Clomipramin
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| Allgemeines | |||||||||||||
| Freiname | Clomipramin | ||||||||||||
| Andere Namen |
3-Chlor-10,11-dihydro-N,N-dimethyl-5H- dibenzo[b,f]azepin-5-propanamin (IUPAC) | ||||||||||||
| Summenformel |
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| Externe Identifikatoren/Datenbanken | |||||||||||||
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| Arzneistoffangaben | |||||||||||||
| ATC-Code | |||||||||||||
| Wirkstoffklasse | |||||||||||||
| Eigenschaften | |||||||||||||
| Molare Masse | |||||||||||||
| Schmelzpunkt | |||||||||||||
| Siedepunkt | |||||||||||||
| pKS-Wert |
6,7[4] | ||||||||||||
| Löslichkeit |
Wasser: 0,29 mg·l−1 (25 °C) (Hydrochlorid)[5] | ||||||||||||
| Sicherheitshinweise | |||||||||||||
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| Toxikologische Daten |
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| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. | |||||||||||||
Clomipramin ist eine chemische Verbindung aus der Gruppe der Dibenzazepine. Sie wird als Arzneistoff aus der Gruppe der trizyklischen Antidepressiva – fast ausschließlich in Form des besser wasserlöslichen Hydrochlorids – eingesetzt.[8] Clomipramin ist ein Derivat des Imipramins und unterscheidet sich von diesem durch einen zusätzlichen Chlor-Substituenten.
Geschichte
Clomipramin wurde in den 1960er-Jahren vom Schweizer Pharmaunternehmen Geigy (heute Novartis) entwickelt[8] und wird bis heute unverändert in Deutschland unter dem Handelsnamen Anafranil® von Dolorgiet Arzneimittel und als Generikum von zahlreichen Herstellern vertrieben.
Gewinnung und Darstellung
Eine zweistufige Synthese geht vom 3-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin aus, welches zunächst mit Natriumamid deprotoniert und dann mit 3-Dimethylaminopropylchlorid umgesetzt wird.[7]
Bei einer weiteren dreistufigen Synthese wird die Dibenzazepinausgangverbindung zunächst mittels Phosgen in eine Carbamoylchloridzwischenverbindung überführt. Im zweiten Schritt entsteht mit 3-Dimethylamino-1-propanol ein Carbamatzwischenprodukt, welches dann bei Temperaturen zwischen 160 °C und 210 °C decarboxyliert wird.[7]
Physikalische Eigenschaften
Clomipraminhydrochlorid tritt in drei polymorphen Formen auf. Die Schmelzpunkte betragen für das Polymorph I 194 °C, für das Polymorph II 189 °C und für das Polymorph III 179 °C. Bei Polymorph I handelt es sich um die thermodynamisch stabile Form. Die beiden anderen Polymorphe sind metastabil und stehen monotrop zu Polymorph I.[1]
Pharmakologische Eigenschaften
Clomipramin wirkt vorwiegend antriebssteigernd und stimmungsaufhellend. Die stimmungsaufhellende Wirkung des Clomipramin setzt in ca. 1–2 Wochen, die antiobsessive (Wirkung gegen Zwangssymptome) etwas später ein. Es zeichnet sich aus durch ein duales Wirkprinzip – nämlich Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Inhibition, begleitet von α1-Adrenorezeptoren-Blockade. Die Down-Regulation der β-Adrenorezeptoren gehört zu den therapeutischen Effekten. Im lysosomalen Lipidstoffwechsel hemmt Clomipramin außerdem die saure Sphingomyelinase und gehört somit zur pharmakologischen Gruppe der FIASMAs.[9]
Indikationen
Clomipramin ist bei der Behandlung von Zwangsstörungen deutlich wirksamer als die SSRI.[10] Es besitzt ein breites therapeutisches Spektrum, so wird es in der Therapie von schweren (behandlungsresistenten) und/oder chronischen Depressionen und Angstzuständen (z. B. Agoraphobie) häufig verwendet und zwar mit einem gut dokumentierten Erfolg. Der Wirkstoff wird außerdem zur Behandlung der Kataplexie – eines der vier Leitsymptome der neuronal bedingten Schlafstörung Narkolepsie – eingesetzt.[11][12]
Clomipramin dient bis heute als Vergleichsstandard für Neuentwicklungen von Psychopharmaka für die Indikation Zwangsstörungen. Wegen seiner Wirksamkeit wurde Clomipramin in die WHO-Liste der unentbehrlichen Arzneimittel als einziges Medikament in der Kategorie obsessive compulsive disorders („Zwangsstörungen“)[13] aufgenommen.
Einnahme während der Schwangerschaft
Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fötus, aber der therapeutische Nutzen für die Mutter kann überwiegen. Die Anwendung von Clomipramin während der Schwangerschaft ist nur bei zwingender Indikation in Betracht zu ziehen, wenn keine Alternative mit geringem Risiko existiert.[14]
In Tierstudien wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Jedoch kann Clomipramin bei pränataler Verabreichung und bei Gabe während der Stillphase Verhaltensstörungen bei den Nachkommen der Muttertiere auslösen.[15]
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es können verschwommenes Sehen, Benommenheit und andere Symptome des Zentralnervensystems auftreten, die das Autofahren und das Bedienen von Maschinen beeinflussen können.[14]
Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen entsprechen der Substanzgruppe der trizyklischen Antidepressiva. Unklar ist die Mutagenität, in Tierversuchen bei der Fruchtfliege Drosophila zeigte sich eine mutagene Wirkung, d. h. es kam zu Veränderungen des Erbguts. Es ist unklar, was das für den Menschen bedeutet.[14]
Neonatal Clomipramin
Seit 1982 haben Wissenschaftler die Technik Neonatal Clomipramine verwendet um Tiere aufzuziehen, die in der Depressionsforschung benutzt werden. Wenn 8–21 Tage alte Ratten Clomipramin erhalten, entwickeln sie als Erwachsene einen Zustand, welcher der Depression bei Menschen ähnelt.[16][17]
Handelsnamen
Anafranil (D, A, CH), Generika[18][19][20]
Weblinks
- Eintrag zu Clomipramin bei Vetpharm
Einzelnachweise
- ↑ a b c d M. Kuhnert-Brandstätter, L. Linsmayer, G. Kramer: Thermoanalytische Untersuchungen psychotroper Substanzen vom Typ der Abwandlungsprodukte des Phenothiazins und der Butyrophenone auf Isomorphie und Polymorphie. I. In: Microchim Acta. 83, 1984, S. 103–119, doi:10.1007/BF01237265
- ↑ P. N. Craig, B. M. Lester, A. J. Saggiomo, C. Kaiser, C. L. Zirkle: Analogs of Phenothiazines. I. 5H-Dibenz[b,f]azepine and Derivatives. A New Isostere of Phenothiazine. In: J. Org. Chem. 26, 1961, S. 135–138, doi:10.1021/jo01060a032.
- ↑ Patent CH371799 (1958) Geigy AG.
- ↑ I. Zahradnik, I. Minarovic, A. Zahradnikova: J. Pharm. Exp. Therap. 324, 2008, S. 977–984.
- ↑ Eintrag in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM) (Seite nicht mehr abrufbar).
- ↑ a b c Datenblatt Clomipramine hydrochloride bei Sigma-Aldrich (PDF).
- ↑ a b c d e f g h i j k A. Kleemann, J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert: Pharmaceutical Substances - Synthesis, Patents, Applications. 4. Auflage. Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, ISBN 1-58890-031-2.
- ↑ a b Eintrag zu Clomipramin. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag
- ↑ J. Kornhuber, M. Muehlbacher, S. Trapp, S. Pechmann, A. Friedl, M. Reichel, C. Mühle, L. Terfloth, T. Groemer, G. Spitzer, K. Liedl, E. Gulbins, P. Tripal: Identification of novel functional inhibitors of acid sphingomyelinase. In: PLoS ONE. Band 6, Nr. 8, 2011, S. e23852, doi:10.1371/journal.pone.0023852.
- ↑ D. A. Geller, J. Biederman, S. E. Stewart, B. Mullin, A. Martin, T. Spencer, S. V. Faraone: Which SSRI? A meta-analysis of pharmacotherapy trials in pediatric obsessive-compulsive disorder. In: The American Journal of Psychiatry. 160, Nr. 11, 2003, S. 1919–1928. PMID 14594734. (Volltext; PDF)
- ↑ S3-Leitlinie Nicht erholsamer Schlaf/Schlafstörungen der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin (DGSM). In: AWMF online (Stand 2009)
- ↑ M. Schachter, J. D. Parkes: Fluvoxamine and clomipramine in the treatment of cataplexy. In: J Neurol Neurosurg Psychiatry. 43, Nr. 2, Februar 1980, S. 171–174. PMID 6766990, PMC 490494 (freier Volltext, PDF).
- ↑ WHO Model List of Essential Medicines. (PDF, 431 kB). 17th list, März 2011.
- ↑ a b c Fachinformation aus dem Arzneimittel-Kompendium der Schweiz für Anafranil® von Novartis Pharma Schweiz – Stand: Mai 2009.
- ↑ Deutsche Fachinformation: Anafranil; Stand: Mai 2007.
- ↑ G. Vogel, D. Neill, M. Hagler, D. Kors: A new animal model of endogenous depression: a summary of present findings. In: Neurosci Biobehav Rev. Band 14, Nr. 1, 1990, S. 85–91, PMID 2183099 (elsevier.com).
- ↑ J. Velazquez-Moctezuma, A. Aguilar-Garcia, O. Diaz-Ruiz: Behavioral effects of neonatal treatment with clomipramine, scopolamine, and idazoxan in male rats. In: Pharmacol. Biochem. Behav. Band 46, Nr. 1, September 1993, S. 215–217, PMID 7902983 (elsevier.com).
- ↑ Rote Liste online, Stand: Juni 2010.
- ↑ AM-Komp. d. Schweiz, Stand: Juni 2010.
- ↑ AGES-PharmMed, Stand: Juni 2010.
Literatur
- Markus Gastpar (Hrsg.): Clomipramin. Bilanz und Perspektive. 13 Tabellen. Thieme, Stuttgart/ New York 1996, ISBN 3-13-104261-3.
