Cyclooxygenase-2

aus Wikipedia, der freien Enzyklopädie
Wechseln zu: Navigation, Suche
Cyclooxygenase-2
Vorhandene Strukturdaten: PDB 6COX, 1CX2, 3PGH, 4COX, 5COX, 1PXX, 1CVU, 1DDX
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 587 Aminosäuren
Sekundär- bis Quartärstruktur Homodimer
Kofaktor Häm B
Bezeichner
Gen-Namen PTGS2 ; COX2; PGG/HS; COX-2; PGHS-2; PHS-2; hCox-2
Externe IDs
Enzymklassifikation
EC, Kategorie 1.14.99.1Dioxygenase
Reaktionsart Oxidation + Peroxidation
Substrat Arachidonsäure + AH2 + 2 O2
Produkte Prostaglandin H2 + A + H2O
Vorkommen
Homologie-Familie Prostaglandinsynthase
Übergeordnetes Taxon Chordatiere

Die Cyclooxygenase-2 (COX-2), auch Prostaglandinsynthase-2 (PGHS-2), ist ein Enzym, das wie die Cyclooxygenase-1 (COX-1) Arachidonsäure zu Prostaglandin H2 in zwei Schritten oxidiert. Während COX-1 konstitutiv exprimiert wird, wird die Synthese von COX-2 erst bei Verletzungen, Entzündungen oder Sprossung von Zellen durch Zytokine und Mitogene induziert. Eine Blockierung von COX-2 durch spezifische COX-2-Hemmer verursacht daher keine der von den nichtsteroidalen Antiphlogistika bekannten Nebenwirkungen. COX-2 ist auch die dominante Isoform in Plazenta und den fötalen männlichen Genitalien. Es reguliert möglicherweise die Entstehung neuer Blutgefäße, weshalb die Hemmung von COX-2 bei Krebserkrankungen derzeit untersucht wird. COX-2 gehört zu den Cyclooxygenasen, welche wiederum zu der großen Familie der Pathogen-Induzierbaren-Oxygenasen (PIOXs) zählen.[1]

Biosynthese[Bearbeiten]

Regelung[Bearbeiten]

Folgendes fördert die Biosynthese der COX-2:

Folgendes hemmt die Biosynthese der COX-2:

Biosynthese[Bearbeiten]

Das humane Gen für die Cyclooxygenase-2 liegt auf dem Chromosom 1 (1q25.2-q25.3). Es handelt sich im Vergleich mit dem Gen für COX-1 um ein kleineres Gen (8 kb) mit 10 Exons. Die Transkription des COX-2-Gens ist vielfach induzierbar (s. Regelung). Die transkribierte mRNA besitzt 4.465 Basen und das translatierte Protein besteht aus 587 Aminosäuren.[6]

Allgemeine Strukturaspekte sind unter Cyclooxygenasen beschrieben.

Vorkommen im Organismus[Bearbeiten]

Cyclooxygenasen sind im Inneren des endoplasmatischen Retikulums, innerhalb der Kernhülle und im Golgiapparat lokalisiert und haften der Innenseiten der Membranen dieser Zellkompartimente an.

Die COX-2 kommt in folgenden Geweben und Organen vor:

Funktion[Bearbeiten]

Neben der für die Cyclooxygenasen allgemeinen Funktion der Bildung von Prostaglandin-H2 aus Arachidonsäure kann die Cyclooxygenase-2 auch sperrigere Substrate wie Endocannabinoide, z.B. Anandamid oder 2-Arachidonylglycerol zu Prostanoiden oxidieren, welche von Isomerasen weiter verstoffwechselt werden.[2] Die Funktion der hierbei entstehenden Metabolite ist noch unbekannt.

Katalysierte Reaktion[Bearbeiten]

Arachidonic acid.png + 2 O2 + AH2Prostaglandin G2.svgProstaglandin H2.svg + A + H2O

Bedeutung für Erkrankungen[Bearbeiten]

  • Entzündungen: COX-2 wird bei Entzündungsprozessen vermehrt transkribiert, die damit zusammenhängenden Symptome (Fieber, Schmerz) lassen sich effektiv mit COX-2-Hemmern behandeln, ohne die Nebeneffekte einer Hemmung der Cyclooxygenase-1 (z.B. auf Nieren und Magen).
  • Onkologie: COX-2 wird in einer Vielzahl von malignen Tumoren, und zwar sowohl in den eigentlichen Tumorzellen als auch im umgebenden Stroma, induziert. Die im Tumorgewebe gebildeten Prostaglandine, insbesondere PGE2, können dort sowohl das Tumorstroma (Angiogenese, Immunsuppression etc.) als auch Tumorzellen direkt (Proliferation, Hemmung des programmierten Zelltodes – Apoptose) auf multiple Weise beeinflussen. Daher werden derzeit Hoffnungen auf die präventive oder therapeutische Wirkung von COX-2 Inhibitoren in der Krebsbehandlung insbesondere von Tumoren des Magen-Darm-Traktes gesetzt, welche derzeit in mehreren klinischen Versuchen meist in Kombination mit anderen Therapeutika eingesetzt werden. Einer der, zumindest theoretischen, Vorteile der COX-2 gerichteten Therapie ist, dass sowohl die hochvariablen Tumorzellen, die sehr schnell einer Therapie entweichen können, als auch das relativ invariable Stroma angegriffen werden kann, wodurch die Wahrscheinlichkeit einer Resistenzbildung erniedrigt werden sollte.
  • Neurologie: Die normale Funktion der COX-2 in Hirnneuronen ist unklar, daher weiß man nicht, ob ein Langzeitgebrauch von COX-2-Hemmern einen physiologischen Effekt auf das Gehirn hat. COX-2 wird aber durch viele Stimuli induziert (z. B. durch Hypoxie, exzitatorisch wirkende Toxine, Entzündungen, epileptische Anfälle) und zwar in Astrozyten, Neuronen und Mikroglia. Ob diese Induktion gegen einen Zelltod schützt oder apoptotisch wirkt, ist nicht klar. Möglicherweise beeinflussen die Cyclooxygenasen die Entstehung von Morbus Alzheimer.

Pharmakologische Beeinflussung[Bearbeiten]

COX-2-Hemmer hemmen vor allem die Aktivität der Cyclooxygenase-2. Zu dieser Wirkstoffgruppe gehören Celecoxib (Celebrex®), Etodolac (Lodine), Rofecoxib (Vioxx®), Valdecoxib (Bextra®) und Etoricoxib (Arcoxia®), sowie neuerdings Lumiracoxib (Prexige®).

  • Ob eine selektive COX-2-Inhibition thrombotische Ereignisse fördert (da in den Thrombozyten nur COX-1 vorkommt und dort vor allem das thrombosefördernde Thromboxan-A2 gebildet wird, welches dann über das thrombosehemmende Prostacyclin dominieren würde) ist theoretisch denkbar. Tatsächlich musste Rofecoxib aus diesem Grund 2004 wieder vom Markt genommen werden. Lumiracoxib wurde in Deutschland im November 2006 in Form von 100 mg Tabletten (Prexige® 100 mg) nach einem nicht zentralisierten EU-Verfahren zugelassen, im November 2007 ordnete das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte das Ruhen der Zulassung an.
  • Obwohl theoretische Überlegungen und Versuchsergebnisse eine wesentliche Beteiligung der COX-2 an der Angiogenese nahelegen, kann diese bei chronischen Erkrankungen (Rheuma, Krebserkrankungen) wohl nicht in klinisch relevantem Ausmaß durch COX-2-Hemmer gehemmt werden.[2]

Geschichte[Bearbeiten]

Ab 1972 wurde spekuliert, dass es mehr als eine Cyclooxygenase gäbe. 1992 wurde das Gen und die primäre Proteinstruktur für die humane Cyclooxygenase-2 sequenziert. 1996–1999 wurde die kristallographische Struktur aufgeklärt, die auf den ersten Blick eine große Ähnlichkeit zu der Cyclooxygenase-1 zeigte. Ab 1999 gab es die ersten Cyclooxygenase-2-selektiven pharmakologischen Wirkstoffe. Seither werden die wesentlichen Unterschiede in Struktur, Herkunft, Vorkommen, Funktion und Regelung dieser beiden Cyclooxygenasen immer genauer untersucht und aufgeklärt.[2]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. Cyclooxygenase-2. In: Online Mendelian Inheritance in Man (engl.)..
  2. a b c d e Simmons, D.L. et al. (2004): Cyclooxygenase isozymes: the biology of prostaglandin synthesis and inhibition. In: Pharmacol. Rev. Bd. 56, S. 387-437. PMID 15317910.
  3. Plaza, S.M. und Lamson, D.W. (2005): Vitamin K2 in bone metabolism and osteoporosis. (PDF; 299 kB) Altern Med Rev 10(1):24-35 (englisch).
  4. Wu SJ,et al.:Tocotrienol-rich fraction of palm oil exhibits anti-inflammatory property by suppressing the expression of inflammatory mediators in human monocytic cells. Mol Nutr Food Res. 2008 Aug;52(8):921-9 PMID 18481320.
  5. K. Yamamoto, J. Wang, S. Yamamoto, H. Tobe: Suppression of Cyclooxygenase-2 Gene Transcription by Humulone. In: Kenneth V. Honn, Lawrence J. Marnett, Santosh Nigam, Edward Dennis, Charles Serhan (Hrsg.): Eicosanoids and other bioactive lipids in cancer, inflammation, and radiation injury, Band 5. Springer, 2002, ISBN 978-0-30647283-1, S. 73–76.
  6. ENSEMBL-Eintrag
  7. Steiner, A.A. et al. (2006): Cellular and Molecular Bases of the Initiation of Fever. PLoS Biology 4(9):e284.