Valproinsäure

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Strukturformel
Strukturformel von Valproinsäure
Allgemeines
Freiname Valproinsäure
Andere Namen
  • 2-Propylpentansäure
  • Dipropylessigsäure
  • VPS
Summenformel C8H16O2
CAS-Nummer 99-66-1
PubChem 3121
ATC-Code

N03AG01

DrugBank DB00313
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Antiepileptikum

Eigenschaften
Molare Masse 144,21 g·mol−1
Dichte

0,904 g·cm−3 (25 °C)[1]

Siedepunkt

222 °C[2]

pKs-Wert

4,6[2]

Löslichkeit

Wasser: 2000 mg·l−1 (20 °C)[2]

Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [3]
08 – Gesundheitsgefährdend 07 – Achtung

Gefahr

H- und P-Sätze H: 302​‐​315​‐​319​‐​360D
P: 201​‐​302+352​‐​305+351+338​‐​313 [3]
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [4][3]

T
Giftig
R- und S-Sätze R: 61​‐​22​‐​36/38
S: 53​‐​36/37/39​‐​45
Toxikologische Daten

670 mg·kg−1 (LD50Ratteoral)[2]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Valproinsäure (kurz VPS) ist eine nicht natürlich vorkommende, verzweigte Carbonsäure. Sie und ihre Salze – die Valproate – werden in der Medizin als Arzneistoffe aus der Gruppe der Antikonvulsiva (Antiepileptika) eingesetzt.

Geschichte[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Beverly Burton synthetisierte 1881 erstmals die Valproinsäure. Zunächst wurde die Säure als Lösungsmittel für wasserunlösliche Substanzen eingesetzt. Bei der Untersuchung der antikonvulsiven Wirksamkeit verschiedener in Valproinsäure gelöster Khellinin-Derivate entdeckte Pierre Eymard 1962 zufällig, dass für die pharmakologische Wirkung nicht die gelösten Stoffe verantwortlich waren, sondern das Lösungsmittel Valproinsäure.[5]

Synthese[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Ausgangsstoffe für die Synthese von Valproinsäure sind Cyanessigsäureethylester und zwei Äquivalente 1-Brompropan. Diese reagieren unter Zugabe von Natriumethanolat über ein Enolat zum α,α-Dipropylcyanoessigsäureester. In basischer Umgebung bildet sich unter Esterspaltung und Decarboxylierung Dipropylacetonitril. Dieses lässt sich durch Hydrolyse in Valproinsäure überführen.[6]

Synthese von Valproinsäure

Alternativ kann Valproinsäure durch eine Malonestersynthese hergestellt werden. Dazu wird Malonsäurediethylester mit zwei Äquivalenten 1-Brompropan umgesetzt und der entstandene disubstituierte Ester verseift und decarboxyliert.

Pharmakologische Eigenschaften[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Valproinsäure greift an verschiedenen Strukturen im menschlichen Organismus an. Für seine antiepileptische Wirkung wird u. a. die Blockade von erregenden Ionenkanälen (spannungsabhängige Natrium-Kanäle und Calcium-Kanäle) sowie eine Verstärkung der Wirkung des hemmenden Neurotransmitters GABA (durch Hemmung des Abbaus und Aktivierung der Synthese von GABA) angenommen.

Valproinsäure gehört auch zu den Histon-Deacetylase-Inhibitoren, was ihren Einsatz in der Krebstherapie denkbar macht. Sie wirkt epigenetisch, d. h., sie greift u. a. durch Acetylierungen in das epigenetische System ein. Dadurch werden Zellen und die Aktivität einzelner Gene verändert.

Valproinsäure wird gut vom Körper aufgenommen und kann peroral und intravenös verabreicht werden. Die Halbwertszeit liegt zwischen 12 und 16 Stunden. Bei gleichzeitiger Einnahme weiterer Antiepileptika wie Phenytoin oder Carbamazepin kann die Halbwertszeit auf vier bis neun Stunden sinken.

Einsatzgebiete[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Valproinsäure wird eingesetzt:

  • zur Therapie generalisierter Formen der Epilepsie
  • zur Behandlung von Absencen, Aufwach-Grand-Mal und jugendlicher myoklonischer Epilepsie (nach Einstellung des Patienten durch den Arzt führt Valproinsäure empirisch bei über sechs von zehn Patienten zu dauerhafter Anfallsfreiheit)
  • zur Prophylaxe depressiver und manischer Zustände bei der bipolaren Störung
  • da Valproinsäure eine stimmungs- und impulsstabilisierende Wirkung besitzt, erfolgt auch der Einsatz bei therapierefraktären Depressionen sowie zur Vermeidung von aggressiven Impulsdurchbrüchen als Phasenprophylaktikum; hierzu ist jedoch eine individuelle fachärztliche Indikationsstellung notwendig[7]
  • Zusatzbehandlung bei Psychosen aus dem schizophrenen Formenkreis (insbesondere schizoaffektive Störungsbilder)
  • zur Anfallsverhütung im Alkohol- und Medikamentenentzug
  • als Mittel der ersten Wahl zur Migräneprophylaxe (jedoch ohne Zulassung für dieses Anwendungsgebiet[8])
  • Nach Empfehlungen der Deutschen Migräne- und Kopfschmerz-Gesellschaft kann Valproinsäure, ebenfalls ohne Zulassung, zur vorbeugenden Behandlung von Cluster-Kopfschmerz verwendet werden.[9]

Bei Kleinkindern darf Valproinsäure nur in Ausnahmefällen zur Anwendung kommen, zum Beispiel wenn andere Antiepileptika nicht angewendet werden können. Für die Anwendung in der längerfristigen Phasenprophylaxe bei der bipolaren Störung liegen keine ausreichenden Nutzennachweise vor; die Zulassung wurde daher auf Empfehlung der Europäischen Arzneimittelagentur zurückgenommen.[10]

Am Institut für Humangenetik der Universitätsklinik Köln wurde beobachtet, dass Valproinsäure die Expression des SMN2-Gens heraufregulieren kann; in klinischen Versuchen wird diese Eigenschaft im Zusammenhang mit der Therapie von spinaler Muskelatrophie erprobt.[11]

Wechselwirkungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Als Enzyminhibitor verzögert Valproinsäure den Abbau bestimmter Wirkstoffe, so dass eine Dosisanpassung erforderlich sein kann. Betroffen sind zum Beispiel die Antiepileptika Primidon, sein Metabolit Phenobarbital und Lamotrigin. Umgekehrt können Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Carbamazepin durch ihre enzyminduzierende Wirkung die Valproinsäure-Ausscheidung beschleunigen.[12] Valproinsäure kann außerdem die Plasmaalbuminbindung von Phenytoin verringern.[12] Bei Kombinationstherapie mit Acetylsalicylsäure oder Antikoagulanzien ist mit vermehrten Blutungen zu rechnen. Alkoholkonsum sollte während der Therapie wegen der möglicherweise verstärkten hepatotoxischen Wirkung vermieden werden.

Nebenwirkungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Vorteilhaft bei der Behandlung ist, dass Valproinsäure nicht sedierend wirkt und oft auch bei eventuell nicht erkannter idiopathischer generalisierter Epilepsie anschlägt.

Sehr häufig wird eine Erhöhung der Blutkonzentration an Ammonium beobachtet; häufige Nebenwirkungen sind Juckreiz und Hautausschläge, Kopfschmerzen, Schwindel, Bewegungsunsicherheit und Sehstörungen, Appetitlosigkeit oder -steigerung, Gewichtsverlust oder -steigerung, Benommenheit, Zittern (Nystagmus, Tremor), vorübergehender Haarausfall, Missempfindungen und Sensibilitätsstörungen sowie Blutbildveränderungen und Blutgerinnungsstörungen. Selten bis gelegentlich treten Verhaltensstörungen (Aggressivität oder Reglosigkeit), Blutungen, Magen-Darm-Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall), Verdauungsstörungen, erhöhter Speichelfluss oder Blutinsulinkonzentration, Wassereinlagerungen, Ohrgeräusche (Tinnitus), Wahnvorstellungen, Einnässen, Monatsblutungsstörungen und vorübergehende Gehirnschädigungen auf.[13][14]

In einer retrospektiven Untersuchung haben N. Adab et al. vom Centre for Neurology and Neurosurgery in Liverpool herausgearbeitet, dass Kinder, bei denen während der Schwangerschaft die Mutter mit dem Antiepileptikum Valproinsäure behandelt wurde, einen niedrigeren verbalen Intelligenzquotienten (VIQ) haben als Nachkommen, die vorgeburtlich nicht mit diesem Medikament in Berührung kamen.[15]

Zudem wird diskutiert, ob pränatale Valproinsäure-Gabe zu erhöhter lokaler kortikaler Hyperkonnektivität (und damit vielleicht Autismus) führen kann.[16]

Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Es gibt klare Hinweise über ein Risiko für Missbildungen (z. B. Spina bifida oder Aplasia cutis congenita) des menschlichen Fetus bei Verabreichung von Valproinsäure-Präparaten. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn einer entsprechenden Behandlung über dieses Risiko informiert werden.[12] Jedoch muss berücksichtigt werden, dass auch ein Krampfanfall in der Schwangerschaft sowohl für Mutter als auch Kind gefährlich werden können. Wie sich bei einer geplanten oder vorhandenen Schwangerschaft zu verhalten ist und ob die Medikamente gewechselt werden müssen, sollte bei einer ärztlichen Konsultation angesprochen und bestimmt werden. Neben den Missbildungen gibt es auch Hinweise auf eine dosisabhängige kognitive Einschränkungen durch Einnahme von Valproinsäure in der Schwangerschaft. Diese können erst mit einigen Lebensjahren beurteilt werden, in der Grundschule zeigen sich vor allem Probleme in den verbalen Fähigkeiten und im Gedächtnis.[17][18][19] Zudem gibt es nach der intra-uterinen Exposition mit Valproinsäure eine Häufung von Störungen aus dem Autismus-Spektrum bis hin zum Autismus im engeren Sinn.[20]

Bei weiterer Einnahme von Valproinsäure kann eine spezialisierte antenatale Überwachung durchgeführt werden, um mögliche Neuralrohrdefekte und andere Symptome für Missbildungen zu erkennen.[12]

Handelsnamen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Monopräparate:
Convulex (D, A, CH), Convulsofin (D), Depakine (CH, A), Ergenyl (D), Leptilan (D), Orfiril (D, CH), Valproat (D), zahlreiche Generika (D, CH)

Kombinationspräparate:
Depakine Chronosphere (A), Natriumvalproat (A)

Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. David R. Lide (Hrsg.): CRC Handbook of Chemistry and Physics. 90. Auflage. (Internet-Version: 2010), CRC Press/Taylor and Francis, Boca Raton, FL, Physical Constants of Organic Compounds, S. 3-446.
  2. a b c d Eintrag zu Valproinsäure in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM).
  3. a b c Datenblatt 2-Propylvaleriansäure (PDF) bei Merck, abgerufen am 25. April 2011.
  4. Für Stoffe ist seit dem 1. Dezember 2012, für Gemische seit dem 1. Juni 2015 nur noch die GHS-Gefahrstoffkennzeichnung gültig. Die EU-Gefahrstoffkennzeichnung ist daher nur noch auf Gebinden zulässig, welche vor diesen Daten in Verkehr gebracht wurden.
  5. G. Krämer, J. Walden (Hrsg.): Valproinsäure. 2. Auflage, Springer, 2002, ISBN 3-540-66602-8, S. 3.
  6. Patent US5856569: Process for producing valproic acid. Angemeldet am 10. Januar 1997, veröffentlicht am 1. Mai 1999.
  7. Brigitte Vetter: Psychiatrie: Ein systematisches Lehrbuch. 7. Auflage, Schattauer Verlag, Stuttgart 2007, ISBN 978-3-7945-2566-9, S. 205–206.
  8. S. Evers, A. May, G. Fritsche, P. Kropp, C. Lampl, V. Limmroth, V. Malzacher, S. Sandor, A. Straube, H. C. Diener: Akuttherapie und Prophylaxe der Migräne – Leitlinie der Deutschen Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft und der Deutschen Gesellschaft für Neurologie. In: Nervenheilkunde. 27, Nr. 10, 2008, S. 933–949.
  9. A. May, S. Evers, A. Straube, V. Pfaffenrath, H. C. Diener: Therapie und Prophylaxe von Cluster-Kopfschmerzen und anderen trigemino-autonomen Kopfschmerzen. Überarbeitete Empfehlungen der Deutschen Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft. In: Schmerz. 19, Nr. 3, Juni 2005, S. 225–41. doi:10.1007/s00482-005-0397-8. PMID 15887001.
  10. Bekanntgabe der EMA vom 29. April 2011, Zugriff am 20. Mai 2011.
  11. Institut für Humangenetik der Uniklinik Köln: Forschungsschwerpunkte AG Wirth
  12. a b c d Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz: Convulex®; Stand der Informationen: September 2005.
  13. Valproinsäure: Welche Nebenwirkungen kann Valproinsäure haben? Beitrag bei Onmeda.de, abgerufen am 8. Oktober 2014.
  14. Eintrag zu Valproinsäure im Flexikon, einem Wiki der Firma DocCheck, abgerufen am 8. Oktober 2014.
  15. N. Adab, U. Kini, J. Vinten, J. Ayres, G. Baker, J. Clayton-Smith, H. Coyle, A. Fryer, J. Gorry, J. Gregg, G. Mawer, P. Nicolaides, L. Pickering, L. Tunnicliffe, D. W. Chadwick: The longer term outcome of children born to mothers with epilepsy. In: Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. 2004, 75, S. 1575–1583, 1517–1518; doi:10.1136/jnnp.2003.029132.
  16. Tania Rinaldi, Gilad Silberberg und Henry Markram: Hyperconnectivity of Local Neocortical Microcircuitry Induced by Prenatal Exposure to Valproic Acid. In: Cerebral Cortex. 2008, 18 (4), S. 763–770; doi:10.1093/cercor/bhm117.
  17. K. J. Meador, G. A. Baker, N. Browning, M. J. Cohen, R. L. Bromley, J. Clayton-Smith, L. A. Kalayjian, A. Kanner, J. D. Liporace, P. B. Pennell, M. Privitera, D. W. Loring: Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at age 6 years (NEAD study): a prospective observational study. In: The Lancet Neurology. doi:10.1016/S1474-4422(12)70323-X
  18. FDA Safety Information
  19. K. J. Meador, G. A. Baker, N. Browning, J. Clayton-Smith, D. T. Combs-Cantrell, M. Cohen, L. A. Kalayjian, A. Kanner, J. D. Liporace, P. B. Pennell, M. Privitera, D. W. Loring: Cognitive Function at 3 Years of Age after Fetal Exposure to Antiepileptic Drugs. N Engl J Med 2009; 360: S. 1597–1605. doi:10.1056/NEJMoa0803531
  20. Jakob Christensen: Prenatal Valproate Exposure and Risk of Autism Spectrum Disorders and Childhood Autism. In: JAMA. 309, 2013, S. 1696, doi:10.1001/jama.2013.2270.
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