Methotrexat

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{{Infobox Chemikalie | Strukturformel = Struktur von Methotrexat | Suchfunktion = C20H22N8O5 | Freiname = Methotrexat | Andere Namen = * (S)-2-{4-[(2,4-Diaminopteridin- 6-ylmethyl)methylamino] benzoylamino}pentandisäure (IUPAC)

  • Amethopterin
  • MTX

| Summenformel = C20H22N8O5 | CAS = 59-05-2 | PubChem = 126941 | ATC-Code = * L01BA01

| DrugBank = APRD00353 | Wirkstoffgruppe = Zytostatika | Wirkmechanismus = Dihydrofolatreduktase-Inhibitior | Beschreibung = gelbes bis orange-braunes, kristallines Pulver[1] | Molare Masse = 454,44 g·mol−1 | Aggregat = fest | Dichte = | Schmelzpunkt = 182–189 °C[1] | Siedepunkt = | Dampfdruck = | pKs = | Löslichkeit = prakt. unlöslich in Wasser, Dichlormethan und Ethanol (96 %), löslich in Mineralsäuren und Laugen[2] | Quelle GHS-Kz = [3] | GHS-Piktogramme =

| GHS-Signalwort = Gefahr | H = 301+311+331​‐​315​‐​319​‐​340​‐​360FD​‐​335 | EUH = keine EUH-Sätze | P = 201​‐​261​‐​281​‐​301+310​‐​302+352​‐​305+351+338 | Quelle P = [3] | Quelle GefStKz = [4] | Gefahrensymbole =


T
Giftig

| R = 25​‐​36/37/38​‐​46​‐​60​‐​61 | S = 26​‐​36/37/39​‐​45 | ToxDaten = 135 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)[1] }}

Methotrexat (MTX) ist ein Analogon der Folsäure (Vitamin B9). Es inhibiert (hemmt) als Folsäure-Antagonist kompetitiv und reversibel das Enzym Dihydrofolat-Reduktase (DHFR). Der Wirkstoff wird als Zytostatikum (Antimetabolit) in der Chemotherapie und als Basistherapie (DMARD) in viel niedrigeren Dosen bei vielen der 400 verschiedenen rheumatischen Erkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis eingesetzt.[5][6][7]

Anwendung

Methotrexat wird vor allem bei schweren Erkrankungen eingesetzt. Zur Anwendung kann der Arzneistoff peroral (p.o.), intravenös (i.v.), intraarteriell (i.a.), subkutan (s.c.), intrathekal, intravitreal und als intramuskuläre Injektion (i.m.) verabreicht werden.

Bei Anwendung von hochdosiertem Methotrexat (mehr als 500 mg/m² KOF) ist die zeitlich in definierten Abständen erfolgende Gabe von Folinsäure (ein Antagonist und Antidot von Methotrexat) zwingend, da ansonsten schwere Komplikationen drohen. Auch niedrig dosiertes Methotrexat erfordert manchmal eine zusätzliche Therapie mit Folinsäure/ Folsäure. Eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr (meistens intravenös bis zu 3000 ml/m² KOF/Tag) ist ebenfalls sehr wichtig zur Gewährleistung einer regelrechten Ausscheidung von Methotrexat. Zusätzlich wird der Harn stark alkalisiert, da die Löslichkeit von MTX aufgrund des Glutaminsäurerestes stark pH-abhängig ist. Bei einer Methotrexat-Vergiftung (beispielsweise bei Nicht-Ausscheiden von Methotrexat über die Niere) ist die Gabe des Methotrexat-spaltenden Enzyms Carboxypeptidase G2 erfolgreich. Diese baut MTX durch Abspaltung des Glutaminsäurerestes zu einem Metaboliten ab. Da die Wasserlöslichkeit dieses Metaboliten allerdings auch niedrig ist und weiterhin auch das Antidot Calciumfolinat abgebaut wird, wird diese Notfallbehandlung noch kritisch diskutiert.

Krebserkrankungen

Der Einsatz von Methotrexat bei Krebserkrankungen erfolgt fast immer in Kombination mit anderen Zytostatika. Zumeist wird Methotrexat dabei als intravenöse Infusion verabreicht. Subkutane Injektionen und intrathekale Gaben sind aber auch möglich. Methotrexat wird bei nachfolgenden Krebserkrankungen eingesetzt:

Bei den Tumorerkrankungen wird Methotrexat zumeist hochdosiert als intravenöse Infusion eingesetzt. Eine Verabreichung von Methotrexat in das Nervenwasser (intrathekal) wird entweder zur Vorbeugung oder zur Behandlung eines Befalls des Zentralnervensystems (Gehirn, Rückenmark) durch eine ALL oder ein NHL durchgeführt. Beim Medulloblastom und Ependymom erfolgt der Einsatz von Methotrexat sowohl als intravenöse Infusion als auch als intrathekale Gabe. Beim anaplastischen Astrozytom und Glioblastom im Kindesalter erfolgt eine hochdosierte intravenöse Therapie im Rahmen einer Behandlungsstudie.

In der Dauertherapie der akuten lymphatischen Leukämie sowie bestimmter Non-Hodgkin-Lymphome werden auch Methotrexat-Tabletten verabreicht (1-mal wöchentlich).

Autoimmunerkrankungen

Bei Autoimmunerkrankungen wird Methotrexat eingesetzt, um eine krankhafte Aktivität (Überaktivität) des Immunsystems zu unterdrücken bzw. zu modifizieren.[8][9] Methotrexat kommt als Medikament der zweiten Stufe dann zum Einsatz, wenn die Medikamente der ersten Stufe (zum Beispiel Cortison) nicht ausreichen oder das Cortison wegen seiner Nebenwirkungen in der Dauertherapie als Immunsuppressivum ersetzt werden soll. Die Menge an Methotrexat, die bei Autoimmunerkrankungen eingesetzt wird, ist meist sehr viel niedriger als die in der Therapie von Tumoren benötigte. Methotrexat gehört zu den wichtigen Basismedikamenten bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen und kann, bei regelmäßiger Kontrolle der Blutwerte und der Organfunktion, über viele Jahre gegeben werden.

Extrauteringravidität

Methotrexat kann auch zur medikamentösen Beendigung einer Bauchhöhlen- oder Eileiterschwangerschaft angewandt werden, da es auf sich schnell teilende Zellen wie die Eizelle hemmend wirkt. Die Dosierung ist dabei viel niedriger als in der Krebstherapie.[10]

Nebenwirkungen

Wie bei anderen Zytostatika auch, leiten sich die Nebenwirkungen [11] vor allem von den hemmenden Auswirkungen auf sich schnell teilende Körperzellen ab. Sie sind jedoch sehr viel stärker bei hochdosierter Gabe bei Tumoren als bei niedrigdosierter, manchmal langjähriger Gabe bei rheumatischen Erkrankungen.

weiterhin können auftreten:

Fertilität

Bei Frauen wird die Fertilität durch eine Methotrexat-Therapie nicht beeinträchtigt. Bei Männern kann die Spermienzahl verringert sein. Dies normalisiert sich jedoch nach Absetzen des Medikaments.[12][13]

Schwangerschaft, Stillzeit und Kinderwunsch

Eine Schwangerschaft muss bei der Behandlung mit MTX ausgeschlossen sein, da Schäden im Erbgut auftreten können. Störungen bei der Bildung von Spermien und Eizellen sind möglich, daher muss während der Behandlung und nach Abschluss der Behandlung für die folgenden drei bis sechs Monate die Empfängnisverhütung gewährleistet sein.

Als Antidot steht die Folinsäure und Carboxypeptidase G2 zur Verfügung.

Siehe auch

Handelsnamen

Monopräparate

Bendatrexat (D), Ebetrexat (A), Lantarel (D), Metex (D), Metoject (A, CH), Neotrexat (D), zahlreiche Generika (D, A, CH)

Einzelnachweise

  1. ↑ a b c Eintrag zu Methotrexat. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag
  2. ↑ Eintrag Methotrexate beim Europäisches Direktorat für die Qualität von Arzneimitteln (EDQM)
  3. ↑ a b Eintrag zu D-Methotrexat in der GESTIS-Stoffdatenbank des IFA (JavaScript erforderlich).
  4. ↑ Datenblatt Methotrexate (PDF) bei Calbiochem
  5. ↑ Matthias Schneider, Annette Gasser: Interdisziplinäre leitlinie management der frühen rheumatoiden arthritis. Steinkopff Verlag Darmstadt, 2007 (dgrh.de [PDF; abgerufen am 16. Februar 2013]).
  6. ↑ methotrexat_korr.pdf. (PDF; 269 kB) Abgerufen am 16. Februar 2013.
  7. ↑ methotrexat.pdf. (PDF; 293 kB) Abgerufen am 16. Februar 2013.
  8. ↑ M. Brody, I. Böhm, R. Bauer: Mechanism of action of methotrexate: experimental evidence that methotrexate blocks the binding of interleukin 1 beta to the interleukin 1 receptor on target cells. In: European journal of clinical chemistry and clinical biochemistry : journal of the Forum of European Clinical Chemistry Societies. Band 31, Nummer 10, Oktober 1993, S. 667–674, PMID 8292668.
  9. ↑ I. B. Boehm, G. A. Boehm, R. Bauer: Management of cutaneous lupus erythematosus with low-dose methotrexate: indication for modulation of inflammatory mechanisms. In: Rheumatology international. Band 18, Nummer 2, 1998, S. 59–62, PMID 9782534.
  10. ↑ Extrauteringravidität — Konservative Therapie mittels lokaler Methotrexatinjektion.
  11. ↑ [Forschung und Praxis 2009, 28, Nr.496].
  12. ↑ Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie e.V..
  13. ↑ Elena Pentsova und Andrew B. Lassman: Effects of therapy for brain cancer. In: John P. Mulhall (Hrsg): Fertility Preservation in Male Cancer Patients. Cambridge Univ. Press, 2013, ISBN 978-1-107-01212-7, eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche.
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