AKR1A1

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Aldo-Keto-Reduktase-Familie 1, Mitglied A1
Aldo-Keto-Reduktase-Familie 1, Mitglied A1
nach PDB 1AE4
Andere Namen
  • Alkohol:NADP+ Oxidoreduktase (NC-IUBMB)
  • Alkoholdehydrogenase (NADP+)
  • Aldehydreduktase

Vorhandene Strukturdaten: 2ALR

Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 36.573 Dalton / 325 Aminosäuren
Kofaktor Zink
Bezeichner
Gen-Namen AKR1A1 ; ALDR1, ALR, ARM, DD3, HEL-S-6
Externe IDs
Enzymklassifikation
EC, Kategorie 1.1.1.2
Vorkommen
Homologie-Familie Hovergen
Übergeordnetes Taxon Bakterien, Eukaryoten
Orthologe
Mensch Hausmaus
Entrez 10327 58810
Ensembl ENSG00000117448 ENSMUSG00000028692
UniProt P14550 Q9JII6
Refseq (mRNA) NM_001202413 NM_021473
Refseq (Protein) NP_001189342 NP_067448
Genlocus Chr 1: 45.55 – 45.57 Mb Chr 4: 116.64 – 116.65 Mb
PubMed-Suche 10327 58810

Aldo-Keto-Reduktase-Familie 1, Mitglied A1, auch bekannt als Alkoholdehydrogenase (NADP+) oder Aldehydreduktase, ist ein Enzym, das bei Eukaryoten vom Gen AKR1A1 codiert wird.[1] Das Enzym gehört zur Enzymfamilie der Aldo-Keto-Reduktasen, die eine große Anzahl an verwandten monomeren NADPH-abhängigen Oxidoreduktasen beinhalten.

Eigenschaften[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

AKR1A1 katalysiert die NADPH-abhängige Reduktion von verschiedenen aliphatischen und aromatischen Aldehyden zu Alkoholen sowie von Mevaldat zu Mevalonsäure und von Glyceraldehyd zu Glycerol.[2] Mutationen im Gen AKR1A1 treten bei manchen Non-Hodgkin-Lymphomen auf.[3] Besonders stark exprimiert ist das Gen in vielen verschiedenen Organen – prädominant in der Niere, im Cortex, in der Leber, Schilddrüse und im Dünndarm.[4]

Genstruktur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

AKR1A1 beinhaltet insgesamt 10 Exons. Das Gen befindet sich auf dem kurzen Chromosomenarm (p-Arm) zwischen den Chromosomenbanden 1p33 und 1p32 des Chromosoms 1.[5]

Funktion[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Das Enzym ist in der Reduktion von biogenen und xenobiotischen Aldehyden involviert und ist nahezu in jedem Gewebe präsent. Alternatives Spleißen dieses Gens resultiert in zwei verschiedene Transkript-Varianten, die dasselbe Protein codieren.[5]

Interaktion mit anderen Proteinen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

AKR1A1 interagiert insgesamt mit 22 Proteinen:[4]

Medizinische Bedeutung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Das Enzym ist wichtig für den Metabolismus von γ-Hydroxybutyrat (GHB) in menschlichen Astrozyten.[6] Außerdem ist das Enzym in diabetischen Komplikationen durch Katalyse der Reduktion von Glucose zu Sorbitol impliziert.[7]

Auch ist das Enzym für die Reduktion von 3-Deoxyoson verantwortlich, das ein hauptsächliches Intermediat und potenzielles Vernetzungsmittel für die Maillard-Reaktion darstellt. Bei einer Glykation oder einer Reduzierung der Enzymaktivität kann es zu einem metabolischen Ungleichgewicht unter diabetischen Konditionen führen.[8]

Lungenkrebs[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Metabolische Aktivierung von polycyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffen mithilfe von Aldo-Keto-Reduktasen

Polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK) sind vor allem als Schadstoffe bekannt, die beim Tabakrauchen in die Lunge gelangen können. Ein Produkt, das sich im Körper anreichert, ist das karzinogene Benzo[a]pyren (B[a]P). Nach Umsetzung von B[a]P in B[a]P-7,8-dihydrodiol wird es durch Aldo-Keto-Reduktasen wie AKR1A1 in B[a]P-7,8-catechol umgewandelt,[9][10] wodurch reaktive Sauerstoffspezies wie das Hyperoxid-Anion (O2·−) und DNA-Addukte wie 8-Hydroxydesoxyguanosin, die aus B[a]P-7,8-dion hervorgehen, entstehen und die DNA schädigen können.[11] Vor allem erfolgt die Schädigung durch eine G→T-Transversion im für das Protein p53 codierende Tumorsuppressorgen. Eine Mutation oder Deletion eines für einen Tumorsuppressor codierenden Gens erhöht die Wahrscheinlichkeit einer malignen Tumorbildung wie Lungenkrebs.

Tiermodell[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Eine Untersuchung hat bewiesen, dass die Mitochondrien der Rattenleber und renalen Cortex das Enzym Alkoholdehydrogenase (NADP+) beinhalten, um die Oxidation von NADPH durch Aldehyde, p-Nitrobenzaldehyd, Methylglyoxal und Glycerinaldehyd zu katalysieren.[12]

Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Wikibooks: Biochemie und Pathobiochemie: Alkohol-Dehydrogenase (NADP+) – Lern- und Lehrmaterialien
Wikibooks: Biochemie und Pathobiochemie: Alkohol-Stoffwechsel – Lern- und Lehrmaterialien
Wikibooks: Biochemie und Pathobiochemie: Fructose-, Mannose- und Fucose-Stoffwechsel – Lern- und Lehrmaterialien

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. ↑ UniProt P14550
  2. ↑ NT Palackal, ME Burczynski, RG Harvey, TM Penning: Metabolic activation of polycyclic aromatic hydrocarbon trans-dihydrodiols by ubiquitously expressed aldehyde reductase (AKR1A1). In: Chemico-Biological Interactions. Band 130–132, Nr. 1–3, Januar 2001, S. 815–24, PMID 11306097.
  3. ↑ Q Lan, T Zheng, M Shen, Y Zhang, SS Wang, SH Zahm, TR Holford, B Leaderer, P Boyle, S Chanock: Genetic polymorphisms in the oxidative stress pathway and susceptibility to non-Hodgkin lymphoma. In: Human Genetics. Band 121, Nr. 2, April 2007, S. 161–8, doi:10.1007/s00439-006-0288-9, PMID 17149600.
  4. ↑ a b AKR1A1. In: GeneCards (englisch).
  5. ↑ a b AKR1A1 aldo-keto reductase family 1, member A1 (aldehyde reductase) Homo sapiens (human). In: National Center for Biotechnology Information (NCBI), abgerufen am 30. Dezember 2015 (englisch).
  6. ↑ S. Alzeer, E. M. Ellis: The role of aldehyde reductase AKR1A1 in the metabolism of γ-hydroxybutyrate in 1321N1 human astrocytoma cells. In: Chemico-Biological Interactions. Band 191, Nr. 1–3. ScienceDirect, 30. Mai 2011, S. 303–307, doi:10.1016/j.cbi.2011.01.018, PMID 21276435 (englisch).
  7. ↑ K. M. Bohren, B. Bullock: The aldo-keto reductase superfamily. cDNAs and deduced amino acid sequences of human aldehyde and aldose reductases. In: The Journal of Biological Chemistry (JCB). Band 264, Nr. 16, 5. Juni 1989, S. 9547–9551, PMID 2498333 (englisch, Online).
  8. ↑ M. Takahashi, Y. B. Lu: In vivo glycation of aldehyde reductase, a major 3-deoxyglucosone reducing enzyme: identification of glycation sites. In: Biochemistry. Band 34, Nr. 4. ACS Publications, 31. Januar 1995, S. 1433–1438, doi:10.1021/bi00004a038, PMID 7827091 (englisch).
  9. ↑ T. E. Smithgall, R. G. Harvey, T. M. Penning: Regio- and stereospecificity of homogeneous 3 alpha-hydroxysteroid-dihydrodiol dehydrogenase for trans-dihydrodiol metabolites of polycyclic aromatic hydrocarbons. In: The Journal of biological chemistry. Band 261, Nummer 14, Mai 1986, S. 6184–6191, PMID 3457793.
  10. ↑ T. E. Smithgall, R. G. Harvey, T. M. Penning: Spectroscopic identification of ortho-quinones as the products of polycyclic aromatic trans-dihydrodiol oxidation catalyzed by dihydrodiol dehydrogenase. A potential route of proximate carcinogen metabolism. In: The Journal of biological chemistry. Band 263, Nummer 4, Februar 1988, S. 1814–1820, PMID 3276678.
  11. ↑ Trevor M. Penning, S. Tsuyoshi Ohnishi, Tomoki Ohnishi, Ronald G. Harvey: Generation of Reactive Oxygen Species during the Enzymatic Oxidation of Polycyclic Aromatic Hydrocarbon trans-Dihydrodiols Catalyzed by Dihydrodiol Dehydrogenase. In: Chemical Research in Toxicology. 9, 1996, S. 84, doi:10.1021/tx950055s.
  12. ↑ E. A. Udovikova, L. Wojtczak: Mitochondrial aldehyde reductase: identification and characterization in rat liver and kidney cortex. In: The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. Band 30, Nr. 5. ScienceDirect, Mai 1998, S. 597–608, PMID 9693960 (englisch, Online).
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