Sphingosin-1-phosphat

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Strukturformel
Sphingosin-1-phosphat
Allgemeines
Name Sphingosin-1-phosphat
Andere Namen
  • (2S,3R,4E)-2-Amino-4-octadecen-1,3-diol 1-phosphat
  • D-erythro-Sphingosine 1-phosphat
Summenformel C18H38NO5P
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 26993-30-6
EG-Nummer 636-659-1
ECHA-InfoCard 100.164.436
PubChem 5283560
ChemSpider 4446673
Wikidata Q418267
Eigenschaften
Molare Masse 379,472 g·mol−1
Aggregatzustand

fest[1]

Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [1]
07 – Achtung

Achtung

H- und P-Sätze H: 315​‐​319​‐​335
P: 261​‐​305+351+338 [1]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Sphingosin-1-phosphat, auch S1P, ist eine in Wirbeltieren, Insekten und Pflanzen vorkommende chemische Verbindung aus der Gruppe der Sphingolipide bzw. Lysophosphatide. Der Phosphorsäureester des Sphingosins ist ein Gewebshormon (Second Messenger) mit Einfluss auf das Zellwachstum, die aktive Ortsveränderung von Zellen (Zellmigration) sowie die Zelldifferenzierung. Sphingosin-1-phosphat hemmt auch die Apoptose (programmierter Zelltod).[2]

Biosynthese und Metabolismus[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Biosynthese des Sphingosin-1-phosphats erfolgt aus dem Sphingolipid Sphingomyelin. Dieses wird durch die Sphingomyelinase unter Abspaltung eines Phosphocholinrestes zum Ceramid und weiter durch die Ceramidase zum Sphingosin hydrolysiert. Auf letzteres wird durch die Sphingosinkinase (EC 2.7.1.91) unter Verbrauch eines Moleküls ATP ein Phosphatrest auf die Hydroxygruppe übertragen und Sphingosin-1-phosphat freigesetzt.

Der Abbau erfolgt über zwei Wege: Einerseits wird im Umkehrung des letzten Syntheseschrittes S1P zu Sphingosin und Phosphat hydrolysiert, andererseits kann durch die Sphinganin-1-phosphat-Aldolase (EC 4.1.2.27, auch Sphingosin-1-phosphat-Lyase) eine Spaltung in 2-Hexadecenal und Phosphoethanolamin katalysiert werden. Eine Rolle beim Abbau spielen aber auch mehrere Phosphatidat-Phosphatasen.

Funktion[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Sphingosin-1-phosphat hat als Signalmolekül vielfältige intra- wie extrazelluläre Funktionen. Besonders hervorzuheben ist seine Bedeutung für:

  • die Zellproliferation: S1P steigert die Zellproliferation und ist Schutzfaktor im Falle toxischer Ereignisse. Im Sinne des Sphingolipid rheostat führt eine vermehrte Bildung von S1P zur Verringerung von Sphingosin und Ceramid, welche dem endogenen Zelltod, der Apoptose, förderlich sind.
  • die Zellmigration: S1P bewirkt als Gewebshormon eine Verstärkung des gerichteten Wanderverhaltens einzelner Zellen (Stichwort Chemotaxis) durch Aktivitätssteigerung zytoskeletaler Bewegungsfunktionen (Aktivierung des S1P1-Rezeptors) und innergeweblicher Verankerungen (Aktivierung des S1P2-Rezeptors, Stichwort stress fiber). Die Rezirkulation von Lymphozyten wird gehemmt.
  • die Gefäßpermeabilität: Durch Aktivierung des VE-Cadherin-Systems/adherens junction und durch unbekannte Effekte auf die vesikuläre Transzytose wird die Durchlässigkeit des Endothels für große Moleküle und ggf. Zellen deutlich reduziert. Die Wirkung des VEGF wird gehemmt.
  • die Angiogenese: Viele Vorgänge der Angiogenese werden unterstützt: Induktion der endothelialen NO-Synthase (eNOS), Proliferation und Migration von Endothelzellen, Röhrenbildung (tube formation), Gefäßreifung durch glatte Muskelzellen und Perizyten.
  • die Funktion von Thrombozyten: S1P wird in den Blutplättchen gebildet, gespeichert und bei Aktivierung sezerniert. Es findet sich in den Plättchen kein abbauender Stoffwechselweg.
  • Stimulation der Cyclooxygenase 2 zur Produktion von PGE2. Synergistische Induktion der cytosolischen Phospholipase A2 (cPLA2) durch Ceramid-1-phosphat.

Regulation[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Rezeptoren und Signaltransduktion[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

S1P-Rezeptoren sind G-Proteine gekoppelte Rezeptoren und werden durch Ligandenbindung und Autophosphorylierung oder durch ligandenunabhängige Phosphorylierung durch andere Kinasen (z. B. akt/PI3K, Stichwort Transaktivierung) aktiviert. Die Rezeptoren wurden zunächst EDG (endothelial differentiation gene), später S1PR (S1P-Rezeptoren) benannt. Die aktuelle Nomenklatur bezeichnet die 5 verschiedenen S1P-Rezeptoren als S1P1-5, wobei die entsprechenden Gene als S1PR1-5 bezeichnet sind[3]. Typische second messenger sind MAPK, PI3K, PLC/IP3/Calcium, Rho-Kinase.

Positive Regulation[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

S1P wird durch die Sphingosin-Kinasen (SK1/2) durch Phosphorylierung aus Sphingosin gebildet[4]. Ein Regulationsmechanismus ist die intrazelluläre Konzentration dieses Enzyms am vorausgehenden Ende ("leading edge") der migrierenden Zelle, die Plasmamembran wird durch ihr Phosphatidylserin erkannt. SK1 wird durch verschiedenste Wachstumsfaktoren und Hormone induziert.

Negative Regulation[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Der Abbau von S1P erfolgt durch die S1P-Lyase (Coenzym: Pyridoxalphosphat) zu Hexadecanal und Phosphoethanolamin. Daneben sind auch verschiedene andere Lipidphosphatasen in der Lage S1P zu Sphingosin zu dephosphorylieren.

Vorkommen von S1P[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Konzentration von S1P innerhalb des Körpers wird durch S1P-Kinasen und -Lyasen streng reguliert. Hohe S1P-Konzentration sind innerhalb von lymphatischen Kapillaren und Blutgefäßen zu finden. Die hauptsächlichen Produzenten von S1P sind dabei Erythrozyten und Endothel-Zellen, wobei auch Thrombozyten einen geringen Anteil haben. Innerhalb des Gewebes wird S1P durch die Wirkung von S1P-Lyasen zügig abgebaut. Dadurch existiert ein steiler Gradient zwischen hohen S1P-Konzentration innerhalb der Gefäße und niedrigen S1P-Konzentrationen des Gewebes[5]. Der resultierende Konzentrationsgradient wird von verschiedenen Zellen zur Migration genutzt[6].

Überleben von S1PR-defizienten Tieren[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bei S1P1-Rezeptor Knockout-Mäusen ist die Angiogenese größerer Gefäße defekt, wobei das Verhalten der glatten Muskelzellen und Perizyten so verändert ist, dass sie sich nicht im notwendigen Ausmaß bilden. S1pr1–/– Embryonen versterben noch vor der Geburt auf Grund fehlerhafter Vaskularisierung. Defizienzen in anderen S1P-Rezeptoren sind lebensfähig und werden in wissenschaftlichen Studien zur Erforschung der S1P-Rezeptoren genutzt.

Klinischer Ausblick[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Fingolimod (FTY720)[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Fingolimod ist ein Sphingosin-Analogon und wird bei Phosphorylierung durch Sphingosinkinase 2 (SK2) zum aktiven FTY720-Phosphat umgewandelt. Dieses wirkt als Antagonist an mehreren S1P-Rezeptoren (S1P1,S1P3,S1P4,S1P5). Es wird zur Behandlung der Multiplen Sklerose eingesetzt. Die Hauptwirkung der Substanz beruht auf einer Internalisierung und somit Ausschaltung des S1P1-Rezeptors. Durch die verminderte Expression der S1P1-Rezeptoren auf Lymphozyten bleiben diese in primären und sekundären lymphatischen Organen zurück, dies wird als Sequestration bezeichnet. Zur Auswanderung aus lymphatischen Organen müssen Lymphozyten durch das Endothel von Blut- und Lymphgefäßen in deren Lumen hineinwandern[7].

Splenische Marginalzonen B-Zellen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Milz besteht anatomisch aus 2 verschiedenen Bereichen: die rote und weiße Pulpa. Während in der roten Pulpa die Mauserung der Erythrozyten stattfindet, ist die weiße Pulpa das lymphatische Kompartiment. Sie ist aus T-Zone (periarterielle Lymphscheide; PALS) und B-Zone (Follikel) aufgebaut. Die Übergangszone zwischen Follikeln und roter Pulpa wird als Marginalzone bezeichnet. Zwischen Marginalzone und Follikeln ist der Marginalsinus lokalisiert. In der Marginalzone sind spezialisierte Marginalzonen B-Zellen (MZB) lokalisiert[8]. Nach Kontakt mit Substanzen die ein pathogen-associated molecular pattern (PAMP) oder damage-associated molecular pattern (DAMP) tragen, wandern diese MZB in den Follikel hinein. Dabei präsentieren sie den follikulären B-Zellen des Follikels die Antigene mit denen sie in Kontakt gekommen sind[9]. Einige Tage nach ihrer Einwanderung verlassen sie den Follikel wieder und sind dann erneut in der Marginalzone zu finden. Dieser Migrationsprozess wird über 2 verschiedene Substanzen reguliert. Die follikulären dendritischen Zellen (fDC) produzieren das Chemokin CXCL13[10][11]. In der Marginalzone ist auf Grund des hohen Blutanteils eine hohe S1P-Konzentration vorhanden. Im Ruhezustand exprimieren die MZB sowohl S1P1, S1P3 und CXCR5. Sowohl S1P1 wie auch S1P3 bewirken eine Wanderung der Zellen in Richtung der höchsten S1P-Konzentration, also in die Marginalzone[12]. Demgegenüber ist der Ligand von CXCR5 das Chemokin CXCL13, somit bewirkt eine Expression von CXCR5 eine Wanderung der Zellen in den Follikel hinein. Da die S1P-Rezeptoren eine höhere Priorität als der CXCR5-Rezeptor haben überschreiben sie dessen Wirkung. Das Resultat ist, dass die MZB in der Marginalzone verbleibt. Kommt die MZB nun aber in Kontakt mit einem PAMP oder DAMP (z. B. LPS) bewirkt dies den Abbau der S1P-Rezeptoren. Dadurch wird die CXCR5-CXCL13-Wirkung nicht mehr überschrieben und die MZB wandert in den Follikel hinein. Nach einigen Tagen erholt sich die S1PR-Expression und es ist wieder S1P1 und S1P3 an der Zelloberfläche zu finden. Dadurch wird die CXCR5-CXCL13-Wirkung erneut überschrieben und die Zellen wandern zur höchsten S1P-Konzentration, also zurück in die Marginalzone. Dieser Prozess wird als Oszillation der Marginalzonen-B-Zellen beschrieben[13].

Ein vergleichbarer Prozess wird auch von konventionellen B-Zellen genutzt. Sie nutzen eine verstärkte CXCR5-Expression um in den Follikel einzuwandern[14]. Nachdem sie ihre follikuläre Reifung abgeschlossen haben verlassen sie die B-Zone durch vermehrte S1P1-Expression und erreichen die Marginalzone. Da sie aber weniger Integrine als MZB exprimieren können sie sich dort nicht niederlassen, sondern mit dem Blutfluss weggetragen, dadurch kehren sie in die Zirkulation zurück[15][16][17]. Dieser Prozess wird als Rezirkulation bezeichnet.

Onkologie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Modulation und zelltoxische onkologische Therapieformen. Neoangiogenese.

Kardiovaskuläres System[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  • S1P1 Rezeptor: endotheliale Permeabilität wird verringert. Angiogenese.
  • S1P3 Rezeptor: Vasokonstriktion, Hypertension, Bradykardie.
  • S1P4 Rezeptor: abnormale Megakaryozyten-Morphologie und reduzierte Thrombozytenbildung[18]
  • SK1: wird im physiologischen Zustand des ischemic preconditionings an die Plasmamembran translosziert und wirkt so kardioprotektiv.
  • Unbekannter Mechanismus: negative Inotropie (Herzschlagkraft).

Literatur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  • Spiegel, S. & Milstien, S. (2002): Sphingosine 1-phosphate, a key cell signaling molecule. In: J. Biol. Chem. Bd. 277, S. 25851–25854. PMID 12011102 doi:10.1074/jbc.R200007200
  • Pyne, S. & Pyne, N.J. (2000): Sphingosine 1-phosphate signalling in mammalian cells. In: Biochem. J. Bd. 349, S. 385–402. PMID 10880336; PMC 1221160 (freier Volltext, PDF) – ausführlicher, aber schwer zu lesender alter Übersichtsartikel
  • Taha, T.A. et al. (2006): Sphingosine kinase: biochemical and cellular regulation and role in disease. In: J. Biochem. Mol. Biol. Bd. 39, S. 113–131. PMID 16584625 PDF – ausführlicher Review, der auf die SK zentriert, dabei jedoch die gesamte klinische Bedeutung beschreibt
  • Alewijnse AE et al. (2004) :Cardiovascular effects of sphingosine-1-phosphate and other sphingomyelin metabolites. In: Br J Pharmacol Bd. 143, S. 666–684. PMID 15504747
  • Girkontaite I et al. (2004) :The sphingosine-1-phosphate (S1P) lysophospholipid receptor S1P3 regulates MAdCAM-1+ endothelial cells in splenic marginal sinus organization. In: J Exp Med Bd. 200, S. 1491–1501. PMID 15583019
  • Vora KA et al. (2005) :Sphingosine 1-phosphate receptor agonist FTY720-phosphate causes marginal zone B cell displacement. In: J Leukoc Biol Bd. 78, S. 471–480. PMID 15894589
  • Cinamon G et al. (2004) :Sphingosine 1-phosphate receptor 1 promotes B cell localization in the splenic marginal zone. In: Nat Immunol Bd. 5, S. 713–720. PMID 15184895
  • Sanchez T et al. (2003) :Phosphorylation and action of the immunomodulator FTY720 inhibits vascular endothelial cell growth factor-induced vascular permeability. In: J Biol Chem Bd. 278, S. 47281–47290. PMID 12954648
  • Wei SH et al. (2005) :Sphingosine 1-phosphate type 1 receptor agonism inhibits transendothelial migration of medullary T cells to lymphatic sinuses. In: Nat Immunol Bd. 6, S. 1228–1235. PMID 16273098

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. a b c Datenblatt Sphingosine 1-phosphate, ≥ 95 %, powder bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 31. Januar 2012 (PDF).
  2. Eintrag zu Sphingosin-1-phosphat. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 27. Januar 2012..
  3. Kihara Y, Maceyka M, Spiegel S, Chun J: Lysophospholipid receptor nomenclature review: IUPHAR Review 8. Hrsg.: Br J Pharmacol. 2014, S. 3575–3594, doi:10.1111/bph.12678, PMID 24602016.
  4. Buehrer BM, Bell RM: Sphingosine kinase: properties and cellular functions. Hrsg.: Adv Lipid Res. Band 61, 1993, S. 59–67, PMID 8397478.
  5. Hla, T., K. Venkataraman, and J. Michaud: The vascular S1P gradient-cellular sources and biological significance. Hrsg.: Biochim. Biophys. Acta. Nr. 1781, 2008, S. 477–482, doi:10.1016/j.bbalip.2008.07.003, PMID 18674637.
  6. Schwab, S.R., J.P. Pereira, M. Matloubian, Y. Xu, Y. Huang, and J.G. Cyster: Lymphocyte sequestration through S1P lyase inhibition and disruption of S1P gradients. Hrsg.: Science. Nr. 309, 2005, S. 1735–1739, doi:10.1126/science.1113640, PMID 16151014.
  7. Chun J, Hartung HP: Mechanism of action of oral fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis. Hrsg.: Clin Neuropharmacol. Band 33, 2010, S. 91–101, doi:10.1097/WNF.0b013e3181cbf825, PMID 20061941.
  8. Kraal G: Cells in the marginal zone of the spleen. Hrsg.: Int Rev Cytol. Band 132, 1992, S. 31–74, doi:10.1016/s0074-7696(08)62453-5, PMID 1555921.
  9. Cinamon G, Zachariah MA, Lam OM, Foss FW Jr, Cyster JG: Follicular shuttling of marginal zone B cells facilitates antigen transport. Hrsg.: Nat Immunol. Band 9, 2008, S. 54–62, doi:10.1038/ni1542, PMID 18037889.
  10. Cyster JG, Ansel KM, Reif K, Ekland EH, Hyman PL, Tang HL, Luther SA, Ngo VN: Follicular stromal cells and lymphocyte homing to follicles. Hrsg.: Immunol Rev. Band 176, 2000, S. 181–193, doi:10.1034/j.1600-065x.2000.00618.x, PMID 11043777.
  11. Ansel KM, Ngo VN, Hyman PL, Luther SA, Förster R, Sedgwick JD, Browning JL, Lipp M, Cyster JG: A chemokine-driven positive feedback loop organizes lymphoid follicles. Hrsg.: Nature. Band 406, 2000, S. 309–314, doi:10.1038/35018581, PMID 10917533.
  12. Cinamon G, Matloubian M, Lesneski MJ, Xu Y, Low C, Lu T, Proia RL, Cyster JG: Sphingosine 1-phosphate receptor 1 promotes B cell localization in the splenic marginal zone. Hrsg.: Nat Immunol. Band 5, 2004, S. 713–720, doi:10.1038/ni1083, PMID 15184895.
  13. Arnon TI, Horton RM, Grigorova IL, Cyster JG: Visualization of splenic marginal zone B-cell shuttling and follicular B-cell egress. Hrsg.: Nature. Band 493, 2013, S. 684–688, doi:10.1038/nature11738, PMID 23263181.
  14. Förster R, Mattis AE, Kremmer E, Wolf E, Brem G, Lipp M: A putative chemokine receptor, BLR1, directs B cell migration to defined lymphoid organs and specific anatomic compartments of the spleen. Hrsg.: Cell. Band 87, 1996, S. 1037–1047, doi:10.1016/s0092-8674(00)81798-5, PMID 8978608.
  15. Schwab SR, Cyster JG: Finding a way out: lymphocyte egress from lymphoid organs. Hrsg.: Nat Immunol. Band 8, 2007, S. 1295–1301, doi:10.1038/ni1545, PMID 18026082.
  16. Lu TT, Cyster JG: Integrin-mediated long-term B cell retention in the splenic marginal zone. Hrsg.: Science. Band 297, 2002, S. 409–412, doi:10.1126/science.1071632, PMID 12130787.
  17. Pereira JP, Kelly LM, Cyster JG: Finding the right niche: B-cell migration in the early phases of T-dependent antibody responses. Hrsg.: Int Immunol. Band 22, 2010, S. 413–419, doi:10.1093/intimm/dxq047, PMID 20508253.
  18. Golfier S, Kondo S, Schulze T, et al.: Shaping of terminal megakaryocyte differentiation and proplatelet development by sphingosine-1-phosphate receptor S1P4. Hrsg.: FASEB J. Nr. 24, 2010, S. 4701–4710, doi:10.1096/fj.09-141473, PMID 20686109.