Kupfermangel

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Klassifikation nach ICD-10
E61.0 Kupfermangel
E64.8 Folgen sonstiger alimentärer Mangelzustände
ICD-10 online (WHO-Version 2016)

Bei Kupfermangel steht dem Körper das essentielle Spurenelement Kupfer nicht in ausreichender Menge zur Verfügung. Kupfer findet sich in zahlreichen Enzymen und ist für die Aufnahme von Eisen im Magen-Darm-Trakt mitverantwortlich. Der verminderte Kupferspiegel im Blut wird als Hypocuprämie bezeichnet.

Kupferstoffwechsel[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Der Kupferbedarf kann über Lebensmittel gedeckt werden. Es findet sich in Fleisch, Nüssen, Meeresfrüchten, Bohnen, dunkler Schokolade und Getreideprodukten. Der Tagesbedarf eines Menschen liegt bei 1½ -3 mg.

Kupfer wird über den Magen-Darm-Trakt aufgenommen. Von dem mit der Nahrung zugeführten Kupfer werden 40-70 %, täglich etwa 2-5 mg aktiv resorbiert, dies geschieht vor allem im proximalen Zwölffingerdarm sowie im Magen.

Nach der Aufnahme in die Darmzellen (Enterozyten) wird Kupfer dort an Metallothionein gebunden. Daran bindet auch Zink, aber mit geringerer Affinität. Metallisch besetztes Metallothionein führt in einer positiven Rückkopplung dazu, dass die Enterozyten vermehrt Metallthionein bilden, das dann vermehrt Kupfer bindet und dieses dadurch nicht in den Blutkreislauf abgegeben wird. Daher führt ein erhöhter Zinkspiegel dazu, dass der Körper die Kupfer-beladenen Enterozyten im Rahmen der ständigen Erneuerung der Darmzellen verliert und nicht genug Kupfer mobilisieren kann, woraus ein Kupfermangel resultiert.[1][2]

Zunächst wird das Kupfer von den Darmzellen über die Pfortader zur Leber transportiert, an Albumin, Aminosäuren und Transkuprein gebunden. In der Leber wird es in den Hepatozyten ebenfalls an Metallothionein, an Superoxiddismutase und neu gebildetes Caeruloplasmin gebunden. Im Blut zirkuliert Kupfer zu 95 % fest an Caeruloplasmin gebunden, zu 5 % an Albumin, Aminosäuren und Transkuprein gebunden.

Mit einem Gesamtgehalt von 70–150 mg stellt Kupfer nach Eisen und Zink das dritthäufigste Spurenelement beim Menschen dar. Kupfer wird vor allem im Skelett, im Gehirn, in den Muskeln und der Leber (etwa 15 %) gespeichert. Die Ausscheidung von Kupfer erfolgt zu 80 % über die Galle, wobei das Kupfer fest an biliäre Proteine gebunden wird, die nicht wieder resorbiert werden, so dass es keinen enterohepatischen Kreislauf gibt. Weitere 20 % werden durch Gewebeverlust vor allem der Schleimhautzellen ausgeschieden, während die Urinausscheidung marginal ist.[3] Kupfer findet sich auch in der Muttermilch.[4] Für die Regulation der Kupferkonzentration innerhalb der Zellen (beispielsweise der Leber) sind ATP-abhängige Transportsysteme verantwortlich.[5][4]

Ursächlich für einen Kupfermangel können daher sowohl ungenügende orale Zufuhr als auch Malabsorption sein. Häufigster Risikofaktor ist in den letzten Jahren die Adipositaschirurgie, vor allem, wenn bei dem Roux-en-Y-Magenbypass der Zwölffingerdarm ausgeschaltet wird und Kupfer nicht ausreichend substituiert wird.

Ein erhöhter Zink-Spiegel führt ebenfalls zu einem Kupfermangel. Zink kann im Blut erhöht vorliegen durch übermäßige Zufuhr von Nahrungsergänzungsmitteln oder zinkhaltigen Lebensmitteln oder durch die Verwendung von Haftcremes für Zahnprothesen.

Auch die Einnahme des Antieplileptikums Valproinsäure führt über einen bisher nicht geklärten Mechanismus zum Kupfermangel.

Das seltene Menkes-Syndrom ist eine angeborene Stoffwechselstörung mit einem Kupfermangel, der bereits bei Kleinkindern zu Entwicklungsverzögerungen, Anfällen und progressiver Schwäche führt.

Bei etwa 20 % aller Patienten findet sich keine Ursache des Kupfermangels, er ist idiopathisch.

Krankheitsentstehung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Kupfer-abhängige Reaktionen sind essentiell für den Elektronentransport und die oxidative Phosphorylierung in der mitochondrialen Atmungskette, ebenso in antioxidativen Schutzreaktionen, in der Katecholamin-Synthese und in der posttranslationalen Modifikation von Neuropeptiden und Peptidhormonen, außerdem bei der Eisen-Homöostase in Gehirn.[2]

Konkret ist Kupfer ein Kofaktor in Enzymen des Energiestoffwechsels wie Cytochromoxidase, Katalase, Peroxidase, Tyrosinase, Monoaminoxidase, Superoxid-Dysmutase (Schutz vor reaktivem Sauerstoff), Dopamin-β-Hydroxylase (Dopaminbildung), Uricase, Lysyloxidase (Elastin- und Kollagensynthese) und Ascorbinsäureoxidase. Es ist wichtig für die Bildung des roten Blutfarbstoffes (Sauerstoffträger - Hämoglobin) und die Funktion der Zytochrome in den Mitochondrien.

Kupfer ist auch wichtig für die Aufnahme von Eisen aus der Nahrung (Resorption im Magen-Darm-Trakt). Beim Kupfermangel treten daher Symptome des Eisenmangels und Funktionsminderungen der entsprechenden Enzyme auf.[6][5][4]

Klinische Erscheinungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bei Kupfermangel kommt es vor allem zu neurologischen und hämatologischen Veränderungen. Typisch sind Parästhesien, Schwäche in Armen und Beinen sowie Gangunsicherheit. Die Muskelschwäche ist meist in den Beinen stärker ausgeprägt.

Elektrophysiologisch zeigt sich oft eine gemischte sensorisch-motorische Polyneuropathie, und die Befunde können denen einer Amyotrophen Lateralsklerose ähnlich sein. Ebenso sind aber auch eine rein motorische oder rein sensorische Neuropathie möglich.

Zudem kann es zu einer Schädigung des Sehnervs und des Rückenmarks kommen. Die Kupfermangel-Myelopathie wurde erstmals im Jahre 2001 durch Schleper und Stuerenburg beschrieben.[7] Dabei zeigen sich in der Kernspintomografie in den T2-gewichteten Sequenzen hyperintense Veränderungen des Rückenmarks im Brust- und Halswirbelsäulenbereich vor allem in der dorsalen Mittellinienregion, im Bereich des Hinterhorns, in dem aufsteigende Nervenfasern sensorische Signale ins Gehirn weiterleiten. Aus der Hinterhorn-Dysunktion resultieren eine sensorische Ataxie, eine Hyposensibilität an Füßen und Händen (die in ihrer Ausbreitung strumpf- und handschuhförmig ist) und manchmal eine spastische Paraparese. Oft liegen auch Pyramidenbahnzeichen vor.

Hämatologische Veränderungen gehen den neurologischen Veränderungen meist voraus. Im Blutbild besteht oft eine Anämie, die typischerweise makrozytär ist, aber auch normozytär oder durch den sekundären Eisenmangel sideroblastisch sein kann. Daneben kann ein Mangel an weißen Blutzellen und selten an Blutplättchen vorliegen. Knochenmark-Biopsien zeigen vermehrt myeloide und erythroide Vorläuferzellen mit Vakuolen, mit ringförmigen Sideroblasten und einer Dysplasie zahlreicher Hämatopoese-Zelllinien, die einem myelodysplastischen Syndrom ähneln kann. Bei allen Patienten mit Kupfermangel sind der Kupferspiegel im Blut sowie die Konzentration des hauptsächlichen Transportproteins Caeruloplasmin vermindert. Besonders bei gleichzeitig erhöhtem Zinkspiegel kann die Urinausscheidung von Kupfer reduziert sein.

Daneben kann ein lang bestehender Kupfermangel auch zur Osteoporose führen. Auch der Zuckerspiegel kann erhöht sein, ebenso die Cholesterin-Werte im Blut, und es besteht ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankung.

Untersuchungsmethoden[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die normale Serumkupferkonzentration liegt zwischen 75 und 80 µg/dl als untere Grenze und 140-145 µg/dl als obere Grenze, oder 11,8-22,8 µmol/l. Davon sind 4 Prozent an Serumalbumin und 96 Prozent an Caeruloplasmin gebunden.[6][4]

Da Caeruloplasmin ohne Kupferbindung schnell abgebaut wird, ist auch dessen Blutspiegel bei Kupfermangel reduziert. (Normwert 20-60 mg/dl)

Vorbeugung und Behandlung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Behandlung und Vorbeugung bestehen in der Regel in einer ausreichenden oralen Gabe von Kupfer. Nach Adipositaschirurgie sollte Kupfer zusätzlich eingenommen werden. Im seltenen Falle einer Malabsorption ist die parenterale Gabe angezeigt. Bei parenteraler Ernährung muss ebenfalls Kupfer als Spurenelement substituiert werden.

Bei einer Eisenmangelanämie kann zusätzlich symptomatisch die parenterale Gabe von Eisen angezeigt sein, da dessen Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt beim Kupfermangel deutlich eingeschränkt ist.

Nach Behandlungsbeginn bilden sich die hämatologischen Veränderungen meist schnell zurück, während die neurologische Veränderungen nur sehr verzögert und variabel auf die Kupfersubstitution ansprechen. In zwei Beobachtungsstudien mit 16 und 55 Patienten waren die Blutbildveränderungen in 93 % in der ersten Studie nach drei Monaten behoben, während die neurologischen Veränderungen sich nur bei 25 % bzw. 49 % teilweise verbesserten, bei 42 % und 51 % nicht mehr zunahmen, und sich bei 33 % in der ersten Studie sogar weiter verschlechterten. Neurologische Verbesserungen wurden frühestens nach sechs Wochen und bis 2,5 Jahre nach Therapiebeginn beobachtet.[2]

Geschichte[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Das Vorkommen von Kupfer in biologischen Organismen war schon Mitte des 19. Jahrhunderts bekannt. Schon damals wurde auch seine Bedeutung als essentielles Spurenelement diskutiert.[8]

Siehe auch[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Literatur und Quellen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. Michael P. Bowley, William S. David, Tracey A. Cho, Anand S. Dighe: Case 35-2017: A 57-year-old woman with hypoaesthesia and weakness in the legs and arms. New England Journal of Medicine 2017, Band 377, Ausgabe 20 vom 16. November 2017, Seiten 1977-1984, DOI:10.1056/NEJMcpc1710564
  2. a b c Danielle L. Saly, Ursula C. Brewster, Gordon K. Sze, Elan D. Louis, Anushree C. Shirali: An element of unsteadiness. New England Journal of Medicine 2017, Band 377, Ausgabe 14 vom 5. Oktober 2017, Seiten 1379-1385, DOI:10.1056/NEJMcps1701934
  3. Meinhard Classen, Volker Diehl, Kurt Kochsiek: Innere Medizin, Verlag Urban & Schwarzenberg, München 1991, ISBN 3-541-11671-4, Seiten 766-767
  4. a b c d T. Kreutzig: Kurzlehrbuch Biochemie. Urban & Fischer-Verlag, 2006, ISBN 3-437-41774-6, S. 186–187. (online)
  5. a b T. Brandenburger u. a.: Fallbuch Biochemie. Georg Thieme Verlag, 2006, ISBN 3-13-140191-5, S. 45–46. (online)
  6. a b B. Knechtle: Aktuelle Sportphysiologie: Leistung und Ernährung im Sport. Karger Publishers, 2002, ISBN 3-8055-7457-6, S. 219. (online)
  7. B. Schleper, H. J. Stuerenburg: Copper deficiency-associated myelopathy in a 46-year-old woman. In: Journal of neurology. Band 248, Nummer 8, August 2001, S. 705–706, ISSN 0340-5354. PMID 11569901.
  8. V. Kletzinsky u. a.: Compendium der Biochemie. Band 1-2, Verlag W. Braumüller, 1858, S. 49. (online)
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