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Iannone startete nach ersten Pocketbike-Erfahrungen in der italienischen und spanischen Motorradmeisterschaft, bevor er 2005 in die Motorrad-Weltmeisterschaft einstieg. Seinen ersten Sieg errang er 2008 beim Großen Preis von China, nachdem sein bestes Ergebnis bis dahin lediglich der neunte Platz in Frankreich2006 bzw. in der Türkei2007 gewesen war. In der Saison 2009 gewann er drei Rennen und schloss als Gesamt-Siebter ab. 2010 stieg Iannone in die Moto2 auf, und ließ drei weitere Grand-Prix-Siege folgen. Auch in den folgenden beiden Jahren machte der Italiener mit drei, beziehungsweise zwei GP-Erfolgen auf sich aufmerksam. Von 2010 bis 2012 belegte er, am Ende der Saison, jeweils den dritten Platz.
MotoGP
Schon 2011 durfte Iannone die MotoGP Pramac-Ducati von Loris Capirossi in Mugello testen. Zur Saison 2013 stieg er in die Königsklasse auf und erhielt einen Vertrag von Ducati. Bis zur Saison 2014 fuhr er bei dem Satellitenteam von Pramac Racing. Im Jahr 2015 wechselte der Italiener dann zu Ducati Corse. Gleich beim ersten Saisonrennen in Katar auf dem Losail International Circuit holte er mit Platz drei seinen ersten Podestrang in der MotoGP. Seine erste Pole-Position in dieser Klasse konnte er beim sechsten Rennen der Saison in Mugello holen. Am Jahresende wurde er in der Weltmeisterschaft Fünfter. 2016 fuhr er in Spielberg seinen ersten Sieg in der Königsklasse ein.