Aciclovir

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Strukturformel
Strukturformel von Aciclovir
Allgemeines
Freiname Aciclovir
Andere Namen
  • Acyclovir
  • 2-Amino-9-(2-hydroxyethoxy)methyl-1,9-dihydro-6H-purin-6-on (IUPAC)
  • 9-(2-Hydroxyethoxymethyl)-guanin
Summenformel
CAS-Nummer
  • 59277-89-3
  • 69657-51-8 (Mononatriumsalz)
PubChem 2022
ATC-Code
DrugBank APRD00567
Kurzbeschreibung

weißes, kristallines Pulver[1]

Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Virostatika

Eigenschaften
Molare Masse 225,21 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

256,5–257 °C[2]

Löslichkeit

löslich in Wasser und Methanol[1]

  • schwer löslich in Wasser[3] (1,32 g·l−1, 25 °C)[4]
  • leicht löslich in DMSO[3]
  • wenig löslich in 0,1 M HCl (≈13 g·l−1)[4]
  • wenig löslich in 0,1 M NaOH (≈23 g·l−1)[4]
  • sehr schwer löslich in Ethanol 96 %[3] und in den meisten organischen Lösungsmitteln nahezu unlöslich[4]
Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [5]
keine GHS-Piktogramme
H- und P-Sätze H: keine H-Sätze
P: keine P-Sätze [5]
Toxikologische Daten
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
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Aciclovir ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Virostatika. Er wird zur Behandlung von Infektionskrankheiten durch bestimmte Viren aus der Familie der Herpesviren verwendet.

Chemisch ist Aciclovir mit der Nukleinbase Guanin verwandt, einem Bestandteil der DNA und RNA.

Darstellung und Gewinnung

Für Aciclovir sind verschiedene Synthesevarianten beschrieben.[6] Alle Varianten gehen vom Guanin aus, wobei im ersten Schritt eine Einführung von Schutzgruppen mittels Umsetzung mit Acetanhydrid oder Hexamethyldisilazan erfolgt. Das Strukturelement der Hydroxyethoxymethylgruppen kann durch die Reaktion von 1,3-Dioxolan mit Acetanhydrid erzeugt werden.[7] Der resultierende 2-Acetoxyethylacetoxymethylether wird dann mit dem Diacetylguanin umgesetzt. Nach einer basischen Entfernung der Schutzgruppen wird die Zielverbindung erhalten.

Synthese von Aciclovir

Anwendungsgebiete

Aciclovir wird bei Infektionen mit Herpes-simplex-Viren, wie z. B. Herpes der Geschlechtsteile (Herpes genitalis), Herpes des Neugeborenen (Herpes neonatorum) und durch Herpes-simplex-Viren verursachte Hirnentzündung (Herpes-simplex-Enzephalitis) verwendet, ebenso bei Infektionen mit Varizella-Zoster-Viren wie der Gürtelrose (Herpes zoster).

Bei einem geschwächten Immunsystem (angeborene oder erworbene Immundefizienz) ist Aciclovir ferner angezeigt zur Behandlung der Windpocken (Varizellen) und von durch Herpes-simplex-Viren verursachten Infektionen der Haut und Schleimhäute. Zur Vorbeugung vor Herpes-simplex-Infektionen während einer immunsuppressiven Therapie nach Organtransplantationen oder während einer Strahlentherapie ist Aciclovir ebenfalls angezeigt.

Aciclovir wird als Tablette oder Suspension eingenommen oder auch, insbesondere bei schwerem Krankheitsverlauf, intravenös verabreicht. Wichtig ist der Therapiebeginn möglichst früh im Krankheitsverlauf und eine regelmäßige Gabe, die ein Zeitintervall von 6 Stunden nicht überschreitet.

Äußerlich wird Aciclovir in Cremes bei Lippenherpes (Herpes labialis) und Herpes genitalis, in Augensalben bei Herpes-simplex-Infektionen der Hornhaut verwendet.

Pharmakologische Eigenschaften

Wirkungsweise

Aciclovir ist ein sogenannter Antimetabolit und hemmt in seiner aktiven (phosphorylierten) Form den Stoffwechsel der Zelle. Das Besondere an Aciclovir ist, dass es nur in infizierten Zellen aktiviert wird. Es wirkt also nur da, wo es auch gebraucht wird, um das Virus an der Replikation zu hindern. Um sich zu vermehren, bringen Herpesviren eine Reihe von eigenen Enzymen mit in die Zelle. Zu diesen Enzymen gehört z. B. die virale Thymidinkinase. Die eigentliche Aufgabe der Thymidinkinase bei der Virusreplikation ist es, eine Phosphatgruppe an das natürliche, zelleigene Thymidin zu heften. Das so aktivierte Thymidin wird dann von der DNA-Polymerase der befallenen Zelle verwendet, um unter anderem auch die Virus-DNA aufzubauen. Hier setzt das Aciclovir an: Die virale Thymidinkinase der Alphaherpesvirinae erkennt Aciclovir als Thymidin und aktiviert es, obwohl die aktivierte Form von Aciclovir für die DNA-Synthese unbrauchbar ist. So kommt es zum Kettenabbruch, und die Virusvermehrung wird gestoppt.[8][9]

Aciclovir wird nur durch die virale Thymidinkinase in die Monophosphatform überführt. Dabei wirkt die virale Thymidinkinase weit (3000-mal) effizienter bei der Phosphorylierung als die zelluläre Thymidinkinase. Anschließend wird die Monophosphatform durch die zelluläre Kinase in die aktive Triphosphatform, Acyclo-GTP, weiterphosporyliert.[10] Wird Acyclo-GTP anstelle von GTP durch die DNA-Polymerase der befallenen Zelle zur DNA-Replikation verwendet, so führt dies unweigerlich zum Abbruch der DNA-Synthese, da beim Acyclo-GTP keine 3'-OH-Gruppe vorhanden ist, an die ein folgendes Desoxynucleosid-Triphosphat (dNTP) angeknüpft werden könnte. Acyclo-GTP hat eine ungefähr 100-mal höhere Affinität zur viralen DNA-Polymerase als zur zellulären DNA-Polymerase. Die Monophosphatform des Acyclovirs wird aber auch in die virale DNA eingebaut, was bei der DNA-Synthese zum Kettenabbruch führt. Es wurde nachgewiesen, dass virale Enzyme Acyclo-GMP nicht aus der Kette entfernen können, was zur nachhaltigen Hemmung der DNA-Polymerase führt. Acyclo-GTP wird in der Zelle recht schnell metabolisiert, möglicherweise durch zelluläre Phosphatasen.

Das Epstein-Barr-Virus und Cytomegalievirus produzieren nicht die gleiche virale Thymidinkinase wie die Herpes-simplex-Viren und das Varizella-Zoster-Virus. Aus diesem Grunde können Epstein-Barr-Virus- und Cytomegalievirus-infizierte Zellen Aciclovir nicht in seine pharmakologisch aktive Triphosphat-Form überführen. Bei diesen beiden Mitgliedern der Familie der Herpesviren ist Aciclovir daher unwirksam.

Pharmakokinetik

Der Einsatz von Aciclovir wird teilweise eingeschränkt durch die geringe Wasserlöslichkeit und die geringe Absorption bei oraler Verabreichung, die zu einer Bioverfügbarkeit von unter 50 % führt.[11] Bei oraler Verabreichung wird die Spitzenkonzentration im Serum nach 1–2 Stunden erreicht. Große Dosen müssen daher intravenös verabreicht werden. Aciclovir liegt im Blut zum großen Teil in freier Form vor; nur 30 % sind an Plasmaproteine gebunden. Die Plasmahalbwertszeit des Aciclovirs beträgt ungefähr 3 Stunden.[11][9]

Die Ausscheidung von Aciclovir findet über die Niere statt, teils durch glomeruläre Filtration, teils durch tubuläre Sekretion. Es sind Nierenprobleme bekannt geworden bei großen, schnell und intravenös verabreichten Dosen, weil dann Aciclovir in den Nieren auskristallisieren kann.[12]

Nebenwirkungen

Da Aciclovir auch in die zelluläre DNA eingebaut werden kann, stellt es ein chromosomales Mutagen dar. Daher sollte es nicht während der Schwangerschaft verwendet werden. Trotzdem konnte bisher weder ein teratogener noch ein karzinogener Effekt nachgewiesen werden. Die akute Giftigkeit (LD50) von Aciclovir bei oraler Verabreichung liegt über 1 g/kg, dies wegen der geringen Absorption im Magen-Darm-Trakt. In Einzelfällen haben irrtümlich verabreichte, extrem hohe (bis zu 80 mg/kg) intravenöse Dosen keinerlei Nebenwirkung gezeigt. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Schwindelgefühl und Beschwerden des Verdauungstraktes nach oraler und intravenöser Verabreichung sowie stechende und brennende Empfindungen bei äußerlicher Anwendung.[13][14] Gegen Aciclovir entwickeln sich zwar recht schnell Resistenzen, was den klinischen Einsatz aber kaum beschränkt. So wurde in einer US-amerikanischen Studie von 2002 eine Resistenzrate von 0,2 % der Lippenherpes-Viren gefunden,[15] obwohl Aciclovir seit 20 Jahren immer öfter eingesetzt wird.[16]

Hohe Konzentrationen von CMMG (9-Carboxymethoxymethylguanin), dem Stoffwechselprodukt von Aciclovir, werden mit dem Cotard-Syndrom in Verbindung gebracht. Dabei handelt es sich um ein Krankheitsbild, bei dem die betroffene Person irrig davon überzeugt ist, dass sie tot sei, nicht existiere, glaube zu verwesen oder ihr Blut sowie innere Organe verloren zu haben. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion scheint dieses Risiko auch nach Herabsetzung der Dosis zu bestehen. Im zitierten Fall kurierte eine Dialyse das Cotard-Syndrom innerhalb weniger Stunden.[17]

Geschichte

Aciclovir wurde 1974 von Howard Schaeffer und Gertrude B. Elion bei Burroughs Wellcome & Company entwickelt, auf Basis von in einem Screening-Verfahren entdeckten Nukleosiden aus einem karibischen Schwamm (Cryptothetia crypta). Die Suche nach Mitteln gegen Komponenten von RNA- und DNA-Viren begann bei Wellcome Anfang der 1960er Jahre, und man war speziell auf der Suche nach Inhibitoren von Adenosin-Desaminase. 1977 begannen klinische Tests, 1979 wurde ein Patent erteilt (mit Schaeffer als eingetragenem Erfinder), und eine erste Version wurde 1982 ausgeliefert.[18] Veröffentlichungen dazu von den Entwicklern erschienen ab 1977.[19][20][21][22]

Sonstige Informationen

Ohne ärztliche Verordnung ist Aciclovir in Apotheken in Deutschland und Österreich nur als fünfprozentige Creme oder Salbe in Packungsgrößen bis zu 2 g ausschließlich zur Behandlung des Lippenherpes erhältlich. In der Schweiz sind diese Präparate zur Behandlung von Lippenherpes in der Abgabekategorie D, d. h., sie können nach Fachberatung in Apotheken und Drogerien bezogen werden.

Handelsnamen

Monopräparate

Accarix (A), ACERPES (D), Acic (D), Aciclostad (D), Acivir (CH), Acyclovir (CH), Aviral (CH), Avirox (Malaysia), DYNEXAN Herpescreme (D), Helvevir (CH), HerpoMed (A), Nycovir (A), Supraviran (D), ViroMed (A), Virucalm (CH), Virupos (D), Virzin (D), Xorox (A), Zoliparin (D), Zovirax (D, A, CH) als Tabletten, Suspensionen, Infusionslösungskonzentrat, Augensalben und 5 % Creme; zahlreiche Generika (D, A, CH)

Siehe auch

Weblinks

Einzelnachweise

  1. a b F. von Bruchhausen, S. Ebel, A. W. Frahm, E. Hackenthal: Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis. Band 7: Stoffe A–D. 5. Auflage, Birkhäuser/Springer, 1991, ISBN 3-540-52688-9, S. 44.
  2. The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage, 2006, ISBN 978-0-911910-00-1, S. 698.
  3. a b c Europäisches Arzneibuch 6.2
  4. a b c d Arzneibuch Kommentar. Gesamtwerk einschließlich 36. Aktualisierungslieferung 2010, ISBN 978-3-8047-2461-7
  5. a b c Datenblatt Aciclovir-Pulver (Acycloguanosine) bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 2. Mai 2010 (PDF).
  6. a b c d e f g h i j k l m n o A. Kleemann, J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert: Pharmaceutical Substances – Synthesis, Patents, Applications, 4. Auflage, Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, ISBN 978-1-58890-031-9.
  7. Patent GB 1 523 865 (Wellcome, 26. August 1977).
  8. S. Leflore, P. L. Anderson, C. V. Fletcher: A risk-benefit evaluation of aciclovir for the treatment and prophylaxis of herpes simplex virus infections. In: Drug Safety. Band 23, Nummer 2, August 2000, S. 131–142, PMID 10945375.
  9. a b A. J. Wagstaff, D. Faulds, K. L. Goa: Aciclovir. A reappraisal of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy. In: Drugs. Band 47, Nummer 1, Januar 1994, S. 153–205, PMID 7510619.
  10. J. C. Pottage, H. A. Kessler: Herpes simplex virus resistance to acyclovir: clinical relevance. In: Infectious agents and disease. Band 4, Nummer 3, September 1995, S. 115–124, PMID 8548189.
  11. a b G. D. Morse, M. J. Shelton, A. M. O'Donnell: Comparative pharmacokinetics of antiviral nucleoside analogues. In: Clinical Pharmacokinetics. Band 24, Nummer 2, Februar 1993, S. 101–123, doi:10.2165/00003088-199324020-00002. PMID 8453821.
  12. A. Schwarz, A. Perez-Canto: Nephrotoxicity of antiinfective drugs. In: International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. Band 36, Nummer 3, März 1998, S. 164–167, PMID 9562233.
  13. Sicherheitsprofil (topische Anwendung) (PDF) Bewertungsbericht vom 24. September 2010 (englisch).
  14. Sicherheitsprofil (systemische Anwendung) (PDF) Bewertungsbericht vom 24. September 2010 (englisch).
  15. Surveillance for antiviral-agent-resistant herpes simplex virus in the general population with recurrent herpes labialis. GlaxoSmithKline Consumer Healthcare, PMID 12183267; Studie zur Resistenz gegen Aciclovir (englisch).
  16. Current management and recommendations for access to antiviral therapy of herpes labialis. In: J Clin Virol., 2012 January, 53(1), S. 6–11, PMC 3423903 (freier Volltext); Arbeit zur Behandlung von Lippenherpes (englisch).
  17. Anders Helldén, Ingegerd Odar-Cederlöf, Kajsa Larsson, Ingela Fehrman-Ekholm,Thomas Lindén: Death delusion. In: BMJ. Band 335, Nr. 7633, Dezember 2007, S. 1305–1305, doi:10.1136/bmj.39408.393137.BE, PMID 18156240.
  18. Dannie H. King History, pharmacokinetics, and pharmacology of acyclovir, Journal of the American Academy of Dermatolology, Band 18, 1988, S. 176–179, PMID 2828440.
  19. G. Elion, T. A. Furman, J. A. Fyfe, P. de Miranda, L. Beauchamp, H. J. Schaeffer: Selectivity of action of an anti-herpetic agent, 9-(2-Hydroxyethoxymethyl) guanine, Proc. Nat. Acad. Sci., Band 74, 1977, S. 5716–5720.
  20. H. J. Schaeffer, L. Beauchamp, P. de Miranda, G. Elion, D. J. Bauer, P. Collins: 9-(2-Hydroxyethoxymethyl) guanine activity against viruses of the Herpes group, Nature, Band 272, 1978, S. 583–585.
  21. H. J. Schaeffer Acyclovir chemistry and spectrum of activity, Am. J. Med., 73, 1982, S. 4–6.
  22. G. Elion Mechanism of action and selectivity of Acyclovir, Am. J. Med., 73, 1982, S. 7–13.
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