerlegt oder zumindest sehr kritisch diskutiert. Die Empfehlungen zur gleichzeitigen Supplementierung von Vitamin-D3 (täglich zirka 7000–10000 I.E.), wie sie die deutschen Leitlinien vorschreiben, wurden nicht eingehalten.[10]

Störungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

benannt nach Serumkonzentration[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Eine erhöhte/erniedrigte Konzentration im Serum (und damit in der extrazellulären Flüssigkeit) ist nicht mit einem erhöhten/erniedrigten Bestand im Körper gleichzusetzen.

benannt nach Hormonen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Calciumhomöostase der Zellkompartimente[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Übergeordnet
Calciumstoffwechsel
Zelluläre Kationen-Homöostase
Untergeordnet
Calciumhomöostase des Zytosol, ER, Mitochondriums, Golgi-Apparats, der Vakuolen
Calciumeinlagerung
Gene Ontology
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Erhöhte intrazelluläre Calciumkonzentration hat Signalwirkung und kann bei längerem Bestehen zur Apoptose führen, was für einen Teil der Schäden beim Schlaganfall verantwortlich ist. Zur Beendigung des Signals muss das Calcium gegen den elektrochemischen Gradienten zurück transportiert werden, dafür stehen (primär aktive) ATPasen und (sekundär aktive) Transportproteine zur Verfügung. Die homöostatischen Mechanismen finden gleichzeitig im Zytosol und allen anderen von Membranen umschlossenen Zellkompartimenten statt, wobei sich aufgrund der unterschiedlichen Entstehung der Kompartimente die jeweilig beteiligten Proteine unterscheiden. Aus demselben Grund ähneln sich die entsprechenden Proteine bei Mitochondrien und Bakterien.

Transport über die Plasmamembran[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Transport über die ER-Membran[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Transport über die innere Mitochondrienmembran[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Erbkrankheiten[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Beim Menschen sind Mutationen in etwa 120 Genen für seltene Erbkrankheiten verantwortlich, die den Calciumhaushalt oder die Signalübertragung mittels Calcium in bestimmten Kompartimenten betreffen. Das sind rund sieben Prozent aller Gene, von denen krankheitsauslösende Mutationen bekannt sind. Eine Auswahl im Folgenden:[11]

Protein Gen
(HGNC)
UniProt Funktion Kompartiment Pathologie
Spannungsabhängiger L-Typ-Calciumkanal CACNA1A O00555 Signal Zytosol (Gehirn) periodische Lähmung, maligne Hyperthermie
Troponin I TNNI3 P19429 Signal Zytosol hypertrophische Kardiomyopathie, restriktive Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie
Ryanodin-Rezeptor 1 RYR1 P21817 Signal Sarcoplasma Central-Core-Myopathie, Multicore-Myopathie, maligne Hyperthermie
Stäbchen-Phosphodiesterase PDE6A PDE6B P16499 P35913 Signal Zytosol (Auge) Retinitis pigmentosa
Mucolipin 1 MCOLN1 Q9GZU1 Signal Lysosomen Sialolipidose
Kationenkanal TrpV4 TRPV4 Q9HBA0 Import Zytosol Brachyrachie, spondylometaphyseale Dysplasie, Minderwuchs, spinale Muskelatrophie, Morbus Charcot-Marie-Tooth,
SERCA1 ATP2A1 O14983 Import Sarcoplasma/ER myotone Dystrophie Typ 1
Wolframin WFS1 O76024 Import ER Wolfram-Syndrom, erbliche Taubheit
ATPase 2C1 ATP2C1 P98194 Transport Golgi Morbus Hailey-Hailey
Calsequestrin 2 CASQ2 O14958 Einlagerung Sarcoplasma katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. a b Robert Franz Schmidt, Florian Lang, Manfred Heckmann (Hrsg.): Physiologie des Menschen. 31. Auflage. Springer Medizin Verlag, Heidelberg 2010, ISBN 978-3-642-01650-9, S. 684.
  2. a b Heaney R.P.: The Calcium Economy. In: Weaver C.M. und Heaney R.P. (Hrsg.): Calcium in Human Health. Humana, Totowa 2006, ISBN 1-58829-452-8, Kap. 10, S. 145–162.
  3. B. S. Benn, D. Ajibade u.a.: Active intestinal calcium transport in the absence of transient receptor potential vanilloid type 6 and calbindin-D9k. In: Endocrinology Band 149, Nummer 6, Juni 2008, S. 3196–3205, ISSN 0013-7227. doi:10.1210/en.2007-1655. PMID 18325990. PMC 2408805 (freier Volltext).
  4. G. D. Kutuzova, F. Sundersingh u.a.: TRPV6 is not required for 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3-induced intestinal calcium absorption in vivo. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. Band 105, Nummer 50, Dezember 2008, S. 19655–19659, ISSN 1091-6490. doi:10.1073/pnas.0810761105. PMID 19073913. PMC 2605002 (freier Volltext).
  5. Barrett KE, Barman SM, u.a.: Chapter 23. Hormonal Control of Calcium & Phosphate Metabolism & the Physiology of Bone. In: Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong's Review of Medical Physiology, 23e. ISSN 0892-1253 (online)
  6. R. S. Gibson, K. B. Bailey u.a.: A review of phytate, iron, zinc, and calcium concentrations in plant-based complementary foods used in low-income countries and implications for bioavailability. In: Food Nutr Bull Band 31, Nummer 2 Suppl, Juni 2010, S. S134–S146, ISSN 0379-5721. PMID 20715598. (Review).
  7. A. Sotelo, L. González-Osnaya u.a.: Role of oxate, phytate, tannins and cooking on iron bioavailability from foods commonly consumed in Mexico. In: Int J Food Sci Nutr Band 61, Nummer 1, Februar 2010, S. 29–39, ISSN 1465-3478. doi:10.3109/09637480903213649. PMID 20001762.
  8. A. López-López, A. I. Castellote-Bargalló u.a.: The influence of dietary palmitic acid triacylglyceride position on the fatty acid, calcium and magnesium contents of at term newborn faeces. In: Early Hum. Dev. Band 65 Suppl, November 2001, S. S83–S94, ISSN 0378-3782. PMID 11755039.
  9. Studienanalyse: Kalziumpräparate erhöhen Risiko für Herzinfarkt, 30. Juli 2010 Spiegel Online
  10. http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=35403
  11. UniProt Suchergebnis

Literatur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  • Robert Franz Schmidt, Florian Lang, Manfred Heckmann (Hrsg.): Physiologie des Menschen. 31. Auflage. Springer Medizin Verlag, Heidelberg 2010, ISBN 978-3-642-01650-9, Kapitel 31 Kalzium-, Magnesium- und Phosphathaushalt, S. 682–692.