Immun-Checkpoint-Inhibitor

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Ein Immun-Checkpoint-Inhibitor ist ein Molekül, das einen Immun-Checkpoint hemmt.[1] In der Onkologie werden entzündungshemmende Immun-Checkpoints blockiert. Diese Moleküle werden therapeutisch genutzt und sind derzeit ausschließlich monoklonale Antikörper.

Eigenschaften[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Das Immunsystem verfügt über sowohl kostimulatorische (aktivierende) als auch inhibitorische (hemmende) Signalwege. Diese Regelmechanismen beeinflussen die Stärke und Intensität einer Immunantwort. Im Normalfall dienen diese Mechanismen u. a. der Vermeidung von Autoimmunreaktionen. Jene Signalwege mit hemmender Wirkung werden als co-inhibitorische Immun-Checkpoints bezeichnet und bewirken ein Herabregulieren der T-Zell-Aktivierung oder der T-Zell-Effektorfunktion.[1] Die Immun-Checkpoints mit entzündungsfördernder Wirkung werden als co-stimulatorische Immun-Checkpoints bezeichnet.[1]

In Bezug auf Tumorerkrankungen ist bekannt, dass Tumorzellen sich dieser Immun-Checkpoints bedienen können, um der Erkennung durch das Immunsystem zu entkommen (Immunevasion). Dieses immunsuppressive Milieu mancher Tumoren wird durch die Produktion von hemmenden Zytokinen, die Rekrutierung von immunsuppressiven Immunzellen und die Hochregulation von koinhibitorischen Rezeptoren, den negativ regulierenden Immun-Checkpoints, erzeugt. Dieses Wissen führte zur Entwicklung von Checkpointinhibitoren, die durch Unterbrechung einer Rezeptor-Liganden-Bindung immunsupprimierende Signale „abschalten“. Auf diese Weise kann das Immunsystem des Organismus die entarteten Krebszellen erkennen und bekämpfen.

Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind z. B. Antikörper gegen CTLA-4, PD-1 (Nivolumab) und PD-L1 (Atezolizumab, Durvalumab und Avelumab).[2][3][4] Nach einer Infusion des Antikörpers erfolgt die Bindung des Antikörpers an diese als Immun-Checkpoint wirkenden Proteine. Dadurch werden die Zellen, welche eines dieser Proteine auf der Zelloberfläche tragen und den Antikörper binden, vorübergehend (bzw. solange der therapeutische Antikörper im Körper zirkuliert) durch Immunzellen angegriffen und durch Makrophagen aus dem Körper entfernt (temporäre Zelldepletion). Diese Vorgänge führen zu einer Verstärkung der Immunantwort gegen den Tumor, so dass dessen Strategie der Immunevasion entgegengewirkt wird. Daher werden Immun-Checkpoint-Inhibitoren im Rahmen der Krebsimmuntherapie verwendet,[5] darunter auch in Kombination mit Krebsimpfstoffen.[6]

Gegen diese immunreaktionsmindernden Moleküle wurden therapeutische monoklonale Antikörper (zunächst der anti-CTLA-4-Antikörper Ipilimumab und dann die anti-PD-1-Antikörper Nivolumab und Pembrolizumab) entwickelt und zunächst in Studien zum metastasierten malignen Melanom evaluiert.[7] Die Behandlung mit diesen Antikörpern zeigte eine im Vergleich zu den üblichen Therapien nicht beobachtete klinische Wirkung und auch ein differentes, durch Autoimmunphänomene charakterisiertes Nebenwirkungsprofil.[8][9]

Anwendungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Immun-Checkpoint-Inhibitoren werden derzeit bei der Behandlung von Melanomen[10], nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen[11][12][13] und klarzelligen Nierenzellkarzinomen[14] und Plattenepithelkarzinomen[15] eingesetzt.

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. a b c S. Ceeraz, E. C. Nowak, C. M. Burns, R. J. Noelle: Immune checkpoint receptors in regulating immune reactivity in rheumatic disease. In: Arthritis research & therapy. Band 16, Nummer 5, 2014, S. 469. PMID 25606596, PMC 4289356 (freier Volltext).
  2. K. Shih, H. T. Arkenau, J. R. Infante: Clinical impact of checkpoint inhibitors as novel cancer therapies. In: Drugs. Band 74, Nummer 17, November 2014, S. 1993–2013, doi:10.1007/s40265-014-0305-6. PMID 25344022, PMC 4224737 (freier Volltext).
  3. A. Ito, S. Kondo, K. Tada, S. Kitano: Clinical Development of Immune Checkpoint Inhibitors. In: BioMed research international. Band 2015, S. 605478, doi:10.1155/2015/605478. PMID 26161407, PMC 4486755 (freier Volltext).
  4. M. K. Callahan, M. A. Postow, J. D. Wolchok: Targeting T Cell Co-receptors for Cancer Therapy. In: Immunity. Band 44, Nummer 5, Mai 2016, S. 1069–1078, doi:10.1016/j.immuni.2016.04.023. PMID 27192570.
  5. K. R. Rajani, R. G. Vile: Harnessing the Power of Onco-Immunotherapy with Checkpoint Inhibitors. In: Viruses. Band 7, Nummer 11, 2015, S. 5889–5901, doi:10.3390/v7112914. PMID 26580645.
  6. J. Kleponis, R. Skelton, L. Zheng: Fueling the engine and releasing the break: combinational therapy of cancer vaccines and immune checkpoint inhibitors. In: Cancer biology & medicine. Band 12, Nummer 3, September 2015, S. 201–208, doi:10.7497/j.issn.2095-3941.2015.0046. PMID 26487965, PMC 4607816 (freier Volltext).
  7. I. Márquez-Rodas, P. Cerezuela, A. Soria, A. Berrocal, A. Riso, M. González-Cao, S. Martín-Algarra: Immune checkpoint inhibitors: therapeutic advances in melanoma. In: Annals of translational medicine. Band 3, Nummer 18, Oktober 2015, S. 267, doi:10.3978/j.issn.2305-5839.2015.10.27. PMID 26605313, PMC 4630549 (freier Volltext).
  8. B. A. Teply, E. J. Lipson: Identification and management of toxicities from immune checkpoint-blocking drugs. In: Oncology. Band 28 Suppl 3, November 2014, S. 30–38. PMID 25384885.
  9. J. Villadolid, A. Amin: Immune checkpoint inhibitors in clinical practice: update on management of immune-related toxicities. In: Translational lung cancer research. Band 4, Nummer 5, Oktober 2015, S. 560–575. doi:10.3978/j.issn.2218-6751.2015.06.06. PMID 26629425. PMC 4630514 (freier Volltext).
  10. F. S. Hodi u. a.: Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. In: N Engl J Med. 363, 2010, S. 711–723. doi:10.1056/NEJMoa1003466. PMID 20525992; PMC 3549297 (freier Volltext)
  11. J. Brahmer u. a.: Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. In: N Engl J Med. 373, 2015, S. 123–135. doi:10.1056/NEJMoa1504627
  12. H. Borghaei u. a.: Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. In: N Engl J Med. 373, 2015, S. 1627–1639. doi:10.1056/NEJMoa1507643
  13. E. B. Garon u. a.: Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. In: N Engl J Med. 372, 2015, S. 2018–2028. doi:10.1056/NEJMoa1501824
  14. R. J. Motzer, B. Escudier, D. F. McDermott, S. George, H. J. Hammers, S. Srinivas, S. S. Tykodi, J. A. Sosman, G. Procopio, E. R. Plimack, D. Castellano, T. K. Choueiri, H. Gurney, F. Donskov, P. Bono, J. Wagstaff, T. C. Gauler, T. Ueda, Y. Tomita, F. A. Schutz, C. Kollmannsberger, J. Larkin, A. Ravaud, J. S. Simon, L. A. Xu, I. M. Waxman, P. Sharma: Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. In: The New England journal of medicine. Band 373, Nummer 19, November 2015, S. 1803–1813, doi:10.1056/NEJMoa1510665. PMID 26406148.
  15. European Commission Approves Bristol-Myers Squibb’s Opdivo (nivolumab) for Squamous Cell Cancer of the Head and Neck in Adults Progressing On or After Platinum-based Therapy PM BSM vom 28. April 2017, abgerufen am 11. Mai 2017.
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