Steroid-5α-Reduktase
| Steroid-5α-Reduktase 1 | ||
|---|---|---|
| Eigenschaften des menschlichen Proteins | ||
| Masse/Länge Primärstruktur | 259 Aminosäuren; 29,5 kDa | |
| Bezeichner | ||
| Gen-Namen | SRD5A1 ; S5AR | |
| Externe IDs | ||
| Enzymklassifikation | ||
| EC, Kategorie | 1.3.99.5, Oxidoreduktase | |
| Reaktionsart | Hydrierung | |
| Substrat | 3-Oxo-Δ4,5-Steroid | |
| Produkte | 3-Oxo-5α-Steroid | |
| Vorkommen | ||
| Übergeordnetes Taxon | Euteleostomi | |
| Orthologe | ||
| Mensch | Maus | |
| Entrez | 6715 | 78925 |
| Ensembl | ENSG00000145545; | ENSMUSG00000021594 |
| UniProt | P18405 | Q68FF9 |
| Refseq (mRNA) | NM_001047 | NM_175283 |
| Refseq (Protein) | NP_001038 | NP_780492 |
| Genlocus | Chr 5: 6.69 – 6.72 Mb | Chr 13: 69.71 – 69.75 Mb |
| PubMed-Suche | 6715 | 78925 |
| Steroid-5α-Reduktase 2 | ||
|---|---|---|
| Eigenschaften des menschlichen Proteins | ||
| Masse/Länge Primärstruktur | 254 Aminosäuren; 28,4 kDa | |
| Bezeichner | ||
| Gen-Name | SRD5A2 | |
| Externe IDs | ||
| Enzymklassifikation | ||
| EC, Kategorie | 1.3.99.5, Oxidoreduktase | |
| Reaktionsart | Hydrierung | |
| Substrat | 3-Oxo-Δ4,5-Steroid | |
| Produkte | 3-Oxo-5α-Steroid | |
| Vorkommen | ||
| Übergeordnetes Taxon | Euteleostomi | |
| Orthologe | ||
| Mensch | Maus | |
| Entrez | 6716 | 94224 |
| Ensembl | ENSG00000049319 | ENSMUSG00000038541 |
| UniProt | P31213 | Q99N99 |
| Refseq (mRNA) | NM_000348 | NM_053188 |
| Refseq (Protein) | NP_000339 | NP_444418 |
| Genlocus | Chr 2: 31.6 – 31.66 Mb | Chr 17: 74.37 – 74.4 Mb |
| PubMed-Suche | 6716 | 94224 |
Steroid-5α-Reduktase (SRD5) (auch Testosteron-5α-Reduktase oder kurz 5α-Reduktase) ist der Name für drei bekannte Enzyme, die in Wirbeltieren vorkommen und sehr ähnlich sind (sogenannte Isozyme). Diese Isozyme ermöglichen unter anderem die Umwandlung des Sexualhormons Testosteron in das biologisch wirksamere Dihydrotestosteron und sind damit für die Wirkungen dieses Hormons notwendig. Das Fehlen insbesondere des zweiten Isozyms (SRD5A2) führt bei Männern zur Fehlbildung der Harnröhre, der sogenannten Hypospadie, und ein Haplotyp von SRD5A2 mit folglich erhöhter 5α-Reduktase-Aktivität wurde bei Frauen mit einem erhöhten Risiko für das polyzystische Ovarialsyndrom in Verbindung gebracht. Andererseits hat die Hemmung der Enzyme günstige Wirkungen bei Krankheiten der Prostata und bei Haarausfall.
Inhaltsverzeichnis
Struktur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]
Vom Enzym existieren drei Isoformen, die als 5α-Reduktase Typ I, Typ II und Typ III bezeichnet werden und deren Gene (SRD5A1, SRD5A2 und SRD5A3) auf verschiedenen Chromosomen (5, 2 und 4) liegen. Die Primärstruktur der beiden hydrophoben Membranproteine (5α-Reduktase Typ I und Typ II) besteht aus 259 bzw. 254 Aminosäuren, mit einer Molekülmasse von 29.459 bzw. 28.393 Da.[1][2][3][4]
Biologische Funktion[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]
-
Metabolismus der Steroidhormone
Steroid-5α-Reduktase ist ein NADPH-abhängiges Enzym aus der Gruppe der Oxidoreduktasen, welches irreversibel die Reduktion von 3-Oxo-Δ4,5-Steroiden zu den korrespondierenden 3-Oxo-5α-Verbindungen katalysiert. Die mit Abstand wichtigste Reaktion ist dabei die Umwandlung des Sexualhormons Testosteron in das biologisch wirksamere Dihydrotestosteron (DHT).[5]
Physiologie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]
Die Isoenzyme der 5α-Reduktase werden in vielen Organen beziehungsweise Geweben des menschlichen Körpers in unterschiedlichem Ausmaß produziert:
- Typ I findet man hauptsächlich im Gehirn, in den Nebenhoden und in der Haut. Er spielt eine wichtige Rolle bei der Biosynthese von Allopregnanolon, wobei er Progesteron in 5α-Dihydroprogesteron umwandelt, welches über einen weiteren Schritt letztendlich zu Allopregnanolon (ALLO) umgewandelt wird. Es ist, wie das Tetrahydrodeoxycorticosteron (THDOC), ein positiver allosterischer Modulator der GABAA-Rezeptoren, welche den gleichen Wirkungsort von euphorisierenden und angstlösenden Medikamenten, wie z. B. Benzodiazepinen, besitzen.[6]
- Typ II befindet sich hauptsächlich in den Muskeln, Leber, Nieren, Prostata und wird jedoch nur zu einem sehr geringen Teil in der Haut produziert. Bei einer benignen Prostatahyperplasie (BPH) findet man eine starke Erhöhung dieses Typs.
- Der erst später entdeckte und wohl wichtigste Typ III wird vor allem im Gehirn, in Brustdrüsen, Gebärmutterhals, Haut, Eierstöcken, Hoden, Prostata, Pankreas, Milz, Nieren, Herz, Magen und Leber produziert. Auch hier findet sich eine leichte Erhöhung bei der BPH.[3][4] Des Weiteren ist Typ III für die Glykosylierung von großer Bedeutung: es wandelt Polyprenol zu Dolichol um. Das Gen dieses Typs, SRD5A3, ist bei Patienten mit einer Form der Congenital Disorder of Glycosylation (CDG) mutiert.[7]
Eine erhöhte Produktion des Enzyms findet auch in polyzystischen Ovarien der Frau statt, weshalb es möglicherweise eine Rolle beim polyzystischen Ovarialsyndrom spielt.[8]
Der Mangel oder gar die Abwesenheit vom Typ II im männlichen Fötus kann zur Hypospadie und Intersexualität führen.[9]
Eine Inhibierung dieser drei Isoenzyme der 5α-Reduktase führt zu einer verminderten Produktion von Dihydrotestosteron und Allopregnanolon, jedoch zu einer leichten Erhöhung des Testosteron-Spiegels, zum Teil auch von Estradiol. Die Ausbildung einer Gynäkomastie, Depressionen, erektile Dysfunktion und Libidoverlust sind einige der möglichen Nebenwirkungen der 5α-Reduktase-Inhibierung, welche auch nach dem Absetzen bestehen bleiben können. Diese Form der anhaltenden Nebenwirkung wird als sogenanntes Post-Finasterid-Syndrom bezeichnet.[8][10][11][12][13][14][15]
Pharmakologie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]
5α-Reduktase-Inhibitoren sind Arzneimittel, die beispielsweise in der Therapie der benignen Prostatahyperplasie (BPH), bei Prostatakrebs, Pubertas praecox, Hirsutismus oder auch bei Alopezie Verwendung finden. Beispiele hierfür sind Finasterid und Dutasterid. Finasterid blockiert die Funktion der Isoenzyme Typ II und Typ III, während Dutasterid alle drei Isoenzyme inhibiert.[4]
Diese Inhibitoren leiten sich von der Struktur des Testosteron ab. Es ist bisher noch nicht gelungen, die Strukturen der Isoenzyme mittels Röntgenstrukturanalyse näher zu untersuchen. Die einzig verfügbare Information ist die von der cDNA abgeleitete Primärstruktur der Proteine.[5]
Siehe auch[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]
Literatur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]
- S. Andersson et al.: Deletion of steroid 5 alpha-reductase 2 gene in male pseudohermaphroditism. In Nature. Band 354, Nummer 6349, November 1991, S. 159–161, doi:10.1038/354159a0, PMID 1944596, PMC 4451825 (freier Volltext).
- Julianne Imperato-McGinley et al.: Steroid 5alpha-reductase deficiency in man: an inherited form of male pseudohermaphroditism. In Science. Band 186, Nummer 4170, Dezember 1974, S. 1213–1215, PMID 4432067.
- S. Andersson et al.: Structural and biochemical properties of cloned and expressed human and rat steroid 5 alpha-reductases. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Band 87, Nummer 10, Mai 1990, S. 3640–3644, PMID 2339109, PMC 53958 (freier Volltext).
- D. W. Russell et al.: Steroid 5 alpha-reductase: two genes/two enzymes. In Annu Rev Biochem. Band 63, 1994, S. 25–61, doi:10.1146/annurev.bi.63.070194.000325, PMID 7979239 (Review).
- T. Ishikawaet al.: Aromatase-independent testosterone conversion into estrogenic steroids is inhibited by a 5 alpha-reductase inhibitor. In: The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. Band 98, Nummer 2–3, Februar 2006, S. 133–138, doi:10.1016/j.jsbmb.2005.09.004, PMID 16386416.
- A. Iranmanesh et al.: Combined inhibition of types I and II 5 alpha-reductase selectively augments the basal (nonpulsatile) mode of testosterone secretion in young men. In: The Journal of clinical endocrinology and metabolism. Band 90, Nummer 7, Juli 2005, S. 4232–4237, doi:10.1210/jc.2004-2262, PMID 15811930.
- M. H. Choi et al.: Biochemical roles of testosterone and epitestosterone to 5 alpha-reductase as indicators of male-pattern baldness. In J Invest Dermatol. Band 116, Nummer 1, Januar 2001, S. 57–61, doi:10.1046/j.1523-1747.2001.00188.x, PMID 11168798.
Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]
Wikibooks: Biochemie und Pathobiochemie: Steroidhormon-Stoffwechsel – Lern- und Lehrmaterialien- Bruce E Wilson: 5-Alpha-Reductase Deficiency
Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]
- ↑ UniProt P31213
- ↑ UniProt P18405.
- ↑ a b A. Godoy, E. Kawinski u. a.: 5α-reductase type 3 expression in human benign and malignant tissues: a comparative analysis during prostate cancer progression. In: The Prostate. Band 71, Nummer 10, 2011, S. 1033–1046. doi:10.1002/pros.21318. PMID 21557268.
- ↑ a b c K. Yamana, F. Labrie u. a.: Human type 3 5α-reductase is expressed in peripheral tissues at higher levels than types 1 and 2 and its activity is potently inhibited by finasteride and dutasteride. In: Hormone Molecular Biology and Clinical Investigation, Band 2, Nr. 3, 1. Aug 2010.
- ↑ a b Streiber, M. (2006): Hybridinhibitoren der humanen 5α-Reduktase: Ein neues Konzept zur Hemmung der 5α-Reduktase Isoenzyme Typ I und Typ II. Dissertation, Universität Saarbrücken. urn:nbn:de:bsz:291-scidok-10733.
- ↑ Gunn BG, Brown AR, Lambert JJ, Belelli D: Neurosteroids and GABA(A) Receptor Interactions: A Focus on Stress. In: Frontiers in Neuroscience. 5, 2011, S. 131. doi:10.3389/fnins.2011.00131. PMID 22164129. PMC 3230140 (freier Volltext).
- ↑ V. Cantagrel, D. J. Lefeber u. a.: SRD5A3 is required for converting polyprenol to dolichol and is mutated in a congenital glycosylation disorder. In: Cell. Band 142, Nummer 2, Juli 2010, S. 203–217, ISSN 1097-4172. doi:10.1016/j.cell.2010.06.001. PMID 20637498. PMC 2940322 (freier Volltext).
- ↑ a b SRD5AR2. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
- ↑ Pseudovaginal Perineoscrotal Hypospadia. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
- ↑ C. Trombetta, G. Mazzon, G. Liguori, G. Ollandini, S. Cauci, G. Toffoli, E. Erika: Clinical analysis in young patient with persistent sexual dysfunctions after finasteride assumption to prevent male pattern hair loss. In: European Urology Supplement. Band 11, Nr. 1, Februar 2012, S. e698-e698a, doi:10.1016/S1569-9056(12)60695-2.
- ↑ Römer B, Gass P: Finasteride-induced depression: new insights into possible pathomechanisms. In: Journal of Cosmetic Dermatology. Band 9, Nr. 4, Dezember 2010, S. 331–2. doi:10.1111/j.1473-2165.2010.00533.x. PMID 21122055.
- ↑ I. Goldstein: An old problem with a new cause-5 alpha reductase inhibitors and persistent sexual dysfunction. In: The Journal of Sexual Medicine. Band 8, Nummer 7, Juli 2011, S. 1829–1831, ISSN 1743-6109. doi:10.1111/j.1743-6109.2011.02368.x. PMID 21762384.
- ↑ Propecia leaflet (PDF; 210 kB), Merck (amerikanischer Beipackzettel)
- ↑ M. S. Irwig, S. Kolukula: Persistent sexual side effects of finasteride for male pattern hair loss. In: The journal of sexual medicine. Band 8, Nummer 6, Juni 2011, S. 1747–1753, ISSN 1743-6109. doi:10.1111/j.1743-6109.2011.02255.x. PMID 21418145.
- ↑ A. M. Traish, J. Hassani u. a.: Adverse side effects of 5α-reductase inhibitors therapy: persistent diminished libido and erectile dysfunction and depression in a subset of patients. In: The journal of sexual medicine. Band 8, Nummer 3, März 2011, S. 872–884, ISSN 1743-6109. doi:10.1111/j.1743-6109.2010.02157.x. PMID 21176115. (Review).
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