„Dabrafenib“ – Versionsunterschied

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== Eigenschaften ==
== Eigenschaften ==
BRAF ist ein Vertreter der RAF-Familie, die zu den [[Serin]]/[[Threonin]]–Proteinkinasen gehört.<ref>M. M. Machnicki, T. Stoklosa: ''BRAF – A new player in hematological neoplasms.'' In: ''Blood cells, molecules & diseases.'' [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck] Februar 2014, {{DOI|10.1016/j.bcmd.2014.01.001}}, PMID 24495477.</ref> Raf-Proteine spielen eine entscheidende Rolle im [[MAP-Kinase-Weg]], z.&nbsp;B. bei der Regulation der [[Embryogenese]], der [[Zelldifferenzierung]], des [[Zellwachstum]]s und des [[Apoptose|programmierten Zelltodes]]. Da BRaf über den MAP-Kinase-Weg Transkriptionsfaktoren für Zellwachstum und Proliferation reguliert, agiert es häufig auch als Onkogen.<ref>J Adv Pract Oncol. 2014 May;5(3):211-5. Dabrafenib: A New Therapy for Use in BRAF-Mutated Metastatic Melanoma. McGettigan S</ref> Gerade im Melanom finden sich in circa 50-60% der Patienten BRaf-Mutationen, meist an der Aminosäureposition 600, welche die Phosphorylierung der BRaf-Kinasedomäne simulieren und so den MAP-Kinase-Weg konstitutiv aktiveren.<ref>Drug Healthc Patient Saf. 2014 Jun 24;6:77-88. doi: 10.2147/DHPS.S39568. eCollection 2014. New developments in the treatment of metastatic melanoma - role of dabrafenib-trametinib combination therapy. Luke JJ, Ott PA</ref> Dabrafenib wirkt als Kinaseinhibitor, der die Signalleitung des mutierten BRaf-Proteins hemmt und somit das Wachstum der mutierten Zellen einschränken kann.<ref>J Adv Pract Oncol. 2014 May;5(3):211-5. Dabrafenib: A New Therapy for Use in BRAF-Mutated Metastatic Melanoma. McGettigan S</ref><ref>Drug Healthc Patient Saf. 2014 Jun 24;6:77-88. doi: 10.2147/DHPS.S39568. eCollection 2014. New developments in the treatment of metastatic melanoma - role of dabrafenib-trametinib combination therapy. Luke JJ, Ott PA</ref>
BRAF ist ein Vertreter der RAF-Familie, die zu den [[Serin]]/[[Threonin]]–Proteinkinasen gehört.<ref>M. M. Machnicki, T. Stoklosa: ''BRAF – A new player in hematological neoplasms.'' In: ''Blood cells, molecules & diseases.'' [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck] Februar 2014, {{DOI|10.1016/j.bcmd.2014.01.001}}, PMID 24495477.</ref> RAF-Proteine spielen eine entscheidende Rolle im [[MAP-Kinase-Weg]], z.&nbsp;B. bei der Regulation der [[Embryogenese]], der [[Zelldifferenzierung]], des [[Zellwachstum]]s und des [[Apoptose|programmierten Zelltodes]]. Da BRRAF über den MAP-Kinase-Weg Transkriptionsfaktoren für Zellwachstum und Proliferation reguliert, agiert es häufig auch als Onkogen.<ref name="PMID25089220">S. McGettigan: ''Dabrafenib: A New Therapy for Use in BRAF-Mutated Metastatic Melanoma.'' In: ''Journal of the advanced practitioner in oncology.'' Band 5, Nummer 3, Mai 2014, S.&nbsp;211–215, PMID 25089220, {{PMC|4114496}} (Review).</ref>
Gerade im malignen Melanom finden sich in circa 50 bis 60 % der Patienten BRAF-Mutationen, meist an der Aminosäureposition 600, welche die Phosphorylierung der BRAF-Kinasedomäne simulieren und so den MAP-Kinase-Weg konstitutiv aktiveren.<ref name="PMID25018652">J. J. Luke, P. A. Ott: ''New developments in the treatment of metastatic melanoma - role of dabrafenib-trametinib combination therapy.'' In: ''Drug, healthcare and patient safety.'' Band 6, 2014, S.&nbsp;77–88, {{DOI|10.2147/DHPS.S39568}}, PMID 25018652, {{PMC|4075957}} (Review).</ref>
Dabrafenib wirkt als Kinaseinhibitor, der die Signalleitung des mutierten BRaf-Proteins hemmt und somit das Wachstum der mutierten Zellen einschränken kann.<ref name="PMID25089220" /><ref name="PMID25018652" />


== Entwicklung und Vermarktung ==
== Entwicklung und Vermarktung ==

Version vom 10. Juli 2015, 14:01 Uhr

Strukturformel
Dabrafenib-Strukturformel
Allgemeines
Freiname Dabrafenib
Andere Namen

N-{3-[5-(2-Amino-4-pyrimidinyl)-2-(2-methyl-2-propanyl)-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorphenyl}-2,6-difluorbenzolsulfonamid

Summenformel C23H20F3N5O2S2
Kurzbeschreibung

weiß bis leicht gefärbter Feststoff[1]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer
  • 1195765-45-7
  • 1195768-06-9 (Dabrafenibmesilat)
DrugBank DB08912
Wikidata Q3011604
Arzneistoffangaben
ATC-Code

L01XE15

Wirkstoffklasse

Tyrosinkinase-Inhibitor

Wirkmechanismus

hemmt die BRAF-Kinase

Eigenschaften
Molare Masse 519,56 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Dichte

1,443 g·cm−3[2]

Löslichkeit

Löslich in DMSO (30 mg/ml bei 25 °C), Wasser (<1 mg/ml bei 25 °C), Ethanol (<1 mg/ml bei 25 °C)[3]

Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung
keine Einstufung verfügbar[4]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet.
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Dabrafenib ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Proteinkinaseinhibitoren, der die Funktion des Proteins B-Raf hemmt.[5] Dabrafenib wird bei erwachsenen Patienten zur Behandlung einer bösartigen Form des Hautkrebses (Melanom) angewendet, der eine bestimmte Veränderung (Mutation) in einem „BRAF V600E“ genannten Gen aufweist und sich in andere Körperregionen ausgebreitet hat, oder nicht durch eine Operation entfernt werden kann.

Eigenschaften

BRAF ist ein Vertreter der RAF-Familie, die zu den Serin/Threonin–Proteinkinasen gehört.[6] RAF-Proteine spielen eine entscheidende Rolle im MAP-Kinase-Weg, z. B. bei der Regulation der Embryogenese, der Zelldifferenzierung, des Zellwachstums und des programmierten Zelltodes. Da BRRAF über den MAP-Kinase-Weg Transkriptionsfaktoren für Zellwachstum und Proliferation reguliert, agiert es häufig auch als Onkogen.[7] Gerade im malignen Melanom finden sich in circa 50 bis 60 % der Patienten BRAF-Mutationen, meist an der Aminosäureposition 600, welche die Phosphorylierung der BRAF-Kinasedomäne simulieren und so den MAP-Kinase-Weg konstitutiv aktiveren.[8] Dabrafenib wirkt als Kinaseinhibitor, der die Signalleitung des mutierten BRaf-Proteins hemmt und somit das Wachstum der mutierten Zellen einschränken kann.[7][8]

Entwicklung und Vermarktung

Der Arzneistoff Dabrafenib wurde vom Pharmaunternehmen GlaxoSmithKline im Jahr 2009 geschützt. Unter dem Namen Tafinlar wurde Dabrafenib zur oralen Behandlung (Kapseln) von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF V600E Mutationen von der Food and Drug Administration im Mai 2013 für den US-Markt und von der der Europäischen Kommission im August 2013 EU-weit zugelassen.[9] Die Kombination von Dabrafenib mit dem MEK-Inhibitor Trametinib[10][11] wurde in des USA im Januar 2014 zugelassen,[12] der Antrag auf Zulassung in der EU wurde zurückgezogen.[13]

Synthese

Bei der Synthese von Dabrafenib handelt es sich um eine sechsstufige Reaktion.[14] Im ersten Schritt reagiert 3-Brom-2-fluorbenzoesäure mit Methanol in einer SN2t-Reaktion. Dabei kommt es zunächst zu einer Protonierung des Sauerstoffatoms der Carbonylgruppe. Anschließend greift das Methanol nucleophil an das C-Atom der Säuregruppe an, unter zwischenzeitiger Bildung eines tetraedrischen Übergangszustands. Anschließend wird Wasser abgespalten. Die Reaktion findet im schwefelsauren Milieu statt. Der dabei entstehende 3-Brom-2-methylbenzoesäuremethylester reagiert im weiteren Schritt in einer SNAr-Reaktion mit Carbamidsäure-tert-butylester unter Einwirkung eines Palladium-Katalysators.[14]

Dabrafenib-Synthese

3-Amino-2-methylbenzoesäuremethylester reagiert in der dritten Stufe mit 2,6-Difluorbenzoesulfonylchlorid in einer SN2-Reaktion.

Dabrafenib-Synthese2

Das N-[3-[2-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)acetyl],2-fluorphenyl]-2,6-difluor-benzoesäuresulfonamid reagiert mit 2,2-Dimethylpropanthioamid in einer Cyclisierungsreaktion. Anschließend wird das Chlorid in einer SN2-Reaktion durch die Aminkomponente substituiert.

Synthese 3

Arzneilich verwendet wird Dabrafenibmesilat.

Pharmakologie

Wirkmechanismus

Dabrafenib führt als Inhibitor der BRaf-Kinase zu einer verminderten Aktivierung der MEK1/2, die unter physiologischen Bedingungen durch die Raf-Kinase phosphoryliert und somit aktiviert wird. Da die MEK1/2 inaktiviert bleibt, ist sie wiederum nicht in der Lage die ERK1/2 (Isoformen von MAP-K) zu phosphorylieren und somit die Kaskade weiter in Gang zu setzen. Dadurch können die Transkriptionsfaktoren nicht mehr durch die MAP-Kinasen phosphoryliert werden und es kommt zum Abbruch der Transkription einer Vielzahl von Zielgenen, was eine hemmende Wirkung auf Zellproliferation, Zellwachstum und Differenzierung ausübt.[15][16]

Dabrafenib inhibiert einige Subgruppen der BRAF-Kinasen mit in vitro gemessenen IC50-Werten von BRAF V600E (0,65),BRAF V600K (0,5) und BRAF V600D (1,84).

Metabolismus

Dabrafenib wird in der Leber über Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) und Cytochrom P450 2C8 metabolisiert. Es entsteht Hydroxy-dabrafenib als Metabolit, welches dann über CYP3A4 oxidiert wird zu Carboxy-dabrafenib. Carboxy-dabrafenib wird entweder biliär oder renal eliminiert oder zu Desmethyl-dabrafenib decarboxyliert, welches dann wieder über den Darm rückresorbiert wird. Desmethyl-dabrafenib wird anschließend über CYP3A4 metabolisiert.[17][16]

Interaktion

Die Wirkung von Dabrafenib kann durch CYP3A4-induzierende Arzneistoffe vermindert werden, da Dabrafenib genau über dieses Enzym metabolisiert wird und seine effektive Konzentration dadurch abnimmt. Zu diesen Arzneistoffen gehören z. B. Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin. Ein erhöhter Spiegel von Dabrafenib könnte durch Arzneistoffe zu Stande kommen, die eine inhibierende Wirkung auf die CYP3A4/CYP2C8-Verstoffwechslung haben. Beispiele dafür wären: Clarithromycin, Gemfibrozil(CYP2C8-Inhibitor), Ketoconazole.[16]

Nebenwirkungen

Zu den Nebenwirkung gehören die Hyperkeratose, Pyrexie, Kopfschmerzen, Schwindel, Arthralgie, Haarausfall, Papillom und Hand-Fuß-Syndrom.[18]

Klinische Studie

In einer Phase 3-Studie wurden Patienten mit fortgeschrittenem metastasiertem Melanom und nachgewiesener BRAF-V600-Mutation mit Dabrafenib bzw. Dacarbazin, welches bei dieser Erkrankung als Standardtherapie eingesetzt wurde, behandelt.[18] Dabei hat sich herausgestellt, dass bei der Behandlung mit Dabrafenib die Krankheitsprogression um 70 % im Vergleich zu der Standardtherapie mit Dacarbazin verringert wurde.[19] Die progressionsfreie Überlebensrate (PFS) betrug bei Dabrafenib 5,1 Monate und bei Dacarbazin 2,7 Monate. Die Gesamtansprechrate betrug 50 % unter Dabrafenib und bei Dacarbazin 6 %.[20]

Toxikologie

Dabrafenib hat sich in vitro an Bakterien und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleus-Test bei Nagetieren als nicht mutagen oder klastogen erwiesen. Karzinogenitätsstudien mit Dabrafenib wurden nicht durchgeführt.

In kombinierten Studien zur weiblichen Fertilität sowie zur frühen embryonalen und embryofetalen Entwicklung an Ratten war die Zahl der Corpora lutea in den Ovarien trächtiger Weibchen bei 300 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, ungefähr der dreifachen klinischen Exposition beim Menschen) verringert, Auswirkungen auf den Zyklus, das Paarungsverhalten oder die Fertilität konnten jedoch nicht festgestellt werden. Entwicklungstoxische Erscheinungen, z.B. Embryonensterblichkeit und Ventrikelseptumdefekte, wurden bei Dosen von 300 mg/kg/Tag, verzögerte Skelettentwicklung und reduziertes Fetalgewicht ab Dosen von 20 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, dem mehr als 0,5-fachen der klinischen Exposition beim Menschen) beobachtet. Studien zur männlichen Fertilität unter Dabrafenib wurden nicht durchgeführt. In Studien mit wiederholter Verabreichung wurde bei der Ratte und beim Hund allerdings eine Hodendegeneration/-atrophie beobachtet (bei Dosen, die, bezogen auf die AUC, dem mehr als 0,2-fachen der klinischen Exposition beim Menschen entsprechen). Die testikulären Veränderungen bei der Ratte und beim Hund waren auch nach einer vierwöchigen Erholungsphase noch vorhanden.

Analytik

Reaktivitätsanalytik

Durch eine Folin-Reaktion erfolgt ein Nachweis von primären aliphatischen sowie aromatischen Aminen oder ein Nachweis von sekundären Aminen.

Folin-Reaktion

Die Reaktion mit Ehrlichs Reagenz dient der Identitätsprüfung von primären aromatischen Aminen. Die primäre aromatische Aminstruktur reagiert in einer nucleophilen Addition mit dem Ehrlichs Reagenz zu einer Schiffschen Base.

Ehrlichsreaktion

Weitere Nachweisreaktionen sind z. B. die Isonitrilreaktion, die Diazo-Titration oder die Reaktion mit Phenylisocyanat.

Literatur

  • Ernst Mutschler et al.: Mutschler – Arzneimittelwirkungen Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie. 10. Auflage. Wissenschaftl. Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2012, ISBN 3-8047-2898-7.

Einzelnachweise

  1. ↑ European Medicines Agency: Dabrafenib Public Assessment Report (PDF).
  2. ↑ Datenblatt scbio.
  3. ↑ Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
  4. ↑ T. Huang, M. Karsy, J. Zhuge, M. Zhong, D. Liu: B-Raf and the inhibitors: from bench to bedside. In: Journal of Hematology & Oncology. Band 6, 2013, S. 30, doi:10.1186/1756-8722-6-30, PMID 23617957, PMC 3646677 (freier Volltext).
  5. ↑ M. M. Machnicki, T. Stoklosa: BRAF – A new player in hematological neoplasms. In: Blood cells, molecules & diseases. [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck] Februar 2014, doi:10.1016/j.bcmd.2014.01.001, PMID 24495477.
  6. ↑ a b S. McGettigan: Dabrafenib: A New Therapy for Use in BRAF-Mutated Metastatic Melanoma. In: Journal of the advanced practitioner in oncology. Band 5, Nummer 3, Mai 2014, S. 211–215, PMID 25089220, PMC 4114496 (freier Volltext) (Review).
  7. ↑ a b J. J. Luke, P. A. Ott: New developments in the treatment of metastatic melanoma - role of dabrafenib-trametinib combination therapy. In: Drug, healthcare and patient safety. Band 6, 2014, S. 77–88, doi:10.2147/DHPS.S39568, PMID 25018652, PMC 4075957 (freier Volltext) (Review).
  8. ↑ Tafinlar-dabrafenib, European public assessment report (EPAR), abgerufen am 28. April 2014
  9. ↑ A. J. King, M. R. Arnone, M. R. Bleam, K. G. Moss, J. Yang, K. E. Fedorowicz, K. N. Smitheman, J. A. Erhardt, A. Hughes-Earle, L. S. Kane-Carson, R. H. Sinnamon, H. Qi, T. R. Rheault, D. E. Uehling, S. G. Laquerre: Dabrafenib; preclinical characterization, increased efficacy when combined with trametinib, while BRAF/MEK tool combination reduced skin lesions. In: PLoS ONE. Band 8, Nummer 7, 2013, S. e67583, doi:10.1371/journal.pone.0067583, PMID 23844038, PMC 3701070 (freier Volltext).
  10. ↑ A. K. Salama, K. B. Kim: Trametinib (GSK1120212) in the treatment of melanoma. In: Expert Opinion on Pharmacotherapy. Band 14, Nummer 5, April 2013, S. 619–627, doi:10.1517/14656566.2013.770475, PMID 23432625.
  11. ↑ Silas Inman: Dabrafenib/Trametinib Combination Approved for Advanced Melanoma, OncLive, 9. Januar 2014
  12. ↑ Regulatory update: combined use of Mekinist™ (trametinib) and Tafinlar® (dabrafenib) in Europe, Pressemitteilung GSK vom 26. März 2014.
  13. ↑ a b Tara R. Rheault, John C. Stellwagen, George M. Adjabeng : Discovery of Dabrafenib: A Selective Inhibitor of Raf Kinases with Antitumor Activity against B-Raf-Driven Tumors. In: American Chemical Society Med. Chem. Lett. 4, Nr. 3, 2013, S. 358–362, doi:10.1021/ml4000063.
  14. ↑ Summary Basis of Decision (SBD): Tafinlar - 2013 - Health Canada
  15. ↑ a b c Drugbank
  16. ↑ Patent
  17. ↑ a b Tafinlar-Zusammenfassung
  18. ↑ Arzneimittelkommission
  19. ↑ A. Hauschild, J. J. Grob, L. V. Demidov, T. Jouary, R. Gutzmer, M. Millward, P. Rutkowski, C. U. Blank, W. H. Miller, E. Kaempgen, S. Martín-Algarra, B. Karaszewska, C. Mauch, V. Chiarion-Sileni, A. M. Martin, S. Swann, P. Haney, B. Mirakhur, M. E. Guckert, V. Goodman, P. B. Chapman: Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. In: Lancet. Band 380, Nummer 9839, Juli 2012, ISSN 1474-547X, S. 358–365, doi:10.1016/S0140-6736(12)60868-X, PMID 22735384.
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