Chlorpromazin

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Strukturformel
Struktur von Chlorpromazin
Allgemeines
Freiname Chlorpromazin
Andere Namen
  • IUPAC: 2-Chlor-10-(3-dimethylaminopropyl)phenothiazin
  • Latein: Chlorpromazinum
Summenformel C17H19ClN2S
CAS-Nummer
PubChem 2726
ATC-Code

N05AA01

DrugBank DB00477
Kurzbeschreibung

ölige Flüssigkeit[1]

Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Neuroleptika

Eigenschaften
Molare Masse 318,86 g·mol−1
Schmelzpunkt

< 25 °C[2]

Siedepunkt

200–205 °C (107 Pa)[1]

pKs-Wert

9,3 (25 °C)[2]

Löslichkeit

Wasser: 2,55 mg·l−1 (24 °C)[2]

Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [3]
06 – Giftig oder sehr giftig

Gefahr

H- und P-Sätze H: 301​‐​330
P: 260​‐​284​‐​301+310​‐​310 [3]
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [4][3]

T+
Sehr giftig
R- und S-Sätze R: 25​‐​26
S: 28​‐​36/37​‐​45
Toxikologische Daten

142 mg·kg−1 (LD50Ratteoral)[2]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
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Chlorpromazin ist ein Phenothiazin-Derivat und ein Neuroleptikum von mittlerer Potenz. Chlorpromazin war der erste Arzneistoff aus der Gruppe der Neuroleptika und gilt als Grundstein der modernen Psychopharmaka-Therapie. Wie die später entwickelten Neuroleptika besitzt Chlorpromazin extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen. Um die Nebenwirkungen der Neuroleptika miteinander zu vergleichen, wurde die neuroleptische Potenz eingeführt, die diesen Nebenwirkungen eine Zahl zuordnet. Als Vergleichswert wurden den Nebenwirkungen von Chlorpromazin der Wert 1 zugeordnet.

Geschichte[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Ausgangspunkt der Entwicklung der „Neuroleptika“ vom Phenothiazintyp war die deutsche Farbstoffindustrie um 1900. Die „Badische Anilin und Sodafabrik“ BASF stellte chemische Farbstoffe her, die bald auch in der Histologie Verwendung fanden. Bald stellte man auch eine antibiotische Wirksamkeit von bestimmten Farbstoffen fest. Einige historische Beispiele sind:

Vor allem Malariamedikamente waren im Zweiten Weltkrieg knapp, da der einzige wirksame Stoff Chinin noch aus dem Chinarindenbaum gewonnen werden musste. Bei Anwendung der Phenothiazinderivate wie Promethazin (1948; als Atosil® bis heute im Handel) stellte man rasch eine sedierende und antihistaminerge Wirkung fest. Dies sollte bei kriegsbedingten Schock und Stressreaktionen und bei Operationen von Vorteil sein. Die zusätzlichen vegetativen (sympathiko-und vagolytischen) Eigenschaften wurden als „künstlicher Winterschlaf“ bezeichnet und sollten bei größeren Operationen hilfreich sein. Zusammen mit Opiaten wurde damals von „Neuroleptanästhesie“ gesprochen. Bald wurde festgestellt, dass die Substanzen eine deutlich antipsychotische Wirksamkeit hatten. Die ersten klinischen Erfahrungen wurden vor allem in Frankreich, Belgien und der Schweiz gemacht. In den USA erfolgte die Ausbreitung nur langsam durch die damalige starke Verbreitung der Psychoanalyse.[5]

Chlorpromazin wurde 1950 von dem Chemiker Paul Charpentier bei der Firma Rhône-Poulenc synthetisiert. Es zeigte sich, dass Chlorpromazin neben einem antihistaminischen Effekt eine stark sedierende Wirkung hat. Zwischen April 1951 und März 1952 wurden 4000 Proben an über 100 Forscher in 9 Länder verschickt. Am 13. Oktober 1951 erschien der erste Artikel, in dem Chlorpromazin öffentlich erwähnt wurde. Henri Marie Laborit berichtete über Erfolge mit der neuen Substanz bei der Anästhesie. Die beiden französischen Psychiater Jean Delay und Pierre Deniker gaben am 26. Mai 1952 bekannt, dass sie eine beruhigende Wirkung bei Patienten mit Manie gesehen hätten. Während Chlorpromazin am Anfang noch gegen viele verschiedene Störungen eingesetzt wurde, zeigte sich später als wichtigste Indikation eine spezifische Wirkung gegen psychomotorische Unruhe, vor allem bei der Schizophrenie.

Ab 1953 wurde das Chlorpromazin als Megaphen® (Deutschland 1. Juli 1953) oder Largactil® in Europa vermarktet, 1955 kam es in den USA unter dem Namen "Thorazine" auf den Markt.

Pharmakologie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Infolge der Blockade verschiedener Neurotransmitter-Rezeptoren ist das Wirkungsspektrum von Chlorpromazin sehr breit.[6] Es wirkt antipsychotisch, sedierend, antiemetisch, lokalanästhetisch ganglienblockierend, anticholinerg, antiadrenerg und antihistaminisch. Die mittlere Tagesdosis beträgt meist deutlich unter 400 mg, bei akuten schizophrenen Psychosen werden Dosen von über 400 mg eingesetzt.[7] Die absolute Bioverfügbarkeit bei oraler Gabe beträgt 30 Prozent, die Halbwertszeit beträgt 30 Stunden. Mehr als 75 Metabolite sind bekannt, ein aktiver Metabolit ist 7-Hydroxy-Chlorpromazin, das eine Halbwertszeit von 24 Stunden hat.

Chlorpromazin wirkt über eine reversible Blockade des D1- und D2-Subtyps der Dopamin-Rezeptoren.[8] Chlorpromazin wirkt zudem als FIASMA (funktioneller Hemmer der sauren Sphingomyelinase).[9]

Bei Vergiftungen mit dem Fliegenpilz (Amanita muscaria), LSD und anderen stark psychisch wirkenden Drogen ist die Gabe eines klassischen Neuroleptikums wie Chlorpromazin meist nicht ausreichend. Klassische Neuroleptika sedieren zwar den Patienten und nehmen etwas von der Bedrohlichkeit der erlebten Wahrnehmung, sind jedoch keine direkten Antagonisten zu den meisten (illegalen) Drogen. So kann die LSD-Wirkung z. B. viel effektiver mit atypischen Neuroleptika aufgehoben werden, welche auch das serotonerge System blockieren.

Unerwünschte Wirkungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die wichtigsten Nebenwirkungen von Chlorpromazin sind Sedation und Senkung des Blutdrucks (Hypotonie).

Durch Beeinflussung des Wärmezentrums wird die Wärmeregulation gestört, wodurch bei niedrigen Temperaturen eine Hypothermie, bei hohen Temperaturen eine Hyperthermie ausgelöst werden kann. Des Weiteren kann es nach Gabe von Chlorpromazin zu allergischen Hautreaktionen und Leberfunktionsstörungen kommen. Selten beobachtet wird eine cholestatische Hepatose, die zum Tode führen kann.

Ferner werden Photosensibilität, Thrombosen, Menstruations- und Potenzstörungen, Leukopenie sowie eine ausgeprägte anticholinerge Wirkung beschrieben. Sehr selten kommt es zu Agranulozytose.

Biotransformation[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Phenothiazine können eine große Zahl an Metaboliten bilden. Das Ringsystem kann hydroxyliert, die Seitenkette kann zunächst hydroxyliert, dann mit Glucuronsäure konjugiert werden. Das tertiäre Amin kann N-desalkyliert und das sulfidische Schwefel-Atom zum Sulfoxid oxidiert werden.

Synthese[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Ausgehend vom 3-Chlordiphenylamin wird durch Erhitzen mit Schwefel 2-Chlorphenothiazin erhalten. 3-Dimethylaminopropylchlorid alkyliert das Phenothiazin-Derivat im Basischen zu Chlorpromazin.

Chlorpromazin Synthese 1.svg

Chlorpromazin Synthese 2.svg

Analytik[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Durch Oxidation entsteht aus Chlorpromazin eine farbige Verbindung. Die Gehaltsbestimmung kann gegen Perchlorsäure in Eisessig erfolgen. Als Endpunkterkennung bietet sich eine potentiometrische Messung ebenso wie Kristallviolett als Indikator an.

Anwendungsverbot[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Anwendung von Chlorpromazin ist bei Lebensmittel liefernden Tieren gemäß der EU-Rückstandshöchstmengen-Verordnung für Lebensmittel tierischen Ursprungs in der Europäischen Union generell verboten.

Literatur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  • Bangen, Hans: Geschichte der medikamentösen Therapie der Schizophrenie. Berlin 1992. ISBN 3-927408-82-4.
  • Swazey, Judith: Chlorpromazine in Psychiatry. Cambridge 1974. ISBN 0-262-19130-X (Eines der ersten und besten Bücher zur Geschichte der modernen Psychopharmaka).

Handelsnamen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Monopräparate

Fenactil (PL), Thorazine (USA, GB), Largactil

Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. a b Eintrag zu Chlorpromazin. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 30. Mai 2014.
  2. a b c d Eintrag zu Chlorpromazin in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM).
  3. a b c Datenblatt Chlorpromazin-d6-hydrochloride bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 22. März 2011 (PDF).
  4. Für Stoffe ist seit dem 1. Dezember 2012, für Gemische seit dem 1. Juni 2015 nur noch die GHS-Gefahrstoffkennzeichnung gültig. Die EU-Gefahrstoffkennzeichnung ist daher nur noch auf Gebinden zulässig, welche vor diesen Daten in Verkehr gebracht wurden.
  5. López-Muñoz F, Alamo C, Cuenca E, Shen WW, Clervoy P, Rubio G: History of the discovery and clinical introduction of chlorpromazine. In: Annals of Clinical Psychiatry : Official Journal of the American Academy of Clinical Psychiatrists. 17, Nr. 3, 2005, S. 113–135. PMID 16433053..
  6. C. E. Adams, G. A. Awad, J. Rathbone, B. Thornley, K. Soares-Weiser: Chlorpromazine versus placebo for schizophrenia. In: The Cochrane database of systematic reviews. Band 1, 2014, S. CD000284, doi:10.1002/14651858.CD000284.pub3. PMID 24395698.
  7. X. Liu, S. De Haan: Chlorpromazine dose for people with schizophrenia. In: The Cochrane database of systematic reviews. Nummer 2, 2009, S. CD007778, doi:10.1002/14651858.CD007778. PMID 19370692.
  8. A. J. Giannini, C. Nageotte, R. H. Loiselle, D. A. Malone, W. A. Price: Comparison of chlorpromazine, haloperidol and pimozide in the treatment of phencyclidine psychosis: DA-2 receptor specificity. In: Journal of toxicology. Clinical toxicology. Band 22, Nummer 6, 1984-1985, S. 573–579, PMID 6535849.
  9. Kornhuber J, Muehlbacher M, Trapp S, Pechmann S, Friedl A, Reichel M, Mühle C, Terfloth L, Groemer T, Spitzer G, Liedl K, Gulbins E, Tripal P: Identification of novel functional inhibitors of acid sphingomyelinase. In: PLoS ONE. 6, Nr. 8, 2011, S. e23852. doi:10.1371/journal.pone.0023852.
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