Glucocorticoide

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Glucocorticoide (auch Glukokortikoide) zählen zu den Corticosteroiden, einer Klasse von Steroidhormonen aus der Nebennierenrinde. Der Name bezieht sich auf ihre Funktion im Glucose-Stoffwechsel. Die natürlich vorkommenden Glucocorticoide sind Abkömmlinge des Gelbkörperhormons (Progesteron); zu ihnen zählen Cortisol und Corticosteron mit einem Anteil von 95 % beziehungsweise 5 % beim Menschen. Daneben gibt es von den Glucocorticoiden abgeleitete, künstliche Corticoide mit glucocorticoider Wirkung.

Die Glucocorticoide haben vielfältige physiologische Wirkungen. Sie beeinflussen den Stoffwechsel, den Wasser- und Elektrolythaushalt, das Herz-Kreislaufsystem und das Nervensystem. Ferner wirken sie entzündungshemmend und immunsuppressiv.

Physiologie[Bearbeiten]

Biosynthese[Bearbeiten]

Die Biosynthese der Corticoide startet wie bei allen Steroiden beim Cholesterin, das entweder mit der Nahrung aufgenommen wird oder (in weitaus größerer Menge) aus Mevalonat gebildet wird. Zwischenprodukt ist Pregnenolon, das auf mehreren möglichen Wegen zu Cortisol, und dieses zu Cortison umgesetzt wird. Es gibt einen ausgeprägten Tagesrhythmus mit einem Minimum um Mitternacht und einem Maximum zwischen 6 und 8 Uhr morgens.

Abbau[Bearbeiten]

Wie andere Corticoide werden die Glucocorticoide in der Leber inaktiviert und vorwiegend über die Gallenflüssigkeit, zu 10 % auch über den Urin, in Form von inaktiven Konjugaten ausgeschieden.

Wirkungen[Bearbeiten]

Glucocorticoide fördern in natürlicher Konzentration die Gluconeogenese (Neubildung von Kohlenhydraten aus Proteinen). Protein- und Lipiddepots werden abgebaut und zur Energiegewinnung eingesetzt. Dies bewirkt erhöhte Konzentrationen von Glucose, Aminosäuren und Fettsäuren im Blut sowie derer Abbauprodukte. Chronische Überproduktion der Hormone erzeugt eine als Cushing-Syndrom bekannte Erkrankung.

Glucocorticoide haben eine verstärkende Wirkung auf die Glucagon-induzierte Expression der Gluconeogenese-Enzyme. Die komplizierten Mechanismen können hier nur exemplarisch an einem der Enzyme, der Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase (PEPCK), erläutert werden: PEPCK katalysiert die Bildung von Phosphoenolpyruvat aus Oxalacetat, unter Verbrauch von einmal GTP. PEPCK ist dabei ein Schlüsselenzym der Gluconeogenese, die im Hungerzustand bei niedrigem Blutzucker abläuft. Mehr PEPCK entsteht mittels verstärkter Transkription vom PCK1-Gen, das für dieses Enzym PEPCK kodiert. Der Ablauf dieser Signaltransduktion:

Das Hormon Glucagon bindet an seinen Glucagon-Rezeptor auf der Zellmembran. Hierdurch löst sich die GDP-bindende α-Untereinheit von den β- und γ-Untereinheiten des heterotrimeren membrangebundenen Gs-Proteins und dissoziiert zum Rezeptor, wo ein Austausch von GDP gegen GTP stattfindet. Die so aktivierte α-Untereinheit aktiviert ihrerseits die Adenylatcyclase, mehrere Moleküle ATP zu cAMP umzusetzen. Ein hoher cAMP-Spiegel aktiviert die Proteinkinase A, die wiederum das cAMP-responsible-Element-Bindeprotein (CREB) phosphoryliert. CREB ist an CRE, einem regulatorischen Bereich des PCK1-Promotors, gebunden. Als Ergebnis wird das PCK1-Gen exprimiert.
Das Glucocorticoid bindet an seinen nukleären Rezeptor, der gebunden am Hitzeschockprotein 90 (Hsp90) inaktiv im Cytosol lokalisiert ist. Durch Bindung des Liganden dissoziiert Hsp90 ab. Der Glucocorticoidrezeptor homodimerisiert zu seinem aktiven Zustand und transloziert als Rezeptor-Ligand-Komplex in den Zellkern, wo der Komplex als Transkriptionsfaktor an eine palindromische Sequenz bindet. Dieses Glucocorticoid-responsive-Element stellt einen weiteren regulatorischen Bereich im PCK1-Promotor dar. Die Wirkung von CRE/CREB-P wird somit potenziert.

In vielfach höherer Dosis, wie sie nur nach Anwendung von Medikamenten erzielt wird, treten weitere Wirkungen auf: Die Protein-Synthese wird gehemmt, die Antikörper­produktion des Immunsystems vermindert und Entzündungsvorgänge werden unterdrückt. Noch höhere Dosen, die nur bei Gabe hochwirksamer künstlicher Glucocorticoide wie Dexamethason erreicht werden, wirken dem Kreislaufschock bei lebensgefährlichen Erkrankungen und Verletzungen entgegen.

Pathologien[Bearbeiten]

Das Enzym 11beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 1 katalysiert die Inaktivierung von Cortisol durch Dehydrierung zum Cortison. Mutationen im dafür codierenden HSD11B1-Gen sind verantwortlich für das so genannte AME-Syndrom, eine Form des Hyperandrogenismus und seltene Erbkrankheit.[1]

Therapeutischer Einsatz[Bearbeiten]

Glucocorticoid-Präparate haben entzündungshemmende Wirkung. Sie werden zur Therapie beispielsweise bei allergischem Schnupfen oder bei Asthma bronchiale verwendet. Hochwirksame Varianten werden bei akuten Notfällen (Anaphylaxie, Sepsis, Schock) eingesetzt. Andere Präparate können topisch (örtlich) eingesetzt werden, zum Beispiel auf der Haut oder in der Nase. Heute sind zahlreiche topische Glucocorticoide wie Budesonid oder Fluticasonpropionat verfügbar.

Wirkungen: An der Bronchialschleimhaut Entzündungshemmung und Abschwellung – die Hyperreaktivität der Bronchialschleimhaut wird vermindert – sowie an der Bronchialmuskulatur Krampflösung. Beide Wirkungen treten frühestens 30 Minuten nach der Zufuhr des Arzneimittels auf.

Bei drohender Frühgeburt werden Glucocorticoide zur Förderung der Lungenreifung eingesetzt.

Nebenwirkungen[Bearbeiten]

In Abhängigkeit von der Stärkeklasse und Lokalisation können bei auf der Haut angewandten (topischen) Corticosteroiden bei langfristiger Applikation (Wochen bis Monate) oder bei systemischer (das heißt nicht örtlicher) Anwendung Nebenwirkungen auftreten: Wasserspeicherung im Gewebe (Ödem) und damit Gewichtszunahme, Schwächung der Immunabwehr, Förderung der Entstehung von Magengeschwüren, Förderung der Entstehung und Verstärkung eines bestehenden Diabetes mellitus, Förderung und Verstärkung eines bestehenden Knochenschwundes (Osteoporose), bei inhalativer Gabe Heiserkeit. Glucocorticoide behindern die Umwandlung des Vitamin D3 in den aktiven Liganden Calcitriol. Deshalb ist bei gleichzeitiger Einnahme von systemischen Corticoiden und Vitamin D letzteres in aktiver Form (als Alphacalcidol, Handelsnamen: "EinsAlpha", "Bondiol", "Doss") zu verwenden. Die kurzdauernde Stoßtherapie bei akuten Erkrankungen ist praktisch nebenwirkungsfrei. Aktuell wurden auch Hinweise darauf gefunden, dass Glucocorticoide das Thromboserisiko erhöhen.[2]

Wirkungsstärke[Bearbeiten]

25 mg Cortisol entsprechen in etwa der täglichen Produktion der Nebennierenrinde beim Menschen. Darauf bezogen ergeben sich die Wirkungsstärke und die Äquivalenzdosis verschiedener Glucocorticoide aus der klinischen Praxis wie in der folgenden Tabelle dargestellt.[3][4]

Generischer Name Biologische Halbwertzeit Wirkungsstärke Äquivalenzdosis (mg)
Cortisol/Hydrocortison sehr kurz 1 25–30
Cortisonacetat sehr kurz 0,8 35–37,5
Cloprednol  ? 2 2,5–5
Prednison kurz 4 5–7,5
Prednisolon kurz 4 5–7,5
Deflazacort  ? 4 6–9
Methylprednisolon kurz 5 4–6
Fluocortolon mittel 5 5
Triamcinolon mittel 5 4–6
Betamethason lang 25 1,2
Dexamethason lang 30 0,75–1
Mometason  ?  ?  ?
Clobetasol  ? 10  ?

Topische Anwendung[Bearbeiten]

Werden Glucocorticoide nicht systemisch, sondern nur an bestimmten Stellen, meist auf der Haut, (also topisch) angewandt, so zeigen die einzelnen Wirkstoffe durchaus andere relative Wirksamkeiten als bei parenteraler Applikation. Möglichst wünschenswert ist hier eine stark entzündungshemmende/antiproliferative Wirkung, um verschiedene Hauterscheinungen, wie Ekzeme, verschwinden zu lassen, ohne dabei die Haut an sich zu weit zu atrophieren (abzubauen). Außerdem kann es bei starken Wirkstoffen, längerer Anwendung und großer Applikationsfläche oder stark reduzierter Barrierefunktion der Haut zu spürbaren systemischen (meist unerwünschten) Wirkungen der Corticoide kommen.

Um das dermale Wirkprofil zu verbessern, werden „intelligente“ Steroide entwickelt, welche schneller metabolisiert werden. Ihre Hauptwirkung soll nur oberflächlich zur Geltung kommen, indem sie in tieferen Schichten oder in der Zirkulation rasch abgebaut werden. Diese schnellere Metabolisierung wird durch spezielle Derivatisierungen am Corticoidmolekül erreicht: Beispiele sind Prednicarbat, Mometasonfuroat, Hydrocortisonbutyrat, -aceponat, Methylprednisolonaceponat. Solche Derivate können auch die biologische Wirksamkeit, sowohl topisch als auch systemisch, modifizieren.

Topisch angewandte Wirkstoffe werden nach der Wirkstärke (nach Niedner) der Substanzen unterteilt:

Klasse 1 - schwach wirksam
Hydrocortison(-acetat), Prednisolon, Fluocortinbutylester, Triamcinolonacetonid, Dexamethason, Clocortolonpivalat(-hexanoat).
Klasse 2 - mittelstark wirksam
Clobetasonbutyrat, Hydocortisonaceponat, Dexamethason(-sulfobenzoat), Alclomethasondipropionat, Flumethasonpivalat, Triamcinolonacetonid, Fluoprednidenacetat, Fluorandrenolon, Hydrocortisonbutyrat, Hydrocortisonbuteprat, Betamethasonbenzoat, Fluorcortolon, Prednicarbat.
Klasse 3 - stark wirksam
Mometasonfuroat, Methylprednisolonaceponat, Betamethasonvalerat, Fluticasonpropionat, Halomethason, Betamethasondipropionat, Fluocortolon(-hexanoat), Fluocinolonacetonid, Diflorasondiacetat, Desoximethason, Fluocinonid, Amcinonid, Halcinonid, Diflucortolonvalerat.
Klasse 4 - sehr stark wirksam
Diflucortolonvalerat, Clobetasolpropionat.

Anwendungen[Bearbeiten]

Bei der topisch-dermalen Anwendung werden die Wirkstoffe je nach Ausgangszustand der Haut in Lösungen, Salben, Cremes oder Fettsalben eingebracht. Zur Behandlung infizierter Effloreszenzen stehen Kombinationspräparate mit antibakteriellen oder antimykotischen Wirkstoffen zur Verfügung. Ist die Hautstelle stark schuppend, so kann zur Auflösung der Schuppen Harnstoff oder Salicylsäure (3-prozentig) beigemengt werden. Dies begünstigt auch die Resorption der Glucocorticoide. Zur Wirkverstärkung kann durch einen Okklusionsverband ein Aufweichen der oberen Hautschichten erreicht werden.[5]

Lokale Entzündungsreaktionen, die einer äußerlichen Corticoidapplikation nicht zugänglich sind, können mittels Depotspritze topisch behandelt werden.[5] Hierfür stehen entsprechende Kristallsuspensionen mit den Corticoiden Betamethason, Dexamethason, Triamcinolon und Prednisolon zur Verfügung.

Siehe auch[Bearbeiten]

Literatur[Bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. UniProt P28845
  2. Sigrun A. Johannesdottir: Use of Glucocorticoids and Risk of Venous Thromboembolism – A Nationwide Population-Based Case-Control Study. In: JAMA Internal Medicine. , S. 1, doi:10.1001/jamainternmed.2013.122.
  3. Hanns Kaiser, Hans K. Kley, Tilo Andus: Cortisontherapie: Corticoide in Klinik und Praxis, Georg Thieme Verlag, Sept. 2002; Seite 184. ISBN 3-13-357211-3 Google Books.
  4. Christoph Henzen: Therapie mit Glukokortikoiden: Risiken und Nebenwirkungen. In: Schweiz Med Forum., 7. Mai 2003; 19(7): 442-6. PDF-Datei.
  5. a b Hanns Kaiser, Hans K. Kley, Tilo Andus: Lokale (= topische) Corticoidapplikation In: Cortisontherapie: Corticoide in Klinik und Praxis. Georg Thieme Verlag, Sept. 2002; S. 172-179. ISBN 3-13-357211-3
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