Hydroxyethylstärke

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Ausschnitt aus einer Hydroxyethylstärke

Hydroxyethylstärke, abgekürzt HES oder HAES (früher auch: HÄS), ist ein künstlich hergestelltes Polymer. Seine Verwendung als Blutplasmaersatzstoff wird in der Zwischenzeit kritisch gesehen, nachdem HES über viele Jahre umfangreich eingesetzt wurde. HES dient dabei als kolloidaler Volumenersatz, der wie die Dextrane und Gelatine zum Ausgleich eines intravaskulären Volumenmangels eingesetzt wird.
Aufgrund neuerer Studien zum Nutzen-Risiko-Verhältnis empfahl der Pharmakovigilanzausschuss für Risikobewertung (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (European Medicines Agency) jedoch am 14. Juni 2013 den Widerruf der Marktzulassung für Produkte, die Hydroxyethylstärke enthalten.[1] Die britische Medicines and Healthcare products Regulatory Agency folgte der Empfehlung am 27. Juni 2013.[2] Die US-amerikanische Food and Drug Administration gab am 24. Juni 2013 eine Black-Box-Warnung für HES heraus.[3] Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) empfahl am 24. Juni 2013, bis zum Abschluss des europäischen Risikobewertungsverfahrens „von der Anwendung hydroxyethylstärkehaltiger Infusionslösungen abzusehen“.[4]
Eine erneute Bewertung von PRAC, der Pharmakovigilanz Abteilung der EMA, am 12. Januar 2018 ergab, dass die Anwendungsbeschränkungen und Kontraindikationen im Bereich der Intensivmedizin nicht eingehalten werden. PRAC empfiehlt daher, alle HES Produkte europaweit vom Markt zu nehmen.[5] Eine Entscheidung der Co-ordination group for Mutual recognition and Decentralised procedures – human (CMDh) der Heads of Medicines Agencies (HMA) darüber steht noch aus.

Eigenschaften der HES-Blutplasmaersatzstoffe[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

HES und Hyper-HES

Hergestellt wird HES aus Wachsmaisstärke oder aus Kartoffelstärke. Damit besteht sie fast ausschließlich aus Amylopektin, also aus verzweigten Ketten von Glucosemolekülen. Um einen zu schnellen Abbau des Amylopektins durch das endogene Enzym Amylase zu verhindern, erfolgt eine teilweise Hydroxyethylierung der Glucoseeinheiten. Diese Hydroxyethylierung ist auch notwendig um eine Wasserlöslichkeit von Stärke zu erreichen.

Waren in der ersten Generation die durchschnittliche Molekülgröße meist 450.000 Dalton und der Substitutionsgrad betrug 0,7, so reduzierten sich diese in der zweiten Generation auf 200.000 und 0,5 und in der dritten Generation auf 130.000 und 0,4. In den USA ist weiterhin nur die erste Generation als Hetastarch verfügbar, während die zweite Generation als Pentastarch nur bestimmten Anwendungen vorbehalten bleibt. Heutige moderne HES haben neben einer weiter reduzierten molaren Masse von ca. 130.000 mit einem Substitutionsgrad von 0,4 auch nicht mehr Kochsalzlösung zur Aufrechterhaltung der Isotonie, sondern eine balancierte Lösung mit Acetat.

Wirkungsmechanismus[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

HES ist ein großmolekularer Stoff und in der Lage, den kolloidosmotischen Druck in der Blutbahn zu erhalten, sodass der Flüssigkeitsverlust bis zu einem gewissen Grad ausgeglichen werden kann und die gegebene Flüssigkeit länger in der Blutbahn verbleibt, als rein kristalloide Infusionen dies tun würden.

Die Wirkungsweise von HES basiert auf dem Prinzip der Kolloidosmose. Im Blut herrscht unter Normalbedingungen ein bestimmter onkotischer Druck (kolloidosmotischer Druck). Albumine (als Kolloide) im Blut sind hochmolekulare Eiweiße und sorgen dafür, dass die Flüssigkeit im Blut bleibt. Kommt es zu einem Volumenmangel, etwa durch einen Schock, ist das Gleichgewicht aufgehoben, die Flüssigkeit geht aus der Blutbahn in das Gewebe über. Die Gabe einer kolloidalen Lösung wirkt dem entgegen, indem Flüssigkeit in das intravasale Lumen gezogen wird, wobei es aber zu einem Flüssigkeitsmangel im Gewebe (Interstitium) kommen kann. Deshalb ist meist zusätzlich die Gabe einer Vollelektrolytlösung nötig.

Anwendung als Volumenersatzmittel[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

HES gehörte viele Jahre zur Grundausstattung eines jeden Rettungswagens. Die Wahl der Infusionslösung beim akuten Notfallereignis – ob kristalloide, kolloidale oder hypertone NaCl-Lösungen – wurde jedoch bereits länger kontrovers diskutiert. Seit 2013 ist die Anwendung von HES nur noch bei akuter, nicht anders zu behandelnder Blutung erlaubt. Für andere Indikationen ist es nicht mehr zugelassen.

Die Gabe erfolgt seitdem nur noch in begründeten Einzelfällen. Zusätzlich zu HES muss bei einem Mangel an interstitieller Flüssigkeit auch eine Vollelektrolytlösung (früher etwa Ringerlösung, heutzutage mit Acetat) gegeben werden, um den gesamten Flüssigkeitsmangel auszugleichen. Zwar benötigt man mit Kristalloiden für einen Volumenersatz eine größere Menge von Kolloid-Infusionen, wie z. B. HES, jedoch können damit deren unerwünschte Wirkungen vermieden werden. So wird die Anwendung von HES-Infusionen bei Verbrennungspatienten in den ersten 24 Stunden kritisch beurteilt und die alleinige Infusion von Ringer-Laktat oder einer Elektrolytlösung favorisiert, denn die kolloidale HES-Lösung kann durch Ablagerungen im Interstitium das Verbrennungsödem verstärken.

Unerwünschte Wirkungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Nach Gabe von HES kann nach einigen Tagen ein Juckreiz der Haut (Pruritus) auftreten. Bedingt wird dieser vermutlich durch eine Anreicherung von HES in der Haut. Sie ist häufig sehr schwer zu behandeln und kann mehrere Monate andauern.[6]

Eine alleinige Gabe von größeren Mengen HES ohne zusätzliche andere Flüssigkeit könnte zu einer erhöhten Konzentration in den Tubuli der Nieren und durch die Osmose zum Nierenschaden führen. Deswegen muss HES immer mit ausreichend kristalloiden Infusionen kombiniert werden. Das erhöhte Risiko für ein Nierenversagen und auch letale Folgen der Nierenschädigung wurden nun in zwei weiteren großen Studien bestätigt.[7][8]

Zu der Wirksamkeit und den Indikationen von HES in der Sepsis wurde die VISEP-Studie erstellt.[9] Die Aussagen dieser Studie beziehen sich jedoch auf HES-Varianten der zweiten Generation (200, 0.4). Zum Einsatz moderner, niedermolekularer HES-Lösungen empfiehlt die DGAI vorsorglich, den Einsatz von HES in jedem Einzelfall kritisch abzuwägen und auf Patienten mit akut vitalbedrohlichen, anderweitig nicht beherrschbaren Blut und Volumenverlusten zu beschränken.

In einer Studie des dänischen Rigshospitalet in Kopenhagen, unter der Leitung von Andres Perner mit dem HES-Produkt der Firma B.Braun hatten Perner und ein Team skandinavischer Forscher Nutzen und Risiko des künstlichen Blutplasmas Hydroxyethylstärke (HES) in der Behandlung einer schweren Blutvergiftung untersucht. Die Studie kam zu der Erkenntnis, dass Patienten mit einer Sepsis, bei denen ein Teil des Flüssigkeitsverlusts durch HES-Infusionen ausgeglichen wird, ein höheres Sterberisiko haben als die, die eine isotonische Lösung erhielten. Auch kam es bei HES-Patienten häufiger zu Nierenschäden und schweren Blutungen.[10] Der HES-Hersteller Fresenius Kabi wird für seine aggressive Vorgehensweise gegen die missverständliche Nennung seines Produktnamens in der Studie unter Einsatz juristischer Mittel nach Veröffentlichung der Studienergebnisse kritisiert.[11]

Jüngste Studien zeigten keine Hinweise, dass Substanzen wie HES das Sterberisiko von Patienten nach Trauma, Operation oder schweren Verbrennungen verringern. Zudem wurde bekannt, dass zahlreiche Studien zu HES gefälscht wurden.[12] Der deutsche Anästhesiologe Joachim Boldt hatte rund 70 Fachartikel über Hydroxyethylstärke veröffentlicht, meist mit positiver Bewertung des Medikaments.[13] Dies entspricht 0,68 % der Gesamtliteratur zu HES.[14] Die Herausgeber von 16 internationalen Fachzeitschriften zogen zahlreiche Veröffentlichungen Boldts zurück, nachdem eine Analyse der Landesärztekammer Rheinland-Pfalz ergeben hatte, dass bei 89 von insgesamt 102 Studien keine Genehmigung der Ethikkommissionen nachweisbar war.[15] (siehe auch: Betrug und Fälschung in der Wissenschaft)

Der Pharmakovigilanz­ausschuss für Risikobewertung (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (European Medicines Agency) empfahl daher am 14. Juni 2013 den Widerruf der Marktzulassung für Produkte, die Hydroxyethylstärke enthalten.[1] Dem folgte die britische Medicines and Healthcare products Regulatory Agency am 27. Juni 2013.[2] Die US-amerikanische Food and Drug Administration gab am 24. Juni 2013 eine Black-Box-Warnung für HES heraus, in der vor dem Einsatz von HES bei kritischen Erkrankungen, wie Sepsis, Nierenfunktions- und Gerinnungsstörungen, sowie auf Intensivstationen gewarnt wird, da es zu Störungen der Nierenfunktion und zu starken Blutungen kommen kann.[3] Das deutsche Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) empfahl am 24. Juni 2013, bis zum Abschluss des europäischen Risikobewertungsverfahrens „von der Anwendung hydroxyethylstärkehaltiger Infusionslösungen abzusehen“.[4]

Der Pharmakovigilanzausschuss für Risikobewertung (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) kam am 11. Oktober 2013 zu der Empfehlung, dass HES bei folgenden Gruppen nicht mehr angewendet werden darf:

  • Patienten mit einer Sepsis
  • Patienten mit Verbrennungen
  • kritisch kranken Patienten[16][17]

HES sollte nicht über einen Zeitraum von mehr als 24 Stunden angewandt werden, und die Nierenfunktion für mindestens 90 Tage überwacht werden.[18]
Im Februar 2017 forderte die Public citizen.org, eine Consumer watch Organisation, im Rahmen einer Citizen Petition an die FDA und EMA erneut ein Verbot von HES.[19]
Die erneute Bewertung von PRAC, der Pharmakovigilanz Abteilung der EMA, die am 12. Januar 2018 veröffentlicht wurde, ergab jedoch, dass die Anwendungsbeschränkungen und Kontraindikationen im Bereich der Intensivmedizin nicht eingehalten werden. PRAC empfiehlt daher, alle HES Produkte europaweit vom Markt zu nehmen.[20] Die Co-ordination group for Mutual recognition and Decentralised procedures – human (CMDh) der Heads of Medicines Agencies (HMA) wird darüber entscheiden.

HES als Dopingsubstanz im Leistungssport[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Zweifelhafte Berühmtheit erlangte HES durch zudem den Dopingskandal an der Nordischen Skiweltmeisterschaft 2001 im finnischen Lahti. Damals wurde sechs finnischen Langläufern, unter anderem dem Olympiasieger und mehrfachen Weltmeister Mika Myllylä, die Einnahme von HES nachgewiesen, nachdem das Mittel erst ein Jahr zuvor auf die Dopingliste des IOC gesetzt worden war, wahrscheinlich um den durch EPO-Doping oder Blutdoping gestiegenen Hämatokritwert und die damit erhöhte Blutviskosität durch die positiv rheologischen Eigenschaft[21] von HES zu kompensieren. Die leistungssteigernde Wirkung von HES selber ist unter Fachleuten umstritten.

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. a b Pharmakovigilanzausschuss für Risikobewertung (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (European Medicines Agency) PRAC recommends suspending marketing authorisations for infusion solutions containing hydroxyethyl-starch. 14. Juni 2013, Pressemitteilung, PDF (71 kB).
  2. a b MHRA suspends use of hydroxyethyl starch (HES) drips. (Memento vom 10. August 2014 im Webarchiv archive.is) Pressemitteilung der Medicines and Healthcare products Regulatory Agency vom 27. Juni 2013.
  3. a b FDA Safety Communication: Boxed Warning on increased mortality and severe renal injury, and additional warning on risk of bleeding, for use of hydroxyethyl starch solutions in some settings. Mitteilung der Food and Drug Administration vom 24. Juni 2013.
  4. a b Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM): Hydroxyethylstärke (HES): Empfehlung des PRAC. (Memento vom 1. Juli 2013 im Webarchiv archive.is) Mitteilung vom 24. Juni 2013.
  5. HES-Zulassungen sollen ausgesetzt werden Julia Borsch, DAZ.online vom 12. Januar 2018, abgerufen am 14. Januar 2018
  6. K. Aktories, U. Förstermann, F. Hofmann, K. Starke (Hrsg.): Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 9. Auflage. Elsevier, München 2005, ISBN 3-437-42521-8, S. 489.
  7. R. Zarychanski, A. M. Abou-Setta, A. F. Turgeon u. a.: Association of Hydroxyethyl Starch Administration With Mortality and Acute Kidney Injury in Critically Ill Patients Requiring Volume Resuscitation: A Systematic Review and Meta-analysis. In: JAMA. 309, 2013, S. 678–688, doi:10.1001/jama.2013.430
  8. N. Haase, A. Perner, L. I. Hennings, M. Siegemund, B. Lauridsen, M. Wetterslev, J. Wetterslev: Hydroxyethyl starch 130/0.38-0.45 versus crystalloid or albumin in patients with sepsis: systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. In: BMJ. 346, 2013, S. 346, doi:10.1136/bmj.f839
  9. K. Reinhart u. a.: Studienprotokoll der VISEP-Studie – Entgegnung der SepNet-Studiengruppe. In: Der Anaesthesist. 57, 2008, S. 723–728, doi:10.1007/s00101-008-1391-1. (online, PDF-Dokument; 299 kB)
  10. Anders Perner u. a.: Hydroxyethyl Starch 130/0.42 versus Ringer’s Acetate in Severe Sepsis. In: N Engl J Med. 367, 2012, S. 124–134, doi:10.1056/NEJMoa1204242
  11. Nicola Kuhrt: Umstrittenes Notfallmittel: Pharmakonzern bedrängt kritische Forscher. In: Spiegel Online. 27. Juli 2012.
  12. Kai Kupferschmidt: Notfallmedizin: Tod am Tropf. In: Zeit online. vom 23. Oktober 2012.
  13. Veronika Hackenbroch: Zu schön, um wahr zu sein. In: Spiegel Online. 29. November 2010. (online)
  14. Muss der klinische Einsatz moderner Hydroxyethylstärke-Lösungen gegenwärtig neu bewertet werden? Stellungnahme des Präsidiums der DGAI vom 21. Februar 2011. In: Anästh Intensivmed. 52, 2011, S. 173. (online (Memento vom 19. Dezember 2013 im Internet Archive), PDF-Dokument; 386 kB)
  15. Stellungnahme der Herausgeber (PDF-Dokument; 139 kB)
  16. EMA: Hydroxyethyl-starch solutions (HES) should no longer be used in patients with sepsis or burn injuries or in critically ill patients – CMDh endorses PRAC recommendations. EMA Mitteilung
  17. Hes: EU-Behörde beschränkt Einsatz von umstrittenem Blutersatz. In: Spiegel Online. 11. Oktober 2013.
  18. Pharmakovigilanzausschuss für Risikobewertung (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (European Medicines Agency) PRAC confirms that hydroxyethyl-starch solutions (HES) should no longer be used in patients with sepsis or burn injuries or in critically ill patients. 11. Oktober 2013, Pressemitteilung. (PDF)
  19. Public Citizen Petitions FDA to Pull Some IV Solutions. vom 8. Februar 2017
  20. HES-Zulassungen sollen ausgesetzt werden Julia Borsch, DAZ.online vom 12. Januar 2018, abgerufen am 14. Januar 2018
  21. Karow, Lang-Roth: Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie.
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