Glioblastom

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Klassifikation nach ICD-10
C71 Bösartige Neubildung des Gehirns
C71.0 Zerebrum, ausgenommen Hirnlappen und Ventrikel
C71.1 Frontallappen
C71.2 Temporallappen
C71.3 Parietallappen
C71.4 Okzipitallappen
C71.5 Hirnventrikel
C71.6 Zerebellum
C71.7 Hirnstamm
C71.8 Gehirn, mehrere Teilbereiche überlappend
C71.9 Gehirn, nicht näher bezeichnet
ICD-10 online (WHO-Version 2013)

Das Glioblastom (auch Glioblastoma multiforme) ist der häufigste bösartige hirneigene Tumor bei Erwachsenen. Das Glioblastom weist feingewebliche Ähnlichkeiten mit den Gliazellen des Gehirns auf und wird aufgrund der sehr schlechten Prognose nach der WHO-Klassifikation der Tumoren des zentralen Nervensystems als Grad IV eingestuft. Die Behandlung besteht in operativer Reduktion der Tumormasse, Bestrahlung und Chemotherapie. Eine endgültige Heilung kann derzeit nicht erreicht werden. Die mittlere Überlebenszeit liegt bei wenigen Monaten ohne Behandlung und rund 15 Monaten bei aktuell gängigen Therapiemethoden.[1] Manche Erkrankte überleben länger[2], nur wenige jedoch mehrere Jahre. In einigen seltenen Fällen haben Betroffene sogar über 20 Jahre überlebt[3][4]. Die Glioblastom-Zelllinie U87MG war die erste Krebszelllinie, deren Genom vollständig sequenziert wurde.

Historisches[Bearbeiten]

Der Begriff Glioblastoma multiforme wurde 1926 von Percival Bailey und Harvey Cushing geprägt. Die Begriffsbildung basierte auf der Vorstellung, dass sich der Tumor aus primitiven Vorstufen von Gliazellen (Glioblasten) entwickelt, sowie der Beobachtung, dass das Erscheinungsbild mit Nekrosen, Einblutungen und Zysten sehr variabel (multiform) sein kann.[5] Der von dem Pathologen Frank Burr Mallory bereits 1914 verwendete Begriff Spongioblastoma multiforme konnte sich nicht durchsetzen.[6]

Verbreitung[Bearbeiten]

Glioblastome sind bei Erwachsenen die häufigsten bösartigen hirneigenen Tumoren. Unter den neuroepithelialen Tumoren machen sie etwa die Hälfte aus.[7] Der Tumor tritt am häufigsten bei älteren Erwachsenen auf; das mediane Alter bei Diagnosestellung beträgt 64 Jahre. Männer sind deutlich öfter betroffen als Frauen (Verhältnis 1,7:1). Daten des amerikanischen Hirntumorregisters zeigen, dass Glioblastome bei Weißen mindestens doppelt so häufig sind wie in der schwarzen Bevölkerung. Im Vergleich zu Erwachsenen sind Glioblastome bei Kindern sehr selten. Die Inzidenz wurde in Europa und Nordamerika mit 2,9 bis 3,5 Neuerkrankungen pro Jahr auf 100.000 Einwohner ermittelt.[8][9][10] Als einziger gesicherter ursächlicher (ätiologischer) Umweltfaktor gilt eine Exposition durch ionisierende Strahlung.

Bei der Mehrzahl der Glioblastome handelt es sich um sporadisch auftretende Fälle ohne Hinweis auf eine Erblichkeit. Beim Li-Fraumeni-Syndrom oder dem Turcot-Syndrom, seltenen erblichen Erkrankungen, können Glioblastome jedoch familiär gehäuft auftreten.

Krankheitsentstehung[Bearbeiten]

Glioblastome können völlig neu (de novo) oder durch fortschreitende Entdifferenzierung aus weniger bösartigen Astrozytomen entstehen. Daher kommt es nicht selten vor, dass therapierte Astrozytome sich im Rezidiv als Glioblastom manifestieren. Diese sogenannten sekundären Glioblastome treten eher bei jüngeren Patienten auf und haben ein anderes Spektrum genetischer Veränderungen als neuentstandene (siehe Molekularpathologie). In einer in der Schweiz durchgeführten epidemiologischen Studie waren primäre Glioblastome im Kanton Zürich etwa zwanzigmal häufiger als sekundäre.[10]

Lokalisation[Bearbeiten]

MRT mit Kontrastmittel eines Glioblastoms bei einem 15 Jahre alten Jungen; deutlich ist in der coronaren Schnittführung der raumfordernde Effekt an der Verlagerung der Mittellinie (Falx cerebri) erkennbar.

Das Glioblastom geht von der weißen Substanz aus. Seine mit Abstand häufigste Lokalisation ist das Großhirn, wo es in allen Hirnlappen entstehen kann, aber den Frontal- und den Temporallappen bevorzugt. Im Bereich von Kleinhirn, Hirnstamm und Rückenmark sind Glioblastome selten. Oft wachsen hemisphärielle Glioblastome über den Balken auf die andere Seite hinüber. Solche Tumoren werden als sogenannte „Schmetterlingsgliome“ bezeichnet. Das Wachstum von Glioblastomen ist diffus infiltrierend.

Klinische Erscheinungen[Bearbeiten]

Wegen des raschen Wachstums entwickeln sich die Beschwerden meistens rasch innerhalb weniger Wochen bis Monate. Erste Symptome können anhaltende und ungewohnte Kopfschmerzen, aber auch neu auftretende epileptische Anfälle sein. Fokale neurologische Ausfälle wie Lähmungen, Aphasien und Sehstörungen können lokalisationsabhängig hinzukommen. Schließlich sind es oft auffällige Persönlichkeitsveränderungen, Apathie oder psychomotorische Verlangsamung, die den Patienten zum Arzt führen. Hirndruckzeichen wie Stauungspapille, Erbrechen, Somnolenz und Koma treten spät auf und sind prognostisch ungünstig.

Untersuchungsmethoden[Bearbeiten]

Die Diagnose wird zunächst durch bildgebende Verfahren wie Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) gestützt. In der CT-Bildgebung mit Kontrastmittel erscheint das Glioblastom unregelmäßig geformt mit randständig starker Kontrastmittelaufnahme (ringförmiges Enhancement). Bei kleineren Tumoren ist dieses ringförmig konfiguriert, bei größeren bildet es eine girlandenartige Formation aus. In der Umgebung des Tumors bildet sich typischerweise ein erhebliches Ödem aus. Der MRT-Befund ist recht typisch: die soliden Anteile des Glioblastoms reichern Kontrastmittel stark an, dagegen heben sich die Aussparungen durch zystische Anteile und die Blutungen ab. Letztendlich wird die Diagnose am Tumorgewebe, das bei einer stereotaktischen Hirnbiopsie oder Tumorresektion gewonnen wurde, neuropathologisch bestätigt. Im Einzelfall werden Supplementäruntersuchungen wie Elektroenzephalografie und Lumbalpunktion durchgeführt, die der Einschätzung der Anfallsneigung bzw. der differentialdiagnostischen Abgrenzung gegen Hirnabszesse oder Lymphome dienen.

Pathologie[Bearbeiten]

Glioblastom (Makroskopisches Präparat). Koronare Schnittfläche eines formalinfixierten Gehirns. Der Tumor stellt sich als grau-roter, teils nekrotischer Bereich des linken Schläfen- und Frontallappens dar. Der Tumor hat sich außerdem in den Balken ausgebreitet (Bildmitte, dunkelgrauer Bereich).

Das Glioblastom ist durch seine inhomogene und vielfältige (daher: multiforme) Erscheinung gekennzeichnet: die Tumorschnittfläche weist häufig rötliche Einblutungen und gelbliche Gewebsuntergänge (Nekrosen) auf.

Histologie[Bearbeiten]

Glioblastom (histologisches Präparat mit typischen strichförmigen Nekrosen und palisadenartiger Anordnung pleomorpher Tumorzellen um die Nekrosen) (Hämatoxylin-Eosin-Färbung)

Feingeweblich (histologisch) handelt es sich um zelldichte astrozytär differenzierte Tumoren, die diffus das umgebende reaktiv veränderte Hirngewebe infiltrieren. Die Tumorzellen sind mit multipolaren feinen Fortsätzen fibrillär-astrozytär differenziert oder weisen mit einem aufgeblähten Zytoplasma eine gemästet-zellige Differenzierung auf. Auch Riesenzellen mit bizarren Kernen oder kleinzellige Areale mit wenig ausgedehnten Zellkörpern kommen vor. Die Zellkerne sind meist chromatinreich und vielgestaltig (polymorph). Mitotische und proliferative Aktivität sind erhöht.

Entscheidend für die Diagnose des Glioblastoms (und die Abgrenzung gegenüber dem anaplastischen Astrozytom) ist nach der WHO-Klassifikation der Tumoren des zentralen Nervensystems jedoch der Nachweis von Tumornekrosen (flächenhaft oder typischerweise strichförmig mit perifokaler Zelldichtesteigerung) oder hochgradig pathologischer Blutgefäße.

Varianten[Bearbeiten]

Bei Gliosarkomen handelt es sich um Glioblastome, die neben den oben beschriebenen astrozytären Tumoranteilen auch bindegewebsreiche sarkomatöse Abschnitte mit spindelzelligen Tumorzellen aufweisen. Als Riesenzellglioblastome werden Glioblastome mit einer ausgeprägten riesenzelligen Komponente bezeichnet. Ebenfalls abzugrenzen sind Glioblastome mit oligodendroglialer Komponente, die möglicherweise eine etwas günstigere Prognose haben.[11]

Immunhistochemie[Bearbeiten]

Immunhistochemische Färbung der Tumorzellen für GFAP

Immunhistochemisch ist in den Tumorzellen – wie in denen anderer glialen Hirntumoren – das saure Gliafaserprotein (glial fibrillary acidic protein, GFAP) nachweisbar, was in den meisten Fällen die Abgrenzung gegenüber Hirnmetastasen erlaubt.[12]

Molekularpathologie[Bearbeiten]

Immunhistochemische Färbung für p53. Ansammlung von (defektem) p53-Protein in den Tumorzellkernen eines sekundären Glioblastom mit Mutation des TP53 Gens. Die Kerne mitgetroffener Blutgefäßwandzellen sind ungefärbt.
Immunhistochemische Färbung mit einem gegen mutiertes IDH1-Protein gerichteten Antikörper.[13] Expression von mutiertem IDH1-Protein in den Tumorzellen eines sekundären Glioblastom mit bekannter Mutation des IDH1-Gens (R132H). Die Kerne mitgetroffener Blutgefäßwandzellen sind ungefärbt.

Die Genverluste (Deletionen), die das Glioblastom ausmachen, betreffen in den meisten Fällen das Tumorsuppressor-Gen TP53 (Chromosom 17), das Retinoblastom-Suppressorgen RB-1 (Chromosom 13) und Deletionen des Chromosoms 22 sowie den Komplettverlust des langen Arms von Chromosom 10. Diese genetischen Schäden liegen häufig kombiniert vor. Bei neu entstandenen primären Glioblastomen, die überwiegend bei älteren Patienten auftreten, treten häufiger Verluste des PTEN-Gens oder eine Amplifikation des EGFR-Gens auf.[14] Bei den überwiegend im mittleren Lebensalter auftretenden sekundären Glioblastomen, welche durch eine schrittweise Fortentwicklung (Progression) aus weniger bösartigen (malignen) Astrozytomen entstandenen sind, liegen häufig Mutationen des TP53-Gens vor. Zudem sind Punktmutationen in für eine Isocitrat-Dehydrogenase codierenden IDH1- und IDH2-Genen in dieser Gruppe häufiger, insbesondere die R132H-Muation im IDH1-Gen.[15][16] Die seltenen kindlichen Glioblastome unterscheiden sich im Muster genetischer Veränderungen von den bei Erwachsenen auftretenden Tumoren: hier spielen vor allem Mutationen des H3F3A-Gens eine Rolle.[17] Anhand genetischer und epigenetischer Veränderungen wurde 2012 eine Klassifizierung der Glioblastome in sechs Untergruppen vorgeschlagen.[18]

Behandlung[Bearbeiten]

Eine kurzfristige klinische Besserung kann durch Behandlung des praktisch immer vorhandenen perifokalen Hirnödems mit Dexamethason erreicht werden. Die neurochirurgische Operation mit Verminderung (Tumorreduktion) der Hauptmasse des Tumors kann das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen, aber nicht dauerhaft verhindern, da praktisch immer einzelne Tumorzellen das gesunde Gehirngewebe schon infiltrativ durchwandert haben und deswegen eine vollständige Tumorentfernung nicht möglich ist. Ein neues innovatives Verfahren zur Behandlung von bösartigen Hirntumoren (Gliomen) ist die fluoreszenz-gestützte Chirurgie mit 5-Aminolävulinsäure (5-ALA). Dabei erhält der Patient etwa vier Stunden vor der Operation eine körpereigene Substanz (5-ALA) als Trinklösung, die sich im Hirntumor stark anreichert und dort in einen fluoreszierenden Farbstoff umgewandelt wird. Während der Operation kann dann dieser Farbstoff durch blau-violettes Licht (Wellenlänge 410 bis 440 nm) zum Leuchten (Fluoreszenz) angeregt werden, sodass sich der Tumor (rosa) vom gesunden Hirngewebe (dunkelblau) besonders deutlich abgrenzen lässt.[19] Durch dieses Verfahren ist eine komplette Entfernung der Tumoren viel sicherer und effektiver möglich. Das führt zu einer Verlängerung der Zeit bis zum Nachwachsen dieser Tumoren (rezidivfreies Intervall), wodurch die Prognose dieser Erkrankung deutlich verbessert wird. Das Verfahren wurde 2004 in Düsseldorf und München entwickelt und wird in immer mehr deutschen Kliniken angewandt. Zur Verlängerung der rezidivfreien und absoluten Überlebenszeit schließt sich an die Operation praktisch immer eine Bestrahlung und häufig auch eine Chemotherapie an, wobei insbesondere Patienten mit Nachweis epigenetischer Veränderungen (Hypermethylierung) des Promotors des DNA-Reparaturenzyms O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT) von einer Chemotherapie mit Temozolomid profitieren.[20] Weitere Chemotherapeutika, die unter anderem bei einem Rezidiv eingesetzt werden, sind Nitrosoharnstoffe, Vinkaalkaloide und Cytosinarabinosid, wobei verschiedene Behandlungsschemata in Gebrauch sind. Welche Patienten von einer lokalen Chemotherapie mit Implantation von an Polymere gebundenem Carmustin profitieren können, ist noch unklar.[21]

Klinische Studien[Bearbeiten]

Die Entwicklung neuer Behandlungsformen bei Glioblastomen ist Gegenstand intensiver Forschung. Im Februar 2013 waren 257 klinische Studien bei Clinicaltrials.gov, einem Register der United States National Library of Medicine als aktiv oder in Vorbereitung registriert.[22] In Kombination mit Temozolomid wird derzeit in einer klinischen Studie der Phase III der Wirkstoff Cilengitide getestet. Die Ergebnisse weisen auf eine verbesserte Wirksamkeit der Strahlen- und Chemotherapie bei geringer zusätzlicher Belastung des Organismus hin.[23] Der Erfolg der Behandlung steht in Abhängigkeit zum Methylisierungszustand des Genpromotors MGMT.[24] Tyrosinkinaserezeptoren, wie die Rezeptoren für epidermalen Wachstumsfaktor (EGFR) und Platelet Derived Growth Factor (PDGF), stellen mögliche Zielmoleküle für neue therapeutische Ansätze dar.[25][26]

Eine Behandlung mit Bevacizumab, einem den Vascular endothelial growth factor (VEGF) neutralisierenden Antikörper, konnte in klinischen Studien in Kombination mit dem Topoisomerasehemmer Irinotecan die Tumorausdehnung reduzieren, wobei einzelne Patientengruppen möglicherweise besonders günstig auf diese Behandlung ansprechen.[27]

Die Therapie mit APG101, einem vollständig humanen CD95-Fc-Fusionsprotein, das die Bindung des CD95-Liganden an den CD95-Rezeptor verhindert, stellt einen neuartigen Behandlungansatz dar. Sie basiert auf Erkenntnissen aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum, wonach in Glioblastom-Zellen die Bindung des CD95-Liganden an den CD95-Rezeptor das invasive Wachstum und die Migration der Tumorzellen stimuliert.[28] Eine Blockade dieser Bindung durch APG101 führt daher zu einer Reduktion des invasiven Wachstums und der Migration dieser Zellen. Eine randomisierte, doppelt-verblindete, placebo-kontrollierte Phase I-Studie mit 34 gesunden Probanden zur Untersuchung der Sicherheit und Verträglichkeit von APG101 zeigte eine gute Verträglichkeit der Substanz.[29] Die Wirksamkeit von APG101 wurde in einer randomisierten, kontrollierten klinischen Phase II-Studie mit Patienten untersucht, die an GBM erkrankt sind und bei denen ein Rückfall der Erkrankung aufgetreten ist. Die Patientenrekrutierung für die Studie begann Ende 2009, und die ersten Ergebnisse wurden im Jahr 2012 bekanntgegeben. Insgesamt wurden 83 Patienten im Rahmen der klinischen Prüfung behandelt. Der primäre Endpunkt der Studie, eine Verdoppelung der Zahl von Patienten mit progressionsfreiem Überleben nach sechs Monaten, wurde deutlich übertroffen.[30] Während der Behandlung mit APG101, die bis zu zwei Jahre andauerte, wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet, die im Zusammenhang mit dem Wirkstoff stehen.[31]

Auch gentherapeutische Verfahren werden im Rahmen klinischer Studien erprobt.[32] Ebenfalls in klinischen Studien befindet sich Enzastaurinum, ein Wirkstoff auf der Basis eines Bisindolylmaleimides.

Ein beispielhafter experimenteller Ansatz ist die Behandlung mit Nanoteilchen.[33] Diese bestehen aus einem Eisenoxidkern sowie einer Hülle, die das Eindringen der Eisenoxidpartikel in die Krebszellen erleichtern soll. Die Partikel werden direkt in den Tumor injiziert. In mehreren Durchgängen wird der so mit den Eisenoxid-Teilchen, welche ein Ferrofluid bilden, angereicherte Tumor mit Magnetwechselfeldern auf über 46 °C erwärmt. Im Tiermodell ergaben sich deutlich verbesserte Überlebenszeiten.[34] Studienergebnisse beim Menschen liegen seit September 2010 vor[35], seit Mitte 2011 ist die Therapie verfügbar.[36]

In einem anderen Forschungsansatz wird mit Parvoviren gearbeitet.[37] Diese Therapiemöglichkeit ist mittlerweile im Rahmen einer Phase-I/IIa-Studie verfügbar.[38]

Prognose[Bearbeiten]

Das Glioblastom ist äußerst schwierig zu behandeln. Eine endgültige Heilung ist bislang nicht möglich. Die Behandlung mit Operation, nachfolgender Bestrahlung und Chemotherapie kann nach aktueller Studienlage die mittlere Überlebenszeit um einige Monate verlängern und die Symptome lindern. Eine Studie aus dem Jahr 2003 unterteilt die Prognose mithilfe der Recursive Partitioning Analysis (RPA) in drei Gruppen in Abhängigkeit vom Alter des Patienten, von der Art der Behandlung und vom Karnofsky-Index (KPS).[39]

RPA Klasse Definition Mittlere Überlebenszeit 1-Jahres-Überlebensrate 3-Jahres-Überlebensrate 5-Jahres-Überlebensrate
III Alter < 50, KPS ≥ 90 17,1 Monate 70 % 20 % 14 %
IV Alter < 50, KPS < 90 11,2 Monate 46 % 7 % 4 %
Alter > 50, KPS ≥ 70, operative Entfernung mit guter neurologischer Funktion
V + VI Alter ≥ 50, KPS ≥ 70, operative Entfernung mit schlechter neurologischer Funktion 7,5 Monate 28 % 1 % 0 %
Alter ≥ 50, KPS ≥ 70, ohne operativen Eingriff
Alter ≥ 50, KPS < 70

Wegen der diffusen Infiltration des Hirngewebes durch Tumorzellen kommt es nach der Behandlung häufig innerhalb von Monaten zu einem Rezidiv. Einzelne Patienten können dessen ungeachtet mehrere Jahre bei relativ guter Gesundheit mit einem Glioblastom leben. Die Identifizierung klinischer und molekularer Faktoren, die charakteristisch für solche Langzeitüberlebenden sind, ist Gegenstand intensiver Forschung.[40]

Literatur[Bearbeiten]

  • Wolfgang Wick, Jörg-Christian Tonn, Michael Weller: Primäre intrakranielle und spinale Tumoren. In: Thomas Brandt, Johannes Dichgans und Hans Christoph Diener (Hrsg.): Therapie und Verlauf neurologischer Erkrankungen. 5. Aufl., Kohlhammer, Stuttgart 2007, ISBN 978-3-17-019074-0.
  • J. C. Tonn, F. W. Kreth: Hirntumoren und spinale Tumoren. 3. Aufl., Zuckschwerdt Verlag, Germering 2007, ISBN 3-88603-923-4.

Weblinks[Bearbeiten]

 Commons: Glioblastom – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. Derek R. Johnson, Brian Patrick O'Neill (2011): Glioblastoma survival in the United States before and during the temozolomide era. Journal of Neuro-Oncology 107 (2): S. 359–364. doi:10.1007/s11060-011-0749-4. PMID 22045118.
  2. D. Krex, , B. Klink, C. Hartmann, A. von Deimling, T. Pietsch, M. Simon, M. Sabel, J. P. Steinbach et al. (2007): Long-term survival with glioblastoma multiforme. Brain 130 (10): S. 2596–2606. doi:10.1093/brain/awm204.
  3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23406431
  4. Floeth FW, Langen KJ, Reifenberger G, Weber F. Tumor-free survival of 7 years after gene therapy for recurrent glioblastoma. Neurology 2003; 61: 270–1.
  5. Bailey & Cushing: Tumors of the Glioma Group JB Lippincott, Philadelphia, 1926.
  6. Mallory: Principles of pathologic histology. Saunders Philadelphia, 1925.
  7. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2004–2006 Volltext (PDF; 14 kB)
  8. W. K. Cavenee et al.: Glioblastoma, in: WHO Classification of Tumours. Lyon, IARC Press, 2000.
  9. Amerikanisches Hirntumorregister
  10. a b H. Ohgaki, P. Kleihues: Population-based studies on incidence, survival rates, and genetic alterations in astrocytic and oligodendroglial gliomas. J Neuropathol Exp Neurol 2005, 64(6):479-89; PMID 15977639.
  11. T. Homma, T. Fukushima u. a.: Correlation among pathology, genotype, and patient outcomes in glioblastoma. In: Journal of Neuropathology & Experimental Neurology, Band 65, Nummer 9, September 2006, S. 846–854, ISSN 0022-3069. doi:10.1097/01.jnen.0000235118.75182.94. PMID 16957578.
  12. M. E. Velasco, D. Dahl u. a.: Immunohistochemical localization of glial fibrillary acidic protein in human glial neoplasms. In: Cancer. Band 45, Nummer 3, Februar 1980, S. 484–494, ISSN 0008-543X. PMID 6243508.
  13. D. Capper, H. Zentgraf, J. Balss, C. Hartmann, A. von Deimling: Monoclonal antibody specific for IDH1 R132H mutation. In: Acta Neuropathol.. 118, Nr. 5, November 2009, S. 599–601. doi:10.1007/s00401-009-0595-z. PMID 19798509.
  14. H. Ohgaki, P. Dessen u. a.: Genetic pathways to glioblastoma: a population-based study. In: Cancer Research. Band 64, Nummer 19, Oktober 2004, S. 6892–6899, ISSN 0008-5472. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-1337. PMID 15466178.
  15. T. Watanabe, S. Nobusawa u. a.: IDH1 mutations are early events in the development of astrocytomas and oligodendrogliomas. In: The American Journal of Pathology. Band 174, Nummer 4, April 2009, S. 1149–1153, ISSN 1525-2191. doi:10.2353/ajpath.2009.080958. PMID 19246647. PMC 2671348 (freier Volltext).
  16. D. W. Parsons, S. Jones u. a.: An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme. In: Science. Band 321, Nummer 5897, September 2008, S. 1807–1812, ISSN 1095-9203. doi:10.1126/science.1164382. PMID 18772396. PMC 2820389 (freier Volltext).
  17. J. Schwartzentruber, A. Korshunov, X. Y. Liu, D. T. Jones, E. Pfaff, K. Jacob, D. Sturm, A. M. Fontebasso, D. A. Quang, M. Tönjes, V. Hovestadt, S. Albrecht, M. Kool, A. Nantel, C. Konermann, A. Lindroth, N. Jäger, T. Rausch, M. Ryzhova, J. O. Korbel, T. Hielscher, P. Hauser, M. Garami, A. Klekner, L. Bognar, M. Ebinger, M. U. Schuhmann, W. Scheurlen, A. Pekrun, M. C. Frühwald, W. Roggendorf, C. Kramm, M. Dürken, J. Atkinson, P. Lepage, A. Montpetit, M. Zakrzewska, K. Zakrzewski, P. P. Liberski, Z. Dong, P. Siegel, A. E. Kulozik, M. Zapatka, A. Guha, D. Malkin, J. Felsberg, G. Reifenberger, A. von Deimling, K. Ichimura, V. P. Collins, H. Witt, T. Milde, O. Witt, C. Zhang, P. Castelo-Branco, P. Lichter, D. Faury, U. Tabori, C. Plass, J. Majewski, S. M. Pfister, N. Jabado: Driver mutations in histone H3.3 and chromatin remodelling genes in paediatric glioblastoma. In: Nature. Band 482, Nummer 7384, Februar 2012, S. 226–231, ISSN 1476-4687. doi:10.1038/nature10833. PMID 22286061.
  18. D. Sturm, H. Witt, V. Hovestadt, D. A. Khuong-Quang, D. T. Jones, C. Konermann, E. Pfaff, M. Tönjes, M. Sill, S. Bender, M. Kool, M. Zapatka, N. Becker, M. Zucknick, T. Hielscher, X. Y. Liu, A. M. Fontebasso, M. Ryzhova, S. Albrecht, K. Jacob, M. Wolter, M. Ebinger, M. U. Schuhmann, T. van Meter, M. C. Frühwald, H. Hauch, A. Pekrun, B. Radlwimmer, T. Niehues, G. von Komorowski, M. Dürken, A. E. Kulozik, J. Madden, A. Donson, N. K. Foreman, R. Drissi, M. Fouladi, W. Scheurlen, A. von Deimling, C. Monoranu, W. Roggendorf, C. Herold-Mende, A. Unterberg, C. M. Kramm, J. Felsberg, C. Hartmann, B. Wiestler, W. Wick, T. Milde, O. Witt, A. M. Lindroth, J. Schwartzentruber, D. Faury, A. Fleming, M. Zakrzewska, P. P. Liberski, K. Zakrzewski, P. Hauser, M. Garami, A. Klekner, L. Bognar, S. Morrissy, F. Cavalli, M. D. Taylor, P. van Sluis, J. Koster, R. Versteeg, R. Volckmann, T. Mikkelsen, K. Aldape, G. Reifenberger, V. P. Collins, J. Majewski, A. Korshunov, P. Lichter, C. Plass, N. Jabado, S. M. Pfister: Hotspot Mutations in H3F3A and IDH1 Define Distinct Epigenetic and Biological Subgroups of Glioblastoma. In: Cancer Cell. Band 22, Nummer 4, Oktober 2012, S. 425–437, ISSN 1878-3686. doi:10.1016/j.ccr.2012.08.024. PMID 23079654.
  19. B. Pakrah-Bodingbauer, M. Loyoddin, S. Oberndorfer, G. Kleinpeter: Wertigkeit der 5-Aminolävulinsäure- (5-ALA-)gestützten Gliomchirurgie. (PDF; 1,6 MB) In: J Neurol Neurochir Psychiatr. Band 10, Nummer 2, 2009, S. 22–25.
  20. R. Stupp, W. P. Mason u. a.: Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. In: The New England journal of medicine. Band 352, Nummer 10, März 2005, S. 987–996, ISSN 1533-4406. doi:10.1056/NEJMoa043330. PMID 15758009.
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Dieser Artikel wurde am 25. Oktober 2008 in dieser Version in die Liste der lesenswerten Artikel aufgenommen.