Calciumhomöostase

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Ionen-Homöostase
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Unter Calciumhomöostase werden alle biologischen Prozesse zusammengefasst, die zum Ziel haben, die Konzentration der ungebundenen Calcium-Ionen in unterschiedlichen Kompartimenten des Organismus konstant zu halten. In der extrazellulären Flüssigkeit (ECF) hat diese beim Menschen und allen anderen Wirbeltieren etwa den gleichen Wert (1–2 mmol/l) wie im Süßwasser. Abweichungen davon werden mit den medizinischen Begriffen Hyperkalzämie und Hypokalzämie bezeichnet und haben wichtige Auswirkungen auf die Gesundheit. Um die Calciumkonzentration der ECF konstant zu halten, benutzt der Wirbeltierkörper drei ausübende Organe (Effektoren): den Darm, die Knochen und die Nieren.

Im Zytosol herrscht eine erheblich niedrigere Konzentration (je nach Zelltyp etwa 100–200 nmol/l), während die Konzentration im endoplasmatischen Retikulum (ER) in der Größenordnung des Extrazellularraums (EZR) liegt; diese Konzentrationsunterschiede sind möglich, weil biologische Membranen für Ionen undurchlässig sind. Die Öffnung von Calciumkanälen in den Membranen zu ER oder EZR ist Teil vieler Signaltransduktionswege (oft PLC über IP3 oder spannungsgesteuert) und führt aufgrund des großen elektrochemischen Gradienten zum Calciumeinstrom ins Zytosol. Calcium ist neben cAMP der verbreitetste second Messenger, seine Konzentrationserhöhung löst je nach Zelltyp vielfältige Effekte aus, z. B. Muskelkontraktion oder Exozytose. Zur Beendigung des Signals muss das Calcium gegen den Gradienten zurück transportiert werden, dafür stehen (primär aktive) ATPasen und (sekundär aktive) Transportproteine zur Verfügung. Entscheidend ist intrazellulär wie extrazellulär die Konzentration des freien (ionisierten) Calciums; gebundenes Calcium hat keine weitere Signalwirkung (wobei die Bindung selbst, etwa an Calmodulin, Teil eines Signalwegs sein kann), es trägt nicht zum Konzentrationsausgleich durch Diffusion und damit auch nicht zum Membranpotential bei.

Eng mit der Calciumhomöostase verknüpft ist die Phosphat­homöostase, da einerseits Calcium und Phosphat beim Aufbau/Abbau von Knochengewebe stets gemeinsam gebunden/freigesetzt werden und andererseits das Löslichkeitsprodukt von Calciumphosphat nicht überschritten werden darf, da sonst Kristalle ausfielen (im Zytosol herrscht beispielsweise eine hohe Phosphatkonzentration, die nur deshalb möglich ist, weil die Calciumkonzentration dort niedrig ist). Die Phosphatkonzentration im Blut beträgt normalerweise 1–2 mmol/l; da Phosphat nicht als Signalstoff verwendet wird, darf sie stärker schwanken als die Calciumkonzentration; beide Homöostasen werden im Abschnitt Regulation gemeinsam behandelt.

Verteilung im Körper[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Der durchschnittliche erwachsene menschliche Körper enthält insgesamt etwa 1 kg Calcium, davon 99 Prozent im Hydroxylapatit der Knochen, die damit neben ihrer Rolle im Stütz- und Bewegungsapparat auch den größten Speicher von Calcium und Phosphat darstellen. Im Rahmen des Knochenumbaus werden täglich etwa 20 g Calcium zwischen Knochen und ECF ausgetauscht. Die extrazellulare Flüssigkeit (ECF) enthält etwa 900 mg, von denen sich etwa 360 mg im Blutplasma befinden.

Die Konzentration des freien Calciums im Extrazellularraum beträgt 1,2 mmol/l. Im Blut beträgt die Calciumkonzentration 2,5 mmol/l, wovon aber nur 50 % frei vorliegt, während 40 % an Proteine (Albumin, Globuline) und 10 % an Phosphat, Citrat, Sulfat oder Hydrogencarbonat gebunden ist.[1] Der Serum­wert des Calcium bewegt sich in engen Grenzen bei einem normalen Gesamtcalcium von 2,2–2,6 mmol/L (9–10,5 mg/dl) und einem normalen ionisierten Calcium von 1,1–1,4 mmol/L (4,5–5,6 mg/dl). Das Gesamtcalcium ist einfacher zu messen, bei der Interpretation müssen aber ein Albuminmangel (bindet normalerweise Calcium) und der pH-Wert (H⁺ verdrängt Calcium aus der Bindung) berücksichtigt werden, da das freie Calcium der eigentlich relevante Wert ist.

Regulation[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die für die Calcium- und Phosphathomöostase bedeutsamsten Hormone sind Parathormon (PTH), Calcitriol (aktiviertes Vitamin D) und fibroblast growth factor 23 (FGF23); sie fördern oder hemmen sich gegenseitig in ihrer Freisetzung und wirken an den Effektororganen teils synergistisch, teils antagonistisch. Reguliert wird die Aufnahme von Calcium und Phosphat im Darm, die Ausscheidung in der Niere und der Aufbau/Abbau von Knochenmatrix, bei dem Calcium und Phosphat stets gemeinsam gebunden/freigesetzt werden.

Hormone[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

PTH Calcitriol FGF23
PTH ist ein in den Nebenschilddrüsen produziertes Peptidhormon. Durch Verstärkung des Knochenabbaus kann es eine zu geringe Calciumkonzentration schnell ausgleichen. Calcitriol ist ein in der Niere produziertes Steroidhormon. Es vermittelt die längerfristige Anpassung an ein geringes Calciumangebot und fördert (vorwiegend durch Bereitstellung von Calcium) den Knochenaufbau. FGF23 ist ein in den Osteozyten produziertes Protein. Seine primäre Aufgabe ist die Steigerung der renalen Phosphatausscheidung.
Stimuli
  • niedriges Calcium
  • niedriges Phosphat
  • hohes Phosphat
  • hohes Calcium
Interaktion
  • stimuliert die Calcitriolbildung durch Steigerung der Transkription der 1α-Hydroxylase
  • hemmt die Transkription des PTH-Gens.
  • fördert die Freisetzung von FGF23
  • negative Rückkopplung durch Hemmung der Transkription der 1α-Hydroxylase.
  • hemmt die Bildung und Freisetzung von PTH.
  • hemmt die Calcitriolbildung durch Hemmung der Transkription der 1α-Hydroxylase.

Unter bestimmten Umständen sind zudem Calcitonin und PTH-related protein (PTHrP) von Bedeutung.

Wirkungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Knochen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Hauptartikel: Knochenumbau#Regulation

Die Calciumbilanz der Knochen ist bei Erwachsenen mit normalem Calciumhaushalt fast ausgeglichen, der Abfluss überwiegt mit 20 mg täglich geringfügig.

Die Steigerung des Knochenabbaus durch Osteoklasten, der im Rahmen des Knochenumbaus ohnehin ständig stattfindet, ist ein schneller Mechanismus zur Steigerung der Calciumkonzentration und wird vorwiegend durch PTH induziert. Noch bedeutsamer für die akute Bereitstellung von Calcium ist womöglich die Osteozytenosteolyse, bei der Osteozyten die Knochenmatrix abbauen, die ihre Zellkörper und -fortsätze umgibt. Bei ausreichender Calciumversorgung entsteht durch den Knochenabbau langfristig kein Verlust von Knochensubstanz, da zu anderen Zeitpunkten der Knochenaufbau überwiegt.

Nieren[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Nieren scheiden täglich 800 Milligramm Calcium im Primärharn aus und resorbieren 790 mg zurück, woraus sich ein Nettoverlust von 10 mg ergibt. Bei einem Überschuss von Calcium im Blut wird dieser hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden.

PTH senkt die Calciumausscheidung (durch erhöhte Rückresorption), während es die Phosphatausscheidung steigert. Calcitriol trägt zur Calciumretention bei, indem es die Biosynthese von Proteinen steigert, die für die Rückresorption wichtig sind; es senkt die Calciumausscheidung deshalb vor allem dann, wenn zugleich die Rückresorption durch PTH gesteigert ist; die Phosphatausscheidung wird ebenfalls gehemmt. FGF23 forciert die Phosphatausscheidung. Die Rückhaltefunktion der Nieren kann durch erhöhten Salzkonsum gestört werden, da sich mit der Natriumausscheidung auch die Calciumausscheidung erhöht.[2]

Darm[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Etwa 800 Milligramm Calcium gelangen täglich mit der Nahrung in den Darm. Außerdem fängt der Darm etwa 140 mg Calcium im Dünndarm auf, das aus der extrazellulären Flüssigkeit stammt. Im Schnitt werden 270 mg wieder aufgenommen und 660 mg ausgeschieden.

Die Calciumaufnahme im Darm findet teilweise mittels Diffusion und teils als aktiver Transport durch die Schleimhaut des Dünndarms statt. Der aktive Transport wird durch Calcitriol stimuliert, die beteiligten Transportproteine sind unbekannt. Er findet bei normaler und erniedrigter Calciumzufuhr statt, während passive parazelluläre Diffusion bei hoher Calciumzufuhr unabhängig von Calcitriol im Jejunum und im restlichen Dünndarm geschieht.[3][4][5]. Calcitriol steigert zudem die Phosphataufnahme.

Interaktion von Calcium mit anderen Stoffen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bevor Calcium im Darm aufgenommen werden kann, ist es dort anderen Stoffen ausgesetzt, die in der Nahrung enthalten sein können und die meist die Calciumaufnahme im Darm verringern oder verhindern.

  • Phytat in Vollkorn, Soja oder Mais bindet an Calcium und verhindert dessen Aufnahme. Dies ist die Hauptursache für unzureichende Calciumzufuhr in Entwicklungsländern.[6]
  • Oxalat in oxalsäurehaltigen Nahrungsmitteln (Spinat, Rhabarber) bindet Calcium und verhindert dessen Aufnahme.[7]
  • Unveresterte langkettige gesättigte Fettsäuren (wie Palmitinsäure) bilden mit genügend Calcium im Darmlumen unlösliche Calciumseifen.[8]

Resorptionsfördernd hingegen wirken folgende Substanzen:

  • Vitamin D bewirkt durch Bildung eines Proteincarriers den aktiven Calciumtransport durch die Darmwand. Vitamin D kann die Calciumresorption am stärksten beeinflussen.
  • Lactose beeinflusst positiv die Darmflora, daher erfolgt eine hohe Ausnutzung des Milchcalciums.
  • Aminosäuren bzw. Proteine sowie Zitronensäure bilden mit Calcium leicht lösliche Komplexsalze, die leicht resorbierbar sind.

Daraus folgt, dass sich die zugeführte Menge und die zur Aufnahme tatsächlich bereitstehende Menge an Calcium stark unterscheiden können, wenn gleichzeitig oben genannte Nahrungsmittel gegessen werden.

Altersbedingte Veränderungen und Substitution[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Das Calciumstoffwechsel-System erfährt im Alter starke Veränderungen, einerseits durch Veränderung der Aufnahmemenge, andererseits durch altersbedingte Veränderungen einzelner Komponenten des Systems. Generell sinkt mit dem Alter die Nahrungszufuhr und damit auch die zugeführte Calciummenge auf durchschnittlich etwa die Hälfte des postpubertären Werts. Eine verringerte Bewegung, begleitet von verringerter Muskelmasse, erhöht den Knochenabbau. Die Masse der Darmschleimhaut nimmt mit der Nahrungsmenge ab. Die Calciumaufnahme im Darm sinkt, auch weil der Estrogenspiegel sinkt, der die Vitamin-D-Synthese in der Niere beeinflusst. Diese Faktoren reduzieren die Calciumaufnahme bei Frauen auf etwa die Hälfte. Darüber hinaus erhöht sich die Ausscheidung durch die Niere bei Frauen mit der Menopause. Der Vitamin-D-Spiegel im Blut fällt durchschnittlich von 100 nmol/l auf unter 40 nmol/l, auch bedingt durch eine geringere Bildung in der Haut bei Sonnenbestrahlung. Ohne verringerten Milchkonsum können insbesondere Frauen nach der Menopause um bis zu 70 Prozent höhere Parathormon-Werte im Blut aufweisen.[2] Eine Calciumsupplementation bei Osteoporose muss gegen ein erhöhtes Risiko einen Herzinfarkt zu erleiden abgewogen werden.[9] Das Herzinfarktrisiko wurde in dieser Studie mit nur wenigen Probanden festgestellt, und wird widerlegt oder zumindest sehr kritisch diskutiert. Die Empfehlungen zur gleichzeitigen Supplementierung von Vitamin-D3 (täglich zirka 7000–10000 I.E.), wie sie die deutschen Leitlinien vorschreiben, wurden nicht eingehalten.[10]

Pathologie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Störungen im multizellulären Calciumstoffwechsel können sich als ein Zuviel oder Zuwenig im Serum-Calcium bemerkbar machen.

Hypercalcämie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Hauptartikel: Hypercalcämie

Etwa ein Prozent aller hospitalisierten Patienten weisen ein erhöhtes Serumcalcium über 2,7 mmol/L auf. Oft ist die Ursache ein vorhandener Tumor.

Hypocalcämie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Hauptartikel: Hypocalcämie

Extremer Calciummangel (unter 2,2 mmol/L Serum-Calcium) führt zu Krampfanfällen (Tetanie). Die Ursachen sind vielfältig.

Calciumhomöostase der Zellkompartimente[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Übergeordnet
Calciumstoffwechsel
Zelluläre Kationen-Homöostase
Untergeordnet
Calciumhomöostase des Zytosol, ER, Mitochondriums, Golgi-Apparats, der Vakuolen
Calciumeinlagerung
Gene Ontology
QuickGO

Die homöostatischen Mechanismen finden gleichzeitig im Zytosol und allen anderen von Membranen umschlossenen Zellkompartimenten statt, wobei sich aufgrund der unterschiedlichen Entstehung der Kompartimente die jeweilig beteiligten Proteine unterscheiden. Aus demselben Grund ähneln sich die entsprechenden Proteine bei Mitochondrien und Bakterien.

Transport über die Plasmamembran[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Transport über die ER-Membran[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Transport über die innere Mitochondrienmembran[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Erbkrankheiten[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Beim Menschen sind Mutationen in etwa 120 Genen für seltene Erbkrankheiten verantwortlich, die den Calciumhaushalt oder die Signalübertragung mittels Calcium in bestimmten Kompartimenten betreffen. Das sind rund sieben Prozent aller Gene, von denen krankheitsauslösende Mutationen bekannt sind. Eine Auswahl im Folgenden:[11]

Protein Gen
(HGNC)
UniProt Funktion Kompartiment Pathologie
Spannungsabhängiger L-Typ-Calciumkanal CACNA1A O00555 Signal Zytosol (Gehirn) periodische Lähmung, maligne Hyperthermie
Troponin I TNNI3 P19429 Signal Zytosol hypertrophische Kardiomyopathie, restriktive Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie
Ryanodin-Rezeptor 1 RYR1 P21817 Signal Sarcoplasma Central-Core-Myopathie, Multicore-Myopathie, maligne Hyperthermie
Stäbchen-Phosphodiesterase PDE6A PDE6B P16499 P35913 Signal Zytosol (Auge) Retinitis pigmentosa
Mucolipin 1 MCOLN1 Q9GZU1 Signal Lysosomen Sialolipidose
Kationenkanal TrpV4 TRPV4 Q9HBA0 Import Zytosol Brachyrachie, spondylometaphyseale Dysplasie, Minderwuchs, spinale Muskelatrophie, Morbus Charcot-Marie-Tooth,
SERCA1 ATP2A1 O14983 Import Sarcoplasma/ER myotone Dystrophie Typ 1
Wolframin WFS1 O76024 Import ER Wolfram-Syndrom, erbliche Taubheit
ATPase 2C1 ATP2C1 P98194 Transport Golgi Morbus Hailey-Hailey
Calsequestrin 2 CASQ2 O14958 Einlagerung Sarcoplasma katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. Robert Franz Schmidt, Florian Lang, Manfred Heckmann (Hrsg.): Physiologie des Menschen. 31. Auflage. Springer Medizin Verlag, Heidelberg 2010, ISBN 978-3-642-01650-9, S. 684.
  2. a b Heaney R.P.: The Calcium Economy. In: Weaver C.M. und Heaney R.P. (Hrsg.): Calcium in Human Health. Humana, Totowa 2006, ISBN 1-58829-452-8, Kap. 10, S. 145–162.
  3. B. S. Benn, D. Ajibade u.a.: Active intestinal calcium transport in the absence of transient receptor potential vanilloid type 6 and calbindin-D9k. In: Endocrinology Band 149, Nummer 6, Juni 2008, S. 3196–3205, ISSN 0013-7227. doi:10.1210/en.2007-1655. PMID 18325990. PMC 2408805 (freier Volltext).
  4. G. D. Kutuzova, F. Sundersingh u.a.: TRPV6 is not required for 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3-induced intestinal calcium absorption in vivo. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. Band 105, Nummer 50, Dezember 2008, S. 19655–19659, ISSN 1091-6490. doi:10.1073/pnas.0810761105. PMID 19073913. PMC 2605002 (freier Volltext).
  5. Barrett KE, Barman SM, u.a.: Chapter 23. Hormonal Control of Calcium & Phosphate Metabolism & the Physiology of Bone. In: Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong's Review of Medical Physiology, 23e. ISSN 0892-1253 (online)
  6. R. S. Gibson, K. B. Bailey u.a.: A review of phytate, iron, zinc, and calcium concentrations in plant-based complementary foods used in low-income countries and implications for bioavailability. In: Food Nutr Bull Band 31, Nummer 2 Suppl, Juni 2010, S. S134–S146, ISSN 0379-5721. PMID 20715598. (Review).
  7. A. Sotelo, L. González-Osnaya u.a.: Role of oxate, phytate, tannins and cooking on iron bioavailability from foods commonly consumed in Mexico. In: Int J Food Sci Nutr Band 61, Nummer 1, Februar 2010, S. 29–39, ISSN 1465-3478. doi:10.3109/09637480903213649. PMID 20001762.
  8. A. López-López, A. I. Castellote-Bargalló u.a.: The influence of dietary palmitic acid triacylglyceride position on the fatty acid, calcium and magnesium contents of at term newborn faeces. In: Early Hum. Dev. Band 65 Suppl, November 2001, S. S83–S94, ISSN 0378-3782. PMID 11755039.
  9. Studienanalyse: Kalziumpräparate erhöhen Risiko für Herzinfarkt, 30. Juli 2010 Spiegel Online
  10. http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=35403
  11. UniProt Suchergebnis