Swainsonin

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Strukturformel
Strukturformel von Swaisonin
Allgemeines
Freiname Tridolgosir
Andere Namen

(1S,2R,8R,8aR)-1,2,8-Trihydroxyindolizidin

Summenformel C8H15NO3
Kurzbeschreibung

weißer kristalliner Feststoff[1]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer
  • 72741-87-8
  • 214462-68-7 (Tridolgosirhydrochlorid)
EG-Nummer 615-797-6
ECHA-InfoCard 100.123.531
PubChem 51683
DrugBank DB02034
Wikidata Q415324
Eigenschaften
Molare Masse 173,21 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

140–142 °C[2]

Siedepunkt

Zersetzung[1]

Löslichkeit

leicht löslich in Wasser und Ethanol[3]

Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [4]
07 – Achtung

Achtung

H- und P-Sätze H: 302​‐​312​‐​332
P: 280 [4]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Swainsonin ist ein in der Natur vorkommendes Indolizidin-Alkaloid mit starker pharmakologischer Wirkung. Swainsonin hemmt reversibel die Enzyme α-Mannosidase im Lysosom und Golgi-α-Mannosidase II von Zellen, was zu einer Anreicherung (Akkumulation) von mannosereichen Oligosacchariden im Lysosom dieser Zellen führt. Bei Weidetieren, die Swainsonin über die Nahrung aufnehmen, kann dies zum sogenannten Locoismus, einer induzierten Mannosidose, führen.[5]

Vorkommen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

siehe Hauptartikel Locoweed

Swainsonin ist das Toxin in Locoweed. Das sind mehrere Pflanzengattungen und Pilzarten, die vor allem im Westen Nordamerikas vorkommen. Der Verzehr dieser Pflanzen führt bei Weidetieren zum so genannten Locoismus, einer schweren neurologischen Erkrankung.

Biosynthese[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Biosynthese von Swainsonin

Die Biosynthese von Swainsonin wurde bei dem parasitären Pilz Rhizoctonia leguminicola ausführlich untersucht. Aus L-Lysin wird zunächst L-Saccharopin gebildet. In der nächsten Stufe entsteht L-2-Aminoadipinsäuresemialdehyd, das unmittelbar zur Δ1-Piperidin-6-carbonsäure cyclisiert. Über die Zwischenprodukte (S)-Pipecolinsäure und 1-Ketooctahydroindolizin entsteht letztlich das Swainsonin.[6][7]

Pharmakologisches Potenzial[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Swainsona galegifolia enthält Swainsonin und gab der Verbindung den Namen

Swainsonin und einige seiner Epimere zeigen im Tierversuch eine starke pharmakologische Wirkung.[8] Die Bildung von Metastasen und das Tumorwachstum werden unterdrückt. Daneben wird die Bildung von NK-Zellen und das makrophagenmediierte Abtöten von Tumorzellen stimuliert. Ebenso wird im Knochenmark die Proliferation von Zellen aktiviert.[9][10] Als Inhibitor der lysosmalen α-Mannosidase wird die Bildung von tumorspezifischen Glycosylierungsmustern unterbunden und die katabolischen Glykosidasen gehemmt. Beides führt im Tierversuch zu einem verminderten Tumorwachstum und einer Reduzierung der Metastasenbildung.[11][12]

Swainsonin befindet sich derzeit in der klinischen Erprobung.[7] In einer Phase-II-Studie konnte bei den behandelten Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom jedoch keine Anti-Tumor-Wirkung gezeigt werden.[13]

Swainsonin ist ein Appetitzügler.[14]

Die Giftwirkung bei Weidetieren beruht auf der Inhibierung des Enzyms α-Mannosidase. Die Symptome bei Locoismus ähneln daher denen einer α-Mannosidose, einer genetischen Erkrankung.[15] Swainsonin hemmt reversibel die Enzyme α-Mannosidase im Lysosom und Golgi-α-Mannosidase II von Zellen, was zu einer Akkumulation von mannosereichen Oligosacchariden im Lysosom führt.[7]

Entdeckung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Swainsonin wurde erstmals 1973 aus dem Pilz Rhizoctonia leguminicola[16] und später aus der namensgebenden Leguminose Swainsona canescens[17] und Astragalus lentiginosus[18] isoliert.[7]

Weiterführende Literatur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. a b Duncan J. Wardrop, Edward G. Bowen: Nitrenium Ion-Mediated Alkene Bis-Cyclofunctionalization: Total Synthesis of (−)-Swainsonine. In: Organic Letters. Band 13, Nr. 9, 2011, S. 2376–2379, doi:10.1021/ol2006117.
  2. Yong-Shou Tian, Jae-Eun Joo, Bae-Soo Kong, Van-Thoai Pham, Kee-Young Lee, Won-Hun Ham: Asymmetric Synthesis of (−)-Swainsonine. In: Journal of Organic Chemistry. Band 74, Nr. 10, 2009, S. 3962–3965, doi:10.1021/jo802800d.
  3. Swainsonine bei Santa Cruz Biotechnology, Inc., abgerufen am 8. Januar 2012.
  4. a b Datenblatt Swainsonine bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 23. April 2011 (PDF).
  5. P. R. Dorling u. a.: Lysosomal storage in Swainsona spp. toxicosis: an induced mannosidosis. In: Neuropathol Appl Neurobiol 4, 1978, S. 285–295, PMID 703929.
  6. C. M. Harris u. a.: Biosynthesis of swainsonine in the Diablo locoweed (Astragalus oxyphysus). In: Tetrahedron Letters 29, 1988, S. 4815–4818.
  7. a b c d G. Heimgärtner: Synthese von polyhydroxylierten Indolizidinalkaloiden und γ-Aminosäuren. Dissertation, Universität Regensburg, 2005.
  8. A. A. Watson u. a.: Polyhydroxylated alkaloids - natural occurrence and therapeutic applications. In: Phytochemistry 56, 2001, S. 265–295, PMID 11243453.
  9. K. Olden u. a.: The potential importance of swainsonine in therapy for cancers and immunology. In: Pharmacol Ther 50, 1991, S. 285–290, PMID 1754603.
  10. J. Y. Sun u. a.: Inhibition of the growth of human gastric carcinoma in vivo and in vitro by swainsonine. In: Phytomedicine 14, 2007, S. 353–359, PMID 17097281.
  11. J. W. Dennis u. a.: Growth inhibition of human melanoma tumor xenografts in athymic nude mice by swainsonine. In: Cancer Res 50, 1990, S. 1867–1872, PMID 2106389.
  12. R. Keiner: Calystegine in Solanum tuberosum L. - Klonierung, Expression und Charakterisierung der Tropinonreduktasen I und II, putativer Enzyme des Tropanalkaloidstoffwechsels. (PDF; 85 kB) Dissertation, Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, 2001.
  13. P. E. Shaheen u. a.: Phase II study of the efficacy and safety of oral GD0039 in patients with locally advanced or metastatic renal cell carcinoma. In: Investigational New Drugs 23, 2005, S. 577–581, PMID 16034517.
  14. D. H. Pritchard u. a.: Swainsonine toxicosis suppresses appetite and retards growth in weanling rats. In: Research in Veterinary Science 48, 1990, S. 228–230, PMID 2110378.
  15. J. L. Ríos und P. G. Waterman: A review of the pharmacology and toxicology of Astragalus. In: Phytotherapy Research 11, 1997, S. 411–418. doi:10.1002/(SICI)1099-1573(199709)11:6<411::AID-PTR132>3.0.CO;2-6.
  16. F. P. Guengerich u. a.: Isolation and characterization of a l-pyrindine fungal alkaloid. In: JACS 95, 1973, S. 2055–2056, doi:10.1021/ja00787a080.
  17. S. M. Colegate u. a.: A spectroscopic investigation of swainsonine: an α-mannosidase inhibitor isolated from Swainsona canescens. In: Aust J Chem 32, 1979, S. 2257–2264, doi:10.1071/CH9792257.
  18. R. J. Molyneux und L. F. James: Loco intoxication: indolizidine alkaloids of spotted locoweed (Astragalus lentiginosus). In: Science 216, 1982, S. 190–191, PMID 6801763.