Tubulus

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Die Abbildung zeigt die verschiedenen Abschnitte des Tubulussystems. ACHTUNG: Die Macula densa liegt dem Vas afferens und nicht wie im Bild dargestellt dem Vas efferens an.[1]

Der Tubulus (lateinisch Tubulus ‚Röhrchen‘, Plural Tubuli, Adjektiv tubulär), anatomisch exakt: Nierentubulus, lateinisch Tubulus renalis, oder Nierenkanälchen, genannt auch Nierenröhrchen,[2] Harnkanälchen[3][4] oder Tubulusapparat, ist das sich an das Nierenkörperchen anschließende Gangsystem und bildet mit diesem zusammen das Nephron als kleinste funktionelle Einheit der Niere von Menschen und anderen Säugetieren.[5]

Jedes Glomerulum (deutsch: Nierenknäuelchen) bildet zusammen mit seiner Bowmanschen Kapsel ein Nierenkörperchen. Und jedes Malpighische Nierenkörperchen bildet zusammen mit dem zugehörigen Tubulus ein Nephron (von altgriechisch νεφρός nephros, deutsch ‚Niere‘).

Jede menschliche Niere verfügt über etwa eine Million Nephrone, und damit über ebenso viele Nierenkörperchen, Nierenknäuelchen und Nierenkanälchen.[6] Die Nierenkanälchen werden mitunter auch als Harnkanälchen beschrieben, weil in ihnen der Primärharn zum Sekundärharn (oder Endharn, Urin, Harn) konzentriert wird; analog werden die Nierenknäuelchen als Filterkörperchen erklärt.

Abschnitte des Nierentubulus[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Das Nierenkanälchen wird in Hauptstück (proximaler Tubulus), Überleitungsstück (Intermediärtubulus oder Tubulus attenuatus) und Mittelstück (distaler Tubulus) unterteilt. Die geraden Abschnitte der Nierenkanälchen und das Überleitungsstück bilden eine Schlinge, die als Henlesche Schleife (nach Jakob Henle; lateinisch Ansa nephroni) bezeichnet wird. Die Henleschen Schleifen existieren nur bei Säugetieren und Vögeln. Sie sind offensichtlich notwendig, um einen gegenüber dem Blut hyperosmotischen Harn zu bilden, denn Wirbeltiere ohne Henlesche Schleifen sind dazu nicht in der Lage.

Bei der Nomenklatur des Tubulussystems können anatomische und physiologische Gesichtspunkte beachtet werden, was zu unterschiedlichen, aber sich ergänzenden Einteilungen führt.

Sowohl der proximale als auch der distale Tubulus werden jeweils in einen „aufgeknäuelten“ Teil, Pars convoluta oder Pars contorta, und in einen „geraden“ Teil, Pars recta, eingeteilt. Die Partes rectae beider Tubuli und der Intermediärtubulus werden funktionell zur Henle-Schleife zusammengefasst.

Die Pars recta des distalen Tubulus wird oft nur als dicker aufsteigender Teil der Henle-Schleife bezeichnet, während dann unter dem distalen Tubulus nur die Pars convoluta (auch als frühdistaler Tubulus bezeichnet) oder sogar (als spätdistaler Tubulus bezeichnet) der Verbindungstubulus und der Beginn des Sammelrohrs verstanden werden. Die Zuordnung des Verbindungstubulus zu Mittelstück oder Sammelrohr ist uneinheitlich. Hier wird es dem Sammelrohr zugeordnet.

Folgende Tabelle vergleicht deutsche Bezeichnungen, die Bezeichnungen nach den Nomina anatomica, weitere Einteilungen, internationale Abkürzungen und die anatomische Lage.

Anatomische Bezeichnung Weitere Bezeichnungen International Anatomische Lage Physiologie Histologie
Hauptstück Proximaler Tubulus, Pars convoluta Proximales Konvolut Proximal Convoluted Tubule (PCT) Rinde Resorption großer Mengen u. a. von Na+, Glukose, Bicarbonat und Aminosäuren durch Na+ gekoppelte Symporter (Glukose) bzw. Antiporter (Bicarbonat)

Resorption oder Sekretion u. a. von Harnsäure durch Anionentransporter mit Hilfe der proximalen Tubuluszellen

hoher Bürstensaum, deutliches Lumen, hohe Dichte an Mitochondrien
Proximaler Tubulus, Pars recta Henle-Schleife Proximal Straight Tubule (PST) Oberflächliche Nephrone: Markstrahlen

Mittlere Nephrone: Markstrahlen, Außenstreifen äußeres Mark Juxtamedulläre Nephrone: Außenstreifen äußeres Mark

Überleitungsstück Intermediärtubulus, Pars descendens Absteigender dünner Teil (Schenkel) der Henle-Schleife,
Pars descendens tubulus attenuatus
Descending Thin Limb (DTL) Oberflächliche Nephrone: Markstrahlen

Juxtamedulläre und mittlere Nephrone: Innenstreifen äußeres Mark, inneres Mark

Konzentrierung des Harns mithilfe des Gegenstromprinzips flaches Epithel
Intermediärtubulus, Pars ascendens Aufsteigender dünner Teil (Schenkel) der Henle-Schleife,
Pars ascendens tubulus attenuatus
Ascending Thin Limb (ATL) Inneres Mark, nur bei juxtamedullären Nephronen vorhanden Konzentrierung des Harns mithilfe des Gegenstromprinzips
Mittelstück Distaler Tubulus, Pars recta Dicker aufsteigender Teil (Schenkel) der Henle-Schleife Thick Ascending Limb (TAL) Oberflächliche Nephrone: Markstrahlen, Übergang Rinde

Juxtamedulläre und mittlere Nephrone: Äußeres Mark, Übergang Rinde

Konzentrierung des Harns mithilfe des Gegenstromprinzips kubisches, einheitliches Epithel, runde Zellkerne, große Mitochondrien
Distaler Tubulus, Pars convoluta Distales Konvolut,
frühdistaler Tubulus
Distales Nephron Distal Convoluted Tubule (DCT) Rinde Aldosteron-abhängige Konzentrierung des Harns,
enthält die Macula densa
Sammelrohr Verbindungstubulus spätdistaler Tubulus, Tubulus reuniens Connecting Tubule (CNT) Rinde, Übergang Markstrahlen Konzentrierung des Harns durch Wasserentzug, ADH-abhängig kubisch bis prismatische Zellen, Schaltzellen und Hauptzellen, heterogen, großes Lumen
Sammelrohr Collecting Duct (CD) Beginn oben in Markstrahlen, verläuft durchs ganze Mark bis zur Papille Konzentrierung des Harns durch Wasserentzug, ADH-abhängig

Hauptstück[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Lichtmikroskopische Aufnahme der Nierenrinde. 1 Nierenkörperchen, 2 Hauptstück, 3 Mittelstück

Das Hauptstück (Tubulus proximalis) verläuft zunächst geschlängelt (Tubulus contortus proximalis) und dann gerade (Tubulus rectus proximalis) in das Nierenmark.

Hier werden Wasser und die im Primärharn enthaltenen wertvollen Verbindungen (z. B. Glucose, Aminosäuren, Elektrolyte) zurückgewonnen. Außerdem werden hier einige Schadstoffe aktiv abgegeben.

Überleitungsstück[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Das Überleitungsstück (Tubulus attenuatus) zieht zunächst weiter in Richtung Nierenmark und biegt dann wieder in Richtung Rinde um. Hier wird dem Harn vor allem Wasser entzogen.

Mittelstück[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Das Mittelstück (Tubulus distalis) beginnt noch im Nierenmark und zieht zunächst als gerades Röhrchen (Tubulus rectus distalis) in die Nierenrinde. Hier schließt sich wiederum ein gewundener Abschnitt (Tubulus contortus distalis) an, der in ein Sammelrohr mündet.

Im distalen Tubulus wird dem Harn NaCl (Kochsalz) entzogen und ins Nierenmark abgegeben, wo das NaCl über die Kapillaren wieder in den Blutkreislauf gelangt. Hier findet ein aktiver Transport über Ionenkanäle statt: Na+ wird aktiv heraustransportiert, Cl (Chlor) wandert passiv nach. Über das Verbindungsstück erhält der Nierentubulus letztlich Anschluss an ein Sammelrohr (Tubulus renalis colligens) und der Urin über Nierenbecken und Harnleiter in die Harnblase weitergeleitet.

Funktion der Tubuli[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Im Tubulus wird der im Glomerulum des Nierenkörperchens filtrierte Primärharn durch Aufnahme und Abgabe von Stoffen zum eigentlichen Harn (Sekundär- oder Endharn) konzentriert. Die Tubuli gewinnen wertvolle Blutbestandteile zurück und regulieren den Wasserhaushalt. Die aktiven Transportprozesse in den Nierenkanälchen werden eingeteilt in primär aktive, sekundär aktive und tertiär aktive.[7] Sie finden vor allem im Anfangsabschnitt des Nierentubulus über die Zellen des Hauptstücks statt. Hier werden neben den für den Körper wertvollen Nähr- und Mineralstoffen auch Abfallstoffe wie Harnsäure und Harnstoff zunächst rückresorbiert und in einem zweiten Schritt wieder sezerniert (ausgeschieden).[8]

Das Gegenstück zur glomerulären Filtrationsrate (GFR) wäre die tubuläre Resorptionsrate (TRR). Die Differenz GFR-TRR ist der Harnfluss. Zahlenbeispiel: Bei einer GFR = 100 ml/min und einer tubulären Rückresorptionsquote von 99 %[9] errechnen sich eine TRR = 99 ml/min[10] und ein Harnfluss von 1 ml/min = 1,44 l/d. Das ist der Sekundärharn von etwa anderthalb Litern am Tag. Ein Diuretikum könnte jetzt die tubuläre Rückresortionsquote um einen Prozentpunkt verkleinern und damit das Urinvolumen (bei unveränderter GFR) verdoppeln.[11] Der Harnfluss jeder Niere ist außerdem die Differenz der Blutflüsse in Arteria renalis und Vena renalis.[12] Die Urin-Konzentration von Stoffen, die tubulär überhaupt nicht rückresorbiert werden, erhöht sich im Vergleich zum Blutplasma auf etwa das Einhundertfache.[13]

Im „Zustand maximaler Funktion“ der Nieren ist die Kreatinin-Clearance der „reziproke Wert der tubulären Rückresorption“.[14] Diese Falschaussage zeugt vom Unverständnis der damaligen Nephrologen von der Tubulusfunktion. Bei Nierengesundheit und ausreichender Hydrierung beträgt die tubuläre Rückresorption etwa 99 Prozent der glomerulären Filtration. Das wäre eine direkte Proportionalität und keine inverse oder reziproke Proportionalität. Zwei veränderliche Größen sind dann proportional, wenn ihr Quotient konstant ist. Bei jeder Veränderung der tubulären Rückresorptionsrate (TRR) bleibt die Proportionalität zwischen GFR und TRR erhalten. Analoges gilt für die Proportionalität zwischen GFR und dem Herzzeitvolumen (HZV), und zwar auch bei schweren Herz- und Nierenkrankheiten. Also besteht tendenziell auch eine Proportionalität zwischen TRR und HZV; denn allein schon das Wort Rate bedeutet ein konstantes Verhältnis der beiden beteiligten Parameter. – Die Harnflussrate ist die Differenz zwischen glomerulärer Filtrationsrate GFR und tubulärer Resorptionsrate TRR.

Die Hauptaufgabe der Tubuli ist die Rückresorption (kurz Resorption oder auch Reabsorption oder Rückdiffusion) fast des gesamten Primärharns in den Blutkreislauf.[15] Insofern ist die Tubulusfunktion als Differenz von Primärharn und Sekundärharn zu verstehen. Diese Subtraktion gilt nicht nur für Wasser, sondern auch für alle gelösten harnpflichtigen Substanzen. So ist für jeden beliebigen Zeitraum die tubuläre Rückresorption von Wasser (Volumen pro Zeiteinheit) gleich der Differenz aus glomerulärer Filtrationsrate und Harnfluss. Ebenso ist die Masse der durch den Urin ausgeschiedenen Substanzen gleich der Differenz aus filtrierter und resorbierter Masse der betreffenden Substanz.[16] Diese Differenzen werden nur durch die Neubildung von harnpflichtigen Stoffen in den Tubuli und durch die tubuläre Sekretion von harnpflichtigen Substanzen in den Sekundärharn (meistens nur sehr geringfügig) verfälscht. Diese beiden Mechanismen müssen als Spezialfälle gesondert betrachtet werden; sie sind jedoch regelmäßig zu vernachlässigen.

Bei einem extremen (absoluten oder relativen) Flüssigkeitsmangel (Exsikkose, Dehydratation) kommt es kompensatorisch zu einer Steigerung der tubulären Rückresorption mit dem Ergebnis einer Oligurie oder sogar einer Anurie. Dabei kann die GFR nicht mehr bestimmt werden. Zusammen mit der Rückresorption von Wasser werden auch die gelösten Elektrolyte in das Plasma zurückgeführt. Diese Wiederaufnahme der harnpflichtigen Stoffe in den Blutkreislauf ist abhängig von aktiven und passiven Transportprozessen. Oligurie und Anurie sind also nicht zwingende Hinweise auf krankhafte Störungen von Glomeruli oder Tubuli. Dagegen könnte eine Polyurie ein Symptom einer Diuretika-Therapie, einer Polydipsie oder einer seltenen Tubuluskrankheit sein.

Irrtümlich wird in der Fachliteratur die Anurie mit einer verschlechterten Glomerulusfunktion statt richtig mit einer verbesserten Tubulusfunktion erklärt. Nach dieser falschen Erklärung müssten Tubulusschäden rückläufig (retrograd) die glomeruläre Filtration beeinträchtigen. Als Beweis für die Richtigkeit dieser irrtümlichen Behauptung wird nur eine einzige Fachpublikation zitiert. Es handelt sich dabei um die hypothetische Arbeit (siehe auch unten im Abschnitt Geschichte) von Klaus Thurau aus dem Jahr 1971;[17] die englischsprachige Version dieser Hypothese wurde 1976 von Klaus Thurau zusammen mit John W. Boylan in der Zeitschrift The American Journal of Medicine veröffentlicht: Acute Renal Success – The Unexpected Logic of Oliguria in Acute Renal Failure. Auch in diesem Aufsatz aus dem Jahr 1976 findet sich keine plausible Erklärung für diese Paradoxie oder für die „unerwartete Logik“ eines Rückgangs der glomerulären Filtration als kausale Folge von minimalen histologischen Tubulusveränderungen. Diese hypothetische Arbeit wird sogar von ihren eigenen Autoren als eine reine Spekulation[18] bezeichnet und wurde bislang nicht durch weitere Forschung verifiziert.

Tubulusfunktion und Nierenmarker[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Goldstandard der Indikatorsubstanzen für die filtrative Nierenfunktion ist Inulin. Inulin ist ein physiologisch inertes Polysaccharid, das im Glomerulum frei filtriert und durch die Niere weder sezerniert, rückresorbiert, synthetisiert oder metabolisiert wird. Inulin ist schwer zu messen, die Bestimmung der Inulin-Clearance erfordert zudem eine kontinuierliche Infusion und zwei zusätzliche Blutentnahmen. Daher wird die Bestimmung der Inulin-Clearance in der Regel nur noch im Rahmen wissenschaftlicher Untersuchungen durchgeführt.[19][20] – Die Clearance des körperfremden, pflanzlichen Kohlenhydrats Inulin entspricht [nur ungefähr] der tubulär rückresorbierten Flüssigkeitsmenge, da dieses Flüssigkeitsvolumen vom Inulin befreit wird.[21] Die tubuläre Rückresorptionsrate TRR errechnet sich als Differenz aus Inulin-Clearance und Harnflussrate (→ Uroflowmetrie). Die Inulin-Clearance ist die Summe aus Tubulusfunktion und Harnfluss. Ein Diuretikum würde bei unveränderter Inulin-Clearance die Harnflussrate auf Kosten der tubulären Rückresorptionsrate vergrößern.

Bislang gibt es keine sonstigen Biomarker der Tubulusfunktion. Die Marker für die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) und damit für die Glomerulusfunktion können durch die Tubulusfunktion verfälscht werden. Ein idealer Marker für die GFR wird im Glomerulum frei filtriert und im anschließenden Tubulus weder sezerniert noch resorbiert.

Kreatinin entsteht im Muskelgewebe durch den Abbau von Kreatin. Die Plasmakonzentration von Kreatinin unterliegt meistens nur geringen Schwankungen; sie ist jedoch abhängig von der Muskelaktivität und ist zum Beispiel bei hoher Querschnittslähmung deutlich reduziert. Kreatinin wird in idealisierter Betrachtung frei im Glomerulus filtriert und durch die Tubuli weder rückresorbiert noch sezerniert. Somit ist der glomeruläre Stoffmengenstrom gleich dem Stoffmengenstrom der Ausscheidung und die fraktionelle Ausscheidung 1, was die Gleichsetzung von Kreatinin-Clearance und GFR rechtfertigt. Weil Kreatinin nur über die Niere ausgeschieden wird, kann der glomeruläre Stoffmengenstrom dann auch mit der Rate der Kreatininbildung im Stoffwechsel gleichgesetzt werden.

Cystatin C ist ein kleines, nicht glykosyliertes Protein (Molekulargewicht 13 kDa, 122 Aminosäuren) aus der Familie der Cystein-Proteinase-Inhibitoren. Cystatin C wird in einer konstanten Rate von allen kernhaltigen Körperzellen produziert. Aufgrund seiner geringen Größe und eines basischen isoelektrischen Punktes (pI≈9,0) wird Cystatin C im Glomerulus frei filtriert. Im Nierentubulus wird Cystatin C nicht sezerniert. Es wird zu über 99 % durch die Tubulusepithelzellen rückresorbiert, gelangt aber nicht in den Blutkreislauf zurück, da es von den Tubuluszellen abgebaut wird. Die Konzentration von Cystatin C im Urin ist deshalb sehr gering. Eine Berechnung der Cystatin-C-Clearance über Sammelurin ist nicht möglich, aber auch nicht erforderlich.

Da Cystatin C konstant gebildet wird und in den Glomeruli frei filtriert wird, nicht tubulär sezerniert wird und nach Filtration nicht in die Blutzirkulation zurückkehrt, ist es ein besserer Filtrationsmarker als Kreatinin oder Harnstoff, insbesondere bei leichter Nierenfunktionseinschränkung, vermehrter Muskelmasse[22] oder akutem Nierenversagen.[23][24]

Tubulärer Transport[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Definition[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Der tubuläre Transport ist definiert als die Gesamtheit aus Resorptions- und Sekretionsmechanismen von Stoffen im proximalen und distalen Tubulus. Der Primärharn entsteht durch Ultrafiltration des Blutes in den Glomeruli. Er wird in den Tubuli zu Sekundärharn modifiziert. So wird die Abgabe von ausscheidungspflichtigen Verbindungen sichergestellt und gleichzeitig die Ausscheidung von Elektrolyten und organischen Verbindungen wie Glukose und Harnstoff reguliert.[25] „Der tubuläre Transport ist ein sehr dynamisches Verfahren. Alle Segmente des Nephrons [gemeint: des Tubulus, denn die Glomeruli haben diese Eigenschaft eben nicht] können ihren Transport erheblich variieren und haben eine bemerkenswerte Reserve.“[26]

Es handelt sich in den Tubuli um einen „bidirektionalen Transport: Tatsächlich ist für viele oder sogar für die meisten Substanzen die Netto-Tubulusresorption oder die Netto-Sekretion die algebraische Summe von Strömen in beiden Richtungen, und die Transportart in einer beliebigen Richtung kann passiv oder aktiv oder eine Kombination von beiden sein.“[27] Die tubulären Epithelzellen sind polar strukturiert: Ihre Zellmembran hat einen apikalen (lumenwärts gerichteten) und einen basolateralen (zum Blut hin gerichteten) Abschnitt.[28]

Transporter[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die einzelnen Elektrolyte werden in den Tubuli mit Hilfe von Transportern entweder vom Primärharn ins Plasma oder umgekehrt vom Plasma in den Sekundärharn transportiert. Diese Transportproteine gehören zur Gruppe der Membranproteine. Die Mitglieder der Major-Facilitator-Superfamilie (MFS) bilden die größte Gruppe von solchen Transportern. Für den Membrantransport durch die tubulären Membranen sind Membrankanäle und Permeasen erforderlich. Die Transporter werden eingeteilt in Symport-Carrier und Antiport-Carrier.

Die Ausscheidung der Salze hängt von ihrem jeweiligen Elektrolytstatus ab. Die Carrier sind größtenteils elektrogen, das heißt, die elektrische Ladung des Tubulusinhalts verändert sich dadurch, dass die Transportprozesse vorwiegend positive Ladungen aus dem Tubuluslumen entfernen. Im Anschluss entsteht ein lumennegatives transepitheliales elektrochemisches Potential, das wiederum die negativ geladenen Ionen aus dem Lumen drängt, so dass diese parazellulär resorbiert werden können. Gleichzeitig können in dem so entstehenden Wasserstrom weitere gelöste Teilchen mitgerissen werden (solvent drag).[29]

Die Transporter haben eine begrenzte Förderkapazität. Als tubuläres Maximum bezeichnet man die höchste tubuläre Transportkapazität für einen zu transportierenden Stoff.[30] Die Energie für den transepithelialen Transport stammt – direkt oder indirekt – von der Aktivität der Na-K-ATPase in der basolateralen Membran der Epithelzellen. Einige Tubulusabschnitte unterliegen außerdem hormoneller Kontrolle.

Beispiele[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Ein Beispiel für solche tubulären Transporter sind die Glucosetransporter. Ein weiteres Beispiel ist der sogenannte Natrium-Wasserstoff-Antiport im proximalen Tubulus.[31] „Die klassische Zystinurie ist die klinisch wichtigste isolierte tubuläre Aminosäuretransportstörung.“[32]

Tubuluskrankheiten[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

In der aktuellen Nephrologie werden die Paradoxie der reduzierten Harnproduktion bei verbesserter Tubulusfunktion und umgekehrt die Paradoxie von tendenzieller Polyurie bei reduzierter Tubulusfunktion kaum thematisiert. Alle Diuretika verkleinern die tubuläre Rückresorptionsquote (Tubulusblockade) und vergrößern so den Sekundärharnfluss mit der Folge einer Polyurie.[33] Bei einer Polyurie ist auch mit einer Nykturie und einer Polydipsie zu rechnen.[34]

Für die eigentlichen Tubuluskrankheiten gibt es zahlreiche Begriffe: Tubulusatrophie, Tubulusinsuffizienz, Tubulitis,[35] Tubulusnekrosen,[36] Tubulorhexis,[37] lower nephron nephrosis,[38][39] Tubulopathien,[40] Tubulonephrosen, „schwere Läsionen der Tubulusepithelien“,[41] Rückresorptionsschädigungen,[42] „tubuläre Syndrome“,[43] Nephropathia degenerativa sive epithelialis = tubuläre Nephrose.[44] Leopold Lichtwitz schrieb 1934 von primären Erkrankungen des Tubulus, von Tubularerkrankungen, von tubulären Epithelnephrosen und von tubulären Schrumpfnieren sowie von einer Nephritis tubularis, einer Nephropathia tubularis, einer Nephropathia epithelialis sive tubularis und einer Nephrocirrhosis tubularis.[45] Alle diese Tubuluskrankheiten würden den aktiven Transport der Rückresorption verkleinern und deshalb wie Diuretika wirken. Selten findet sich dafür in der Fachliteratur der Begriff der tubulären Dysfunktion.

Tatsächliche Tubulopathien mit diuretischer Wirkung sind sehr selten. Beispiele sind der Diabetes insipidus renalis[46] (Synonym: nephrogener Diabetes insipidus; früher auch: Diabetes salinus renalis[47]) als Spezialfall des Diabetes insipidus und das renale Fanconi-Syndrom. Bei der hereditären Hartnup-Krankheit, beim Lowe-Syndrom und beim Gitelman-Syndrom kommt es dagegen nicht zur Polyurie.

Beschrieben wird auch der nephrogene Diabetes insipidus als unerwünschte Arzneimittelnebenwirkung des Narkosegases Sevofluran in der Intensivmedizin mit einer ausgeprägten Polyurie bei noch unklarem Pathomechanismus ohne Ansprechen auf Desmopressin.[48]

Noch seltener sind isolierte Tubuluskrankheiten mit vergrößerter Rückresorptionsquote und infolgedessen mit dem Symptom einer tendenziellen Anurie. Hier ist das Liddle-Syndrom ein Beispiel.[49] Man spricht hier von einer krankhaften Funktionsverbesserung (englisch: gain of function). Analog bewirken die Diuretika eine iatrogene Funktionsverschlechterung.

Die tubulointerstitielle Nephritis ist nur in seltenen Fällen so ausgeprägt, dass es zu einer Polyurie kommt. "Andererseits führen toxische reine tubuläre Schädigungen ohne gleichzeitige Beeinträchtigung der Nierendurchblutung nicht zur Insuffizienz oder Anurie."[50] Auch bei tubulointerstitiellen Zellschädigungen im Rahmen einer chronischen Niereninsuffizienz kommt es nicht zur Polyurie.[51] Eine akute tubuläre Nekrose (veralteter Begriff)[52] als unerwünschte Medikamentennebenwirkung führt regelmäßig nicht zu einer Polyurie.[53][54]

Bislang kaum erforscht wurden bei bestimmten Krankheiten die Konzentrationen der einzelnen gelösten Stoffe im Plasma, im Primärharn, im Sekundärharn und besonders in den einzelnen Tubulusabschnitten als Resultat von Resorption und Sekretion.

Geschichte[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Theorien der Harnbereitung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Theorien der Harnbereitung[55][56] (und damit die Erklärungsversuche für Anurie, Oligurie und Polyurie) haben eine lange Geschichte.[57] Schon Leonhart Fuchs (1501–1566) beschrieb die Niere als Sieb oder Filter. Auch der österreichische Anatom Josef Hyrtl bezeichnete eine Niere als Seihe („seyhe“) oder Sieb. William Bowman behauptete noch 1842 irrtümlich, die glomerulären Kapillargefäße scheiden Wasser aus, welches die von den Tubuli sezernierten Stoffe wegspüle.[58][59]

Lange wurde die Niereninsuffizienz (meistens als Folge einer Herzinsuffizienz) allgemein als Wassersucht beschrieben und später nach Richard Bright als Brightsche Krankheit bezeichnet. Allgemeine Lehrmeinung war nach Bright, dass die Tubuli nicht, wie vorher von William Bowman angenommen, die harnpflichtigen Stoffe sezernieren, sondern selbst die Harnabscheidung bewirken. Der Morbus Brightii wurde erklärt, dass bei einer Nierenschwäche die Nierenkanälchen nicht Urin, sondern „eiweißartige Blutbestandteile“ ausscheiden.[60] An dieser falschen Brightschen Theorie wurde lange festgehalten. Die richtige pathophysiologische Erklärung der tubulären Rückresorption war zumindest seit 1842 durch die Arbeiten von Carl Ludwig bekannt, konnte sich aber nicht konsequent durchsetzen.

So schrieb Franz Volhard, bekannt als Nestor der Nephrologie, noch 1931 in der zweiten Auflage des Handbuches der inneren Medizin: „Die Höchstleistung der Tubuli besteht in der Ausscheidung möglichst großer Mengen fester Bestandteile ohne Wasser und ohne Steigerung der Blutstromgeschwindigkeit.“[61] Auf Carl Ludwigs Lehrbuch der Physiologie des Menschen[62] aus dem Jahre 1856 geht er nicht ein, obwohl er es im Literaturverzeichnis erwähnt.

Mechanische Theorie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Klare Vorstellungen über die Arbeitsweise der Nieren bei der Harnbereitung hatte zuerst ebenfalls 1842 Carl Ludwig.[63] Nach seiner noch heute im Wesentlichen gültigen mechanischen Theorie findet die physikalische Filtration des Plasmas in den Glomeruli statt. Anschließend komme es zur Rückdiffusion von Wasser durch eine Endosmose im Tubulus.[64]

Carl Ludwig habilitierte sich 1842 in Marburg mit seiner Schrift De viribus physicis secretionem urinae adjuvantibus („Beiträge zur Lehre vom Mechanismus der Harnabsonderung“). Mit dieser Arbeit stellte er sich der damals noch vorherrschenden Vorstellung einer Vis vitalis entgegen und postulierte, dass Harn primär über die treibende Kraft des Blutdrucks als Filtrat der Glomeruli entstehe und seine endgültige Zusammensetzung durch Resorptionsvorgänge entlang der Tubuli erhalte.[65] Unbekannt blieben ihm die aktiven Sekretionsvorgänge, die zur Ausbildung des Endharns beitragen.

Die tubuläre Resorbierung auch von harnpflichtigen Stoffen wurde erst 1917 von Arthur Robertson Cushny erkannt.[66] Heute spricht man von der (passiven, das heißt ohne Energieverbrauch ablaufenden) glomerulären Filtration und der (aktiven, das heißt mit Energieverbrauch ablaufenden) tubulären Rückresorption. Diese Energie verbrauchende Tubulusfunktion ist eine aktive Leistung der Nierenkanälchen und wird auch als Tubulusarbeit bezeichnet.[67] Energie ist definiert als die Fähigkeit, Arbeit zu leisten. Leopold Lichtwitz schrieb 1934 diesbezüglich von der Verdünnungsarbeit bei der Filtration, von der Nierenarbeit der Sekretionsmaschine sowie von Konzentrationsarbeit und Konzentrierungsarbeit.[68]

Schon Franz Volhard hat diese "moderne mechanisch-physikalische Filtrationstheorie" abgelehnt,[69] obwohl er sie mehrfach ausführlich richtig beschrieb ("Filtrations-Rückresorptions-Theorie von Ludwig und Cushny").[70] Das (neurohumoral geregelte und medikamentös modulierte) Zusammenspiel von Physik und Chemie in den Podozyten und in den einzelnen Tubulusabschnitten in Bezug auf die einzelnen harnpflichtigen Substanzen ist jedoch auch heute noch nicht abschließend geklärt.

Franz Volhard definierte 1931 die Tubulusinsuffizienz als ein Konzentrationsunvermögen, das nur dadurch kompensiert werden kann, dass die Glomeruli mehr leisten, so dass es zu einer Polyurie kommt.[71][72] Es wurde nicht erkannt, dass die Polyurie von einer Tubulusunterfunktion und nicht von einer Glomerulusüberfunktion verursacht wird. „Hiernach erscheint der Begriff der Tubulärinsuffizienz, wie ihn schon Franz Volhard und neuerdings besonders Wollheim und Moeller (1952) benutzten, nämlich als einheitliches Syndrom aller Konzentrationsstörungen gleich welcher Ätiologie, Pathogenese und Ausprägung, als zu umfassend und zu wenig differenzierend, um hieraus eine grundlegende Neuordnung der nephrologischen Nosologie (Ernst Wollheim 1963) abzuleiten.“[73] „Die Diskussion darüber, ob die Tubuli sezernieren oder resorbieren, ist nicht zur Ruhe gekommen.“[74]

Auch die „kongenitale tubuläre Insuffizienz“ wurde schon früh beschrieben, ohne das typische Symptom einer Polyurie zu erwähnen.[75] Hier werden neben dem Diabetes insipidus renalis zusätzlich das DeToni-Debré-Fanconi-Syndrom, die hepatolentikuläre Degeneration Wilson, eine Galaktosämie, die reine Aminoacidurie und die vitaminresistente Rachitis mit dem Symptom einer Tubulusinsuffizienz genannt.

Trotz zahlreicher Tier- und Menschenversuche „kamen Smith (1951) und Munck (1958) mit Recht zu dem Schluß, daß sich aus den wenigen bisher vorliegenden uneinheitlichen Werten eine Rückdiffusion des Primärharns nicht wahrscheinlich machen lasse.“[76] Die Theorie der tubulären Rückresorption des Glomerulumfiltrats war lange bekannt, wurde aber von den Meinungsbildnern konsequent abgelehnt.

Infolgedessen konnte das Problem der anurischen Niere lange nicht abschließend gelöst werden. Ungefähr seit 1965 wird nach umfangreichen Forschungen (auch von François Reubi) wohl nicht mehr an der fast "totalen Rückresorption des Glomerulumfiltrates" in den Tubuli (unabhängig von der glomerulären Filtration) gezweifelt.[77] Diese Aussage gilt (bis zum Beweis des Gegenteils bei völliger Zerstörung einer Niere) sowohl für die einseitige wie auch für die doppelseitige Anurie. Trotzdem ist diese Erkenntnis noch nicht allgemeine Lehrmeinung. So wird in einem aktuellen Standardwerk dieses Problem mit keiner Silbe erwähnt; das Wort Anurie findet sich nur einmal (beim akuten Nierenversagen).[78] Auch in einem anderen Lehrbuch wird diese Fragestellung nicht thematisiert; auch hier findet sich die Anurie nur einmal (bei der Medikamentendosierung während einer Anurie).[79] Im Standardwerk Harrisons Innere Medizin wird die Tubulusnekrose als eine mögliche Ursache der Anurie erwähnt, ohne auf die gegenteilig wirkende erhöhte tubuläre Rückresorption einzugehen.[80] Im The Merck Manual werden nur prärenale und postrenale Ursachen der Anurie erwähnt, nicht jedoch die Tubulusfunktion.[81]

Thurau-Hypothese[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Volkmar Heinze beschreibt 1976 ausführlich die Thurau-Hypothese (siehe oben im Abschnitt Funktion der Tubuli) mit dem Thurau-Mechanismus[82] aus dem Jahre 1971 als Erklärungsmodell für die Anurie: Nephrotoxine schädigen die Nieren und bewirken eine Tubulusläsion und einen Glomerulusschaden. Das „energetische Potential“ des Tubulusapparates verschlechtere sich. Die glomeruläre Filtration werde „herabgesetzt oder sogar völlig gestoppt.“ So komme es zur „Oliganurie“ (Oligoanurie). Dann werden die Tubulusepithelien repariert mit Wiederherstellung ihrer „Reabsorptionsfähigkeit“. Die glomeruläre Filtration werde wieder freigegeben. Heinze lässt offen, wie die „nur geringfügigen pathologisch-anatomischen Veränderungen“ und das „fehlende morphologische Korrelat“ mit dieser spekulativen Hypothese in Übereinstimmung gebracht werden können. Bei betroffenen Patienten beschrieb er intakte Glomerula und unveränderte Tubuli; „die akute renale Parenchymschädigung fehlt“. Heinze geht auf Reubis Darstellungen nicht ein, obwohl er sie dreimal im Literaturverzeichnis erwähnt.[83] Sogar Klaus Thurau selbst bezeichnete seine Hypothese als Spekulation.

Tubulärer Transport[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Deutlich plausibler als Thuraus falsche Hypothese erscheint die obige Darstellung von François Reubi (ebenfalls aus dem Jahre 1971 im selben Buch wie Thuraus Arbeit): Die Glomeruli und die Tubuli werden durch die körpereigenen Nephrotoxine kaum geschädigt. Die Tubuli erhöhen bei jeder Dehydratation und auch bei der Herzinsuffizienz (unabhängig von den Glomeruli) kompensatorisch ihre Rückresorptionsquote. So komme es zur Anurie oder zur Oligurie (zusammengefasst als Oligoanurie). Diuretika antagonisieren diese Kompensation mit der Folge einer Polyurie.

Schon Walter Frey erwähnte 1951 im der vierten Auflage des Handbuches der inneren Medizin die „physikalische und ‚chemische‘ Rückresorption der Filtratstoffe“ in den Tubuli. Er bezog sich auf eine Forschungsarbeit von R. Keller aus dem Jahre 1918.[84] Roland Richterich beschrieb 1968 in der Folgeauflage des Handbuches der inneren Medizin die biochemischen und physikalisch-chemischen „Transportmechanismen“ der Tubuli mit ihren „drei Grundmechanismen: die Filtration, die Rückresorption und die Sekretion“. Er bezog sich dabei auf Forschungsarbeiten von Homer William Smith (1895–1962)[85] und James Augustine Shannon (1904–1994).[86][87] „Für eine systematische Darstellung der enzymatischen Aspekte der Harnbereitung [war] die Zeit allerdings noch nicht reif.“[88]

Die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ist eine lineare Funktion des Herzzeitvolumens (HZV) ohne direkten Einfluss auf den Volumenhaushalt. Die tubuläre Rückresorptionsrate (TRR; andere Bezeichnung: Rückresorptionsquotient[89]) reguliert im RAAS-System (RAS) mittels des antidiuretischen Hormons (ADH) und des juxtaglomerulären Apparats den Salz- und Wasserhaushalt. Glomeruli und Tubuli arbeiten unabhängig voneinander. Trotzdem hatten schon Homer William Smith und andere Nephrologen im 20. Jahrhundert die Existenz eines tubuloglomerulären Feedbacks postuliert.

Widersprüche[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Noch 1965 hat Alexander Sturm die fast vollständige tubuläre Rückresorption des Primärharns massiv abgelehnt. In eckigen Klammern schreibt er eine Begründung seiner Ablehnung. Am Ende dieses Klammerartikels schreibt er jedoch: „Bis zur Abklärung der wirklichen Größe des Glomerulumfiltrates soll für die weitere Besprechung der Nierenfunktonen an der bisher gültigen Lehre der Harnbereitung nach der Konzeption von Cushny-Smith festgehalten werden.“ Vorher begründet er seine Ablehnung jedoch wie folgt: „Die Annahme einer Ultrafiltratmenge von 180 Litern täglich mit 7/8 Rückresorption würde eine außerordentlich unökonomische und damit fast unbiologische Nierenleistung bedeuten“ und „müßte nach der Theorie von Cushny-Smith mit einer – im Hinblick auf die Schädigung der Tubulusepithelien schwer vorstellbaren – Steigerung der aktiven Rückresorptionsleistung der Tubuli verbunden sein.“ – „Nach E. Frey und I. Frey wird die Menge des Glomerulumfiltrates nur auf 2,5 bis 3 ccm/min, das heißt [auf] 3,4 bis 4,3 l täglich geschätzt.“[90]

Schwere dauerhafte Tubuluskrankheiten sind extrem selten. Denn eine dauerhafte Polyurie ist mit dem Leben kaum vereinbar. Auch dieser Widerspruch wurde oft nicht verstanden, aber wiederholt thematisiert. So beschrieb Alexander Sturm unzutreffend eine gefährliche Anreicherung körperfremder und toxischer Stoffe bei einer „allgemeinen tubulären Insuffizienz“. „Infolge ihres hohen Sauerstoffbedarfs für die sekretorische Leistung komme es sehr leicht durch eine Störung in der Sauerstoffversorgung beziehungsweise in der Nierendurchblutung [zu] tubulären Erkrankungen. – Diese hohe Empfindlichkeit der Tubuliepithelien wird durch ihre Fähigkeit, nach Schädigung sich rasch wieder durch Regeneration funktionell zu erholen, ausgeglichen.“[91]

Kritik[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

In der heutigen Nephrologie wird der Fokus aller Betrachtungen einseitig auf das Glomerulum gelegt. Die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) gilt nahezu als alleiniges Kriterium in der Diagnostik der Niereninsuffizienz. Die GFR einer gesunden Niere beträgt (beim Menschen) ziemlich genau ein Prozent des Herzzeitvolumens (HZV). Wegen der Tubulusfunktion kann die GFR von Kranken mit verringertem HZV nur mit Hilfe des Cystatin C (und auch mit dem exogenen Inulin) valide bestimmt werden. Im klinischen Alltag ist die GFR oft also ohne zielführende Aussagekraft.

Das Nephron als kleinste physiologische Nierenfunktionseinheit besteht gewissermaßen aus zwei gleichberechtigten Abteilungen, den Glomeruli und den Tubuli. Zu jedem Glomerulum gehört genau ein Tubulus und umgekehrt. Fast der gesamte glomerulär passiv filtrierte Primärharn (=GFR) wird anschließend aktiv tubulär rückresorbiert (= TRR, tubuläre Rückresorptionrate). Es stellt sich also die Frage nach der Wichtigkeit der beiden renalen Teilbereiche. Zumindest ist von einer Gleichberechtigung von Glomeruli und Tubuli auszugehen.

Die Podozyten in den Glomeruli filtrieren das Plasmawasser und alle Plasmabestandteile, die größenmäßig die Schlitzmembranen der Filtrationsschlitze passieren können. Das nennt man Größenselektivität der Glomeruli. Diese bedarfsunabhängige Selektion der Glomeruli darf nicht mit der bedarfsabhängigen Selektion der Tubuli verwechselt werden. Die passive Filtration geschieht ohne Energieverbrauch und unabhängig von der Bedeutung der Elektrolyte für die Aufrechterhaltung der Körperfunktionen.

Erst danach entscheiden die Tubuli über die Harnpflicht der filtrierten Substanzen. Durch aktive Prozesse werden die einzelnen lebenswichtigen Stoffe unter Energieverbrauch stoffabhängig in den Blutkreislauf rückresorbiert. Die Tubuli selektieren also. Diese tubuläre Selektion ist umso schwieriger, je größer die Rückresorptionsquote ist. Bei der Anurie wird nahezu der gesamte Primärharn mit allen gelösten Stoffen unabhängig von ihrer physiologischen Bedeutung rückresorbiert. Deswegen sind hohe Plasmaspiegel der harnpflichtigen Stoffe hinsichtlich der Wasser-Homöostase ein Indikator für eine gute Tubulusfunktion und nicht für eine schlechte Glomerulusfunktion.

Aus diesen Überlegungen ergibt sich statt einer bloßen Gleichberechtigung sogar eine deutliche Überlegenheit der Tubuli gegenüber den Glomeruli. Diesbezügliche Forschungen waren in den Anfangsjahren der wissenschaftlichen Nephrologie sehr häufig.[92] Heute sind sie in Vergessenheit geraten. Heute gibt es kaum aktuelle Forschungsergebnisse über die tubuläre Rückresorption und die tubuläre Sekretion der einzelnen Elektrolyte oder Ionen in den einzelnen Tubulusabschnitten in Abhängigkeit von Gesundheit und Krankheit.[93] Diese Zusammenhänge werden allgemein als Membrantransport und im Besonderen in der Niere als tubulärer Transport bezeichnet. Der tubuläre Transport verändert die Konzentrationen der harnpflichtigen Stoffe im Blut und im Urin.

Medikamentendosierung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bei der Dosierung von Medikamenten und Kontrastmitteln ist die renale Ausscheidung des Wirkstoffes maßgeblich und nicht die glomeruläre Filtration von Kreatinin oder Cystatin C.[94] Wenn nur die unwirksamen Abbauprodukte über die Nieren ausgeschieden werden, dann ist die Kenntnis der GFR hinsichtlich einer möglichen Bioakkumulation (Überdosierung bei Niereninsuffizienz) oder auch hinsichtlich eines zu geringen Wirkspiegels (Unterdosierung bei überdurchschnittlich guter Nierenfunktion) bedeutungslos.

Bei der Verordnung von nierengängigen Medikamenten muss beachtet werden, dass ihre glomeruläre Filtration gleich der Summe aus tubulärer Rückresorption und renaler Ausscheidung ist. Hier darf man die glomeruläre Clearance nicht mit der renalen Eliminierung verwechseln. Das gilt auch für radiologische Verfahren wie die Urografie und nuklearmedizinische Diagnoseverfahren wie zum Beispiel die Nierenszintigrafie mit MAG3.

Literatur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  • Karl Julius Ullrich, Klaus Hierholzer: Normale und pathologische Funktionen des Nierentubulus. Verlag Hans Huber, Bern/ Stuttgart 1965, DNB 458762938.
  • John W. Boylan, Peter Deetjen, Kurt Kramer: Niere und Wasserhaushalt. Urban & Schwarzenberg, München/ Berlin/ Wien 1970, ISBN 3-541-04911-1.
  • Ulrich Kuhlmann u. a. (Hrsg.): Nephrologie. 6. Auflage. Georg Thieme Verlag, Stuttgart/ New York 2015, ISBN 978-3-13-700206-2.

Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Commons: Tubulus – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien
Wiktionary: Tubulus – Bedeutungserklärungen, Wortherkunft, Synonyme, Übersetzungen

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. Robert Franz Schmidt, Florian Lang, Manfred Heckmann: Physiologie des Menschen: mit Pathophysiologie; mit 85 Tabellen; mit herausnehmbarem Repetitorium. 31., überarb. und aktualisierte Auflage. Springer-Medizin-Verlag, Heidelberg 2010, ISBN 978-3-642-01650-9.
  2. DocCheck: Flexikon, Stichwort Nierentubulus.
  3. Allgemeine deutsche Real-Encyklopädie für die gebildeten Stände - Conversations-Lexikon, Verlag F. A. Brockhaus, 11. Auflage, 10. Band, Leipzig 1867, S. 796.
  4. Herbert Volkmann (Hrsg.): Guttmanns Medizinische Terminologie. 30. Auflage. Verlag Urban & Schwarzenberg, Berlin / Wien 1941, Spalte 989.
  5. Karl Julius Ullrich, Klaus Hierholzer (Hrsg.): Normale und pathologische Funktionen des Nierentubulus. Verlag Hans Huber, Bern 1965, DNB 458762938.
  6. Alle diese drei deutschen Begriffe finden sich nicht in den modernen nephrologischen Lehrbüchern, kaum in den einschlägigen medizinischen Wörterbüchern und auch nicht im 228-seitigen Sachverzeichnis am Ende des dreiteiligen Nierenbandes im Handbuch der inneren Medizin (5. Auflage, 8. Band, 3. Teil, Springer-Verlag, Berlin/ Heidelberg/ New York 1968; drei Teile mit 3228 Seiten, ISBN 3-540-04152-4). Quellen für Nierenkanälchen: Peter Reuter: Springer Klinisches Wörterbuch 2007/2008. Heidelberg 2007, ISBN 978-3-540-34601-2, S. 1294; „Nierenkrebs geht oft von den Tubuli oder Nierenkanälchen aus.“ Zitat: Apotheken-Umschau, Online-Ausgabe, aktualisiert am 17. Mai 2018. Quellen für Nierenknäuelchen: Joseph Julius Czermak: Über die Nierenknäuelchen. In: Isis. 1836, S. 783; Medicinische Jahrbücher des kaiserlich königlichen österreichischen Staates. 32. Band, Wien 1840, S. 557; Theodor Fahr: Harnorgane – Männliche Geschlechtsorgane, 1. Teil, Verlag von Julius Springer, Berlin 1925, ISBN 978-3-7091-3039-1, S. 17; Dieter Vaitl (Hrsg.): Essentielle Hypertonie. Springer-Verlag, Berlin/ Heidelberg 1982, ISBN 3-540-10975-7, S. 41; Ergebnisse der inneren Medizin und Kinderheilkunde. 35. Band, Verlag von Julius Springer, Berlin 1929, S. 471; Kenneth A. Anderson (Hrsg.): Springer Lexikon Pflege. 2. Auflage. 2. Band, Springer-Verlag, Berlin/ Heidelberg 2002, ISBN 978-3-662-01100-3, S. 384, doi:10.1007/978-3-662-01099-0; Rheinische Post online: NRW-Wissenschaftspreis für Kölner Nierenexperten. 3. Mai 2018; Heiner Fangerau, Stefan Schulz, Thorsten Noack, Irmgard Müller: Medizinische Terminologie. 6. Auflage. Lehmanns Media, Berlin 2017, ISBN 978-3-86541-934-7, S. 69. Quellen für Nierenkörperchen: Günter Thiele: Handlexikon der Medizin, Verlag Urban & Schwarzenberg, München/ Wien/ Baltimore ohne Jahr [1980], Teil III (L–R), S. 1734; Willibald Pschyrembel: Klinisches Wörterbuch. 268. Auflage. Verlag Walter de Gruyter, Berlin/ Boston 2020, ISBN 978-3-11-068325-7, S. 1230, mit Verweisung auf das Malpighi-Körperchen; Duden: Das Wörterbuch medizinischer Fachausdrücke. 4. Auflage. Bibliographisches Institut, Mannheim/ Wien/ Zürich 1985, ISBN 3-411-02426-7, S. 482, mit Verweisung auf die Corpuscula renis.
  7. Claas Wesseler: Physiologie. 3. Auflage. Band 1, Medi-Learn, Marburg 2009, ISBN 978-3-938802-58-8, S. 3–7.
  8. Manuskript: Die Niere. (Memento vom 18. Juli 2003 im Internet Archive) Universitätsklinikum Gießen, abgerufen am 7. Januar 2010.
  9. Brockhaus Enzyklopädie. 19. Auflage. 15. Band, Verlag F. A. Brockhaus, Mannheim 1991, ISBN 3-7653-1115-4, S. 596.
  10. Rainer Düsing: Diuretika. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1986, ISBN 3-8047-0754-8, S. 16.
  11. Rainer Düsing: Diuretika. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1986, ISBN 3-8047-0754-8, S. 38.
  12. Heinz Valtin: Funktion der Niere, Schattauer Verlag, Stuttgart / New York 1978, ISBN 3-7945-0556-5, S. 1. Vermutlich aus didaktischen Gründen gibt Heinz Valtin für beide Nieren zusammen den arteriellen Zufluss mit 1300 ml Blut pro Minute und den venösen Abfluss mit 1299 ml Blut pro Minute an und errechnet daraus einen „normalen Harnfluß [von] ungefähr 1 ml/min“ (= 1440 ml/d).
  13. Helmut Hinghofer-Szalkay: Internet: Eine Reise durch die Physiologie. Aufgenommen in das Verzeichnis der Life Science Teaching Resource Community.
  14. Walter Frey, Friedrich Suter: Handbuch der inneren Medizin, 4. Auflage, Springer-Verlag, Berlin / Göttingen / Heidelberg 1951, S. 149.
  15. François Reubi: Nierenkrankheiten. 1. Auflage. Verlag Hans Huber, Bern/ Stuttgart 1960, S. 41; 2. Auflage. Bern/ Stuttgart/ Wien 1970, S. 40; 3. Auflage. Bern/ Stuttgart/ Wien 1982, ISBN 3-456-81140-3, S. 30.
  16. Heinz Valtin: Funktion der Niere. 1. Auflage. Schattauer Verlag, Stuttgart/ New York 1978, ISBN 3-7945-0556-5, S. 36.
  17. Klaus Thurau: Intrarenale Mechanismen zur Einstellung der NaCl-Ausscheidung. In: Karl Klütsch, Ernst Wollheim, Hans-Jürgen Holtmeier (Hrsg.): Die Niere im Kreislauf. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1971, ISBN 3-13-468201-X, S. 70–79.
  18. Klaus Thurau, John W. Boylan: Acute Renal Success – The Unexpeted Logic of Oliguria in Acute Renal Failure. In: The American Journal of Medicine, Volume 61, September 1976, S. 314.
  19. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. In: American Journal of Kidney Diseases. Band 39, Nummer 2 Suppl 1, Februar 2002, S. S1–266. PMID 11904577.
  20. L. A. Stevens et al.: Assessing Kidney Function – Measured and Estimated Glomerular Filtration Rate. In: The New England Journal of Medicine. Nr. 354, 2006, S. 2473–2483 (content.nejm.org).
  21. Helmut Hinghofer-Szalkay: Internet: Eine Reise durch die Physiologie. Aufgenommen in das Verzeichnis der Life Science Teaching Resource Community. – Hier liegt ein Denkfehler von Helmut G. Hinghofer-Szalkay vor („da diese Flüssigkeit vom Inulin "gereinigt" wird“). Die Inulin-Clearance ist das pro Zeiteinheit von Inulin befreite Plasmavolumen. Die Inulin-Clearance ist das Glomerulumfiltrat und entspricht der GFR und dem Primärharn. Das Glomerulumfiltrat ist die Summe aus tubulärer Rückresorptionsrate und Harnflussrate. Nach der Befreiung spaltet sich der Fluss in den Sekundärharn mit Inulin und in die Rückresorption ohne Inulin auf. Durch die Klärung in den Podozyten wurde aber der gesamte Glomerulumdurchfluss von Inulin befreit. Und genau diese Klärung wird als GFR bezeichnet.
  22. Alessandra Calábria Baxmann u. a.: Influence of Muscle Mass and Physical Activity on Serum and Urinary Creatinine and Serum Cystatin C. In: Clinical Journal of the American Society of Nephrology. Nr. 3, 2008, S. 348–354 (cjasn.asnjournals.org).
  23. Michele Mussap, Mario Plebani: Biochemistry and clinical role of human cystatin C. In: Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences. Nr. 41(5-6), 2004, S. 467–550, PMID 15603510.
  24. Omar F. Laterza, Christopher P. Price, Mitchell G. Scott: Cystatin C: An Improved Estimator of Glomerular Filtration Rate? In: Clinical Chemistry. Nr. 48, 2002, S. 699–707 (clinchem.org Abstract).
  25. DocCheck Flexikon.
  26. Ulrich Kuhlmann u. a. (Hrsg.): Nephrologie. 6. Auflage. Georg Thieme Verlag, Stuttgart / New York 2015, ISBN 978-3-13-700206-2, S. 270.
  27. Heinz Valtin: Funktion der Niere, F. K. Schattauer Verlag, Stuttgart / New York 1978, ISBN 3-7945-0556-5, S. 42.
  28. Helmut Hinghofer-Szalkay: Internet: Eine Reise durch die Physiologie. Aufgenommen in das Verzeichnis der Life Science Teaching Resource Community.
  29. DocCheck-Flexikon. Hier werden beim Stichwort Tubulärer Transport die Resorptionsmechanismen von 14 Elektrolyten genauer beschrieben.
  30. Helmut Hinghofer-Szalkay: Internet: Eine Reise durch die Physiologie. Aufgenommen in das Verzeichnis der Life Science Teaching Resource Community.
  31. Renate Lüllmann-Rauch, Esther Asan: Taschenlehrbuch Histologie. 5. Auflage. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2015, ISBN 978-3-13-129245-2, S. 12 und 13.
  32. Karl Schärer, M. Konrad, W. Rascher, G. Reusz, Otto Mehls: Hereditäre Tubulopathien. In: Karl Schärer, Otto Mehls (Hrsg.): Pädiatrische Nephrologie. Springer-Verlag, Berlin / Heidelberg 2002, ISBN 3-540-41912-8, S. 122.
  33. Karl Klütsch, Ernst Wollheim, Hans-Jürgen Holtmeier (Hrsg.): Die Niere im Kreislauf. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1971, ISBN 3-13-468201-X, S. 148.
  34. Siegfried Waldegger, Martin Konrad: Tubuläre Erkrankungen (Tubulopathien). In: Jörg Dötsch, Lutz T. Weber (Hrsg.): Nierenerkrankungen im Kindes- und Jugendalter. Springer-Verlag, Berlin 2017, ISBN 978-3-662-48788-4, S. 133.
  35. Ulrich Kunzendorf: Nierentransplantation. In: Ulrich Kuhlmann, Joachim Böhler, Friedrich C. Luft, Mark Dominik Alscher, Ulrich Kunzendorf (Hrsg.): Nephrologie. 6. Auflage. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York 2015, ISBN 978-3-13-700206-2, S. 776.
  36. Der Begriff der akuten Tubulusnekrose gilt mittlerweile als obsolet. Siehe akutes Nierenversagen.
  37. Hans Joachim Sarre: Nierenkrankheiten. 4. Auflage. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1976, ISBN 3-13-392804-X, S. 428.
  38. Balduin Lucké: Lower nephron nephrosis; the renal lesions of the crush syndrome, of burns, transfusions, and other conditions affecting the lower segments of the nephrons. In: The Military Surgeon, Jahrgang 99, Issue 5, November 1946, S. 371–396.doi.org.
  39. François Reubi: Nierenkrankheiten, Verlag Hans Huber, 2. Auflage, Bern/ Stuttgart/ Wien 1970, S. 451.
  40. Karl Schärer, M. Konrad, W. Rascher, G. Reusz, Otto Mehls: Hereditäre Tubulopathien. In: Karl Schärer, Otto Mehls (Hrsg.): Pädiatrische Nephrologie. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 2002, ISBN 3-540-41912-8, S. 119–148.
  41. Otto Spühler: Die interstitiellen Nephritiden und die Bedeutung Franz Volhards für deren Lehre. In: Hans Erhard Bock, Karl-Heinz Hildebrand, Hans Joachim Sarre (Hrsg.): Franz Volhard – Erinnerungen. Schattauer Verlag, Stuttgart 1982, ISBN 3-7845-0898-X, S. 169.
  42. Franz Volhard: Die doppelseitigen hämatogenen Nierenerkrankungen. In: Gustav von Bergmann, Rudolf Staehelin (Hrsg.): Handbuch der inneren Medizin. 2. Auflage. 6. Band, Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 1931, ISBN 978-3-662-42701-9 (Nachdruck), S. 270.
  43. François Reubi: Nierenkrankheiten. 3. Auflage. Verlag Hans Huber, Bern/ Stuttgart/ Wien 1982, ISBN 3-456-81140-3, S. 263.
  44. Herbert Volkmann (Hrsg.): Guttmanns Medizinische Terminologie. 30. Auflage. Verlag Urban & Schwarzenberg, Berlin/ Wien 1941, Spalte 647.
  45. Leopold Lichtwitz: Die Praxis der Nierenkrankheiten, 3. Auflage, Verlag von Julius Springer, Berlin 1934, Digitalisierungsprojekt Springer Book Archive, ISBN 978-3-642-49413-0, S. 4–9.
  46. Hans Joachim Sarre: Nierenkrankheiten. 4. Auflage. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1976, ISBN 3-13-392804-X, S. 532 f.
  47. Alexander Sturm: Grundbegriffe der Inneren Medizin, 11. Auflage, VEB Gustav Fischer Verlag, Jena 1965, S. 320.
  48. Arznei-Telegramm, 51. Jahrgang, Nummer 11/2020, 20. November 2020, S. 86.
  49. Claas Wesseler: Physiologie. Band 1, 3. Auflage, Medi-Learn, Marburg 2009, ISBN 978-3-938802-58-8, S. 32.
  50. Otto Spühler: Die interstitiellen Nephritiden und die Bedeutung Franz Volhards für deren Lehre. In: Hans Erhard Bock, Karl-Heinz Hildebrand, Hans Joachim Sarre (Hrsg.): Franz Volhard – Erinnerungen. Schattauer Verlag, Stuttgart 1982, ISBN 3-7845-0898-X, S. 169.
  51. Otto Mehls, Karl Schärer: Chronische Niereninsuffizienz. In: Karl Schärer, Otto Mehls (Hrsg.): Pädiatrische Nephrologie. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 2002, ISBN 3-540-41912-8, S. 375.
  52. Diese Bezeichnung gilt mittlerweile als veraltet. Siehe akutes Nierenversagen.
  53. P. Cochat, Markus Daschner: Nephrotoxizität von Medikamenten. In: Karl Schärer, Otto Mehls (Hrsg.): Pädiatrische Nephrologie. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 2002, ISBN 3-540-41912-8, S. 484.
  54. Christoph Machleidt, Ulrich Kuhlmann: Interstitielle Nephropathien. In: Ulrich Kuhlmann, Joachim Böhler, Friedrich C. Luft, Mark Dominik Alscher, Ulrich Kunzendorf (Hrsg.): Nephrologie. 6. Auflage. Georg Thieme Verlag, Stuttgart/ New York 2015, ISBN 978-3-13-700206-2, S. 512–515.
  55. So die Kapitelüberschrift im Inhaltsverzeichnis auf Seite 1 in: Franz Volhard: Die doppelseitigen hämatogenen Nierenerkrankungen. In: Gustav von Bergmann, Rudolf Staehelin (Hrsg.): Handbuch der inneren Medizin. 2. Auflage. 6. Band, 1. Teil, Verlag von Julius Springer, Berlin/ Heidelberg 1931, S. V und 1.
  56. Franz Volhard, in: Handbuch der inneren Medizin. 1. Auflage, 3. Band, 2. Teil: Mundhöhle und Speiseröhre, Magen, Darm, Peritoneum, Nieren, Nierenbecken und Harnleiter. Julius Springer Verlag, Berlin/ Heidelberg 1918, S. 187–1911, mit 245 teils farbigen Abbildungen und drei farbigen Tafeln, darin: Die doppelseitigen hämatogenen Nierenerkrankungen (Bright'sche Krankheit) von Franz Volhard, davon erschien 1918 ein Separatdruck, VIII, 576 Seiten, mit 24 meist farbigen und 8 farbigen Tafeln (Nachdruck ISBN 978-3-662-42272-4).
  57. Johanna Bleker: Die Geschichte der Nierenkrankheiten. Boehringer Mannheim 1972.
  58. Heinz Valtin: Funktion der Niere. 1. Auflage. Schattauer Verlag, Stuttgart/ New York 1978, ISBN 3-7945-0556-5, S. 6.
  59. William Bowman: On the structure and use of the malpighian bodies of the kidney, and observations on the circulation through that gland. Philosophical Transactions of the Royal Society, London, 132, S. 57 (1842).
  60. Allgemeine deutsche Real-Encyklopädie für die gebildeten Stände - Conversations-Lexikon, Verlag F. A. Brockhaus, 11. Auflage, 3. Band, Leipzig 1864, S. 707.
  61. Franz Volhard: Die doppelseitigen hämatogenen Nierenerkrankungen, in: Handbuch der inneren Medizin, 2. Auflage, 6. Band, 1. Teil, Verlag von Julius Springer, Berlin 1931, S. 77.
  62. Carl Ludwig: Lehrbuch der Physiologie des Menschen. Verlag C. F. Winter, Heidelberg 1852. Erster Band: Physiologie der Atome, der Aggregatzustände, der Nerven und Muskeln. C. F. Winter, Heidelberg 1852. (Digitalisat und Volltext im Deutschen Textarchiv; http://vlp.mpiwg-berlin.mpg.de/library/data/lit1297? Digitalisat). Zweiter Band: Aufbau und Verfall der Säfte und Gewebe. Thierische Wärme. Verlag C. F. Winter, Leipzig / Heidelberg 1856. (Digitalisat und Volltext im Deutschen Textarchiv; http://vlp.mpiwg-berlin.mpg.de/library/data/lit1307? Digitalisat. https://archive.org/stream/arbeitenausderp00leipgoog#page/n7/mode/2up).
  63. Carl Ludwig: Nieren und Harnbereitung. In: Rudolf Wagner (Hrsg.): Handwörterbuch der Physiologie mit Rücksicht auf physiologische Pathologie. Vieweg, Braunschweig 1844.
  64. Hermann Straub, K. Beckmann: Allgemeine Pathologie des Wasser- und Salzstoffwechsels und der Harnbereitung. In: Lehrbuch der inneren Medizin. 4. Auflage. 2. Band, Verlag von Julius Springer, Berlin 1939, S. 8.
  65. Hermann Straub, K. Beckmann: Allgemeine Pathologie des Wasser- und Salzstoffwechsels und der Harnbereitung, in: Lehrbuch der inneren Medizin, 4. Auflage, 2. Band, Verlag von Julius Springer, Berlin 1939, S. 8.
  66. Arthur Robertson Cushny: The Secretion of Urine. Longmans, Green and Company, London 1917.
  67. Günter Thiele: Handlexikon der Medizin. Verlag Urban & Schwarzenberg, München/ Wien/ Baltimore ohne Jahr [1980], Teil IV (S–Z), S. 2511.
  68. Leopold Lichtwitz: Die Praxis der Nierenkrankheiten, 3. Auflage, Verlag von Julius Springer, Berlin 1934, Digitalisierungsprojekt Springer Book Archive, ISBN 978-3-642-49413-0, S. 15–23.
  69. W. Kaiser: Die halleschen Ordinationsjahre von Franz Volhard (1872–1950). In: Hans Erhard Bock, Karl-Heinz Hildebrand, Hans Joachim Sarre (Hrsg.): Franz Volhard – Erinnerungen. Schattauer Verlag, Stuttgart 1982, ISBN 3-7845-0898-X, S. 212.
  70. Franz Volhard: Die doppelseitigen hämatogenen Nierenerkrankungen. In: Gustav von Bergmann, Rudolf Staehelin (Hrsg.): Handbuch der inneren Medizin. 2. Auflage. 6. Band, 1. Teil, Verlag von Julius Springer, Berlin/ Heidelberg 1931, S. 18 und 21.
  71. Franz Volhard: Teilfunktionen der Nieren, örtliche Diagnostik. In: Handbuch der inneren Medizin. 2. Auflage. 6. Band, 2. Teil, S. 84 und 176.
  72. Eberhard Buchborn: Störungen der Harnkonzentrierung. In: Handbuch der inneren Medizin. 5. Auflage. 8. Band, 1. Teil, ISBN 978-3-642-95038-4, S. 552.
  73. Zitat: Eberhard Buchborn: Störungen der Harnkonzentrierung. In: Handbuch der inneren Medizin. 5. Auflage. 8. Band, 1. Teil, ISBN 978-3-642-95038-4, S. 553.
  74. Walter Frey, Friedrich Suter: Handbuch der inneren Medizin, 4. Auflage, Springer-Verlag, Berlin / Göttingen / Heidelberg 1951, S. 283.
  75. Hans Ulrich Zollinger: Pathologische Anatomie der Nierenkrankheiten. In: Handbuch der inneren Medizin. 5. Auflage. 8. Band, 1. Teil, ISBN 978-3-642-95038-4, S. 179–181.
  76. Zitat: Eberhard Buchborn, H. Edel: Akutes Nierenversagen. In: Handbuch der inneren Medizin. 5. Auflage. 8. Band, 2. Teil, S. 970.
  77. François Reubi, Chr. Vorburger, R. Sander: Nierendurchblutung und renale Cr51 EDTA- und Na24-Verteilungsräume bei der akuten Anurie des Menschen. In: Karl Klütsch, Ernst Wollheim, Hans-Jürgen Holtmeier (Hrsg.): Die Niere im Kreislauf. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1971, ISBN 3-13-468201-X, S. 86–89.
  78. Ulrich Kuhlmann, Joachim Böhler, Friedrich C. Luft, Mark Dominik Alscher, Ulrich Kunzendorf (Hrsg.): Nephrologie. 6. Auflage. Georg Thieme Verlag, Stuttgart/ New York 2015, ISBN 978-3-13-700206-2, S. 473.
  79. Helmut Geiger, Dietger Jonas, Tomas Lenz, Wolfgang Kramer (Hrsg.): Nierenerkrankungen. Schattauer Verlag, Stuttgart/ New York 2003, ISBN 3-7945-2177-3, S. 512.
  80. Tinsley Randolph Harrison: Harrisons Innere Medizin. 19. Auflage. Band 1, McGraw-Hill, Berlin 2016, ISBN 978-3-88624-560-4, S. 354.
  81. The Merck Manual. 20. Auflage. Kenilworth 2018, ISBN 978-0-911910-42-1, S. 2077 und 2138 f.
  82. Klaus Thurau: Intrarenale Mechanismen zur Einstellung der NaCl-Ausscheidung. In: Karl Klütsch, Ernst Wollheim, Hans-Jürgen Holtmeier (Hrsg.): Die Niere im Kreislauf. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1971, ISBN 3-13-468201-X, S. 70–79.
  83. Volkmar Heinze: Akutes Nierenversagen. In: Hans Joachim Sarre (Hrsg.): Nierenkrankheiten. 4. Auflage. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1976, ISBN 3-13-392804-X, S. 425–469, hier: S. 432–435.
  84. Walter Frey: Theorie der Harnbereitung, in: Handbuch der inneren Medizin, Springer-Verlag, 4. Auflage, 8. Band, Berlin / Göttingen / Heidelberg 1951, S. 350–352.
  85. Homer William Smith: The kidney, structure and function in health and disease, in: Oxford University Press, New York 1951.
  86. James Augustine Shannon: Renal tubular excretion, in: Physiological Reviews, 19. Jahrgang, 1939, S. 63–93.
  87. James Augustine Shannon: Glomerular filtration and urea excretion in relation to urine flow in the dog, in: American Journal of Physiology, Band 117, 1936, S. 206–225.
  88. Roland Richterich: Zellstoffwechsel und Enzymologie der Niere, in: Handbuch der inneren Medizin, Springer-Verlag, 5. Auflage, 8. Band, 1. Teil, Berlin / Heidelberg / New York 1968, ISBN 978-3-642-95038-4, S. 142–156; hier S. 143.
  89. Walter Frey: Anatomisch-physiologische Grundlagen, in: Handbuch der inneren Medizin, Springer-Verlag, 4. Auflage, 8. Band, Berlin / Göttingen / Heidelberg 1951, S. 136.
  90. Alexander Sturm: Grundbegriffe der Inneren Medizin, 11. Auflage, VEB Gustav Fischer Verlag, Jena 1965, S. 297.
  91. Alexander Sturm: Tubuläre Erkrankungen, in: Alexander Sturm: Grundbegriffe der Inneren Medizin, 11. Auflage, VEB Gustav Fischer Verlag, Jena 1965, S. 315–320, Zitat S. 315 f.
  92. Siehe zum Beispiel die Nierenbände der vier Auflagen des Handbuches der inneren Medizin im Abschnitt Literatur.
  93. Eine grobe Übersicht bietet: Helmut Hinghofer-Szalkay: Internet: Eine Reise durch die Physiologie. Kapitel: Physiologie der Nierenfunktion und der ableitenden Harnwege – Tubuläre Resorption, Vorgänge entlang des gesamten Nephrons.
  94. Markus Daschner, P. Cochat: Pharmakotherapie bei Niereninsuffizienz. In: Karl Schärer, Otto Mehls (Hrsg.): Pädiatrische Nephrologie. Springer-Verlag, Berlin/ Heidelberg 2002, ISBN 3-540-41912-8, S. 467.