Alpha-1-Antitrypsin-Mangel

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Klassifikation nach ICD-10
E88.0 Störungen des Plasmaprotein-Stoffwechsels, anderenorts nicht klassifiziert
ICD-10 online (WHO-Version 2013)

Der α1-Antitrypsin-Mangel (Synonyme: Laurell-Eriksson-Syndrom, Proteaseinhibitormangel, AAT-Defizit) ist eine erbliche Stoffwechselerkrankung aufgrund eines Polymorphismus des Proteinase-Systems. Ein Mangel an Proteaseinhibitoren kann zu Leberzirrhose und Lungenemphysem führen.

Geschichte[Bearbeiten]

Carl-Bertil Laurell und Sten Eriksson beschrieben die Erkrankung als erste in den frühen 60er Jahren. In einer Familie waren Emphyseme gehäuft aufgetreten.

Genetik[Bearbeiten]

PiSZ
PiZZ
PiMS
PiMZ

Mutationen an Position 342 (PiZZ) führen immer zu klinischen Erscheinungen, Mutationen an Position 264 (PiSS) bleiben jedoch meist stumm.

Lebenszeitrisiko nach Genotyp
Genotyp
 
Typische
Serum-
konzentration
Emphysem-
risiko
 
Cirrhose-
risiko
 
PiMM
(normal)
20–48 μMOL
1,50–3,50 g/l (r.i.d.)
1,50–3,00 g/l
normal normal
PiMS
(Träger,
subklinisch)
0,94–2,70 g/l normal normal
PiSS
(homozygot,
mild)
15–33 μMOL
1,00–2,00 (r.i.d.)
1,00–1,40 g/l
normal oder
leicht erhöht
normal
PiMZ
(Träger,
mild bis moderat)
17–33 μMOL
0,90–2,10 g/l (r.i.d.)
0,90–1,50 g/l
leicht erhöht normal oder
leicht erhöht
PiSZ
(moderat)
8–16 μMOL
0,75–1,20 g/l (r.i.d.)
0,45–0,80 g/l
erhöht
(20–50 %)
erhöht
PiZZ
(homozygot,
schwer)
2,5–7 μMOL
0,20–0,45 (r.i.d.)
0,15–0,50 g/l
sehr hoch
(80–100 %)
erhöht
(20 %)
PiZ0 0,0 μMOL
0,??–0,?? g/l
sehr hoch
(80–100 %?)
erhöht
Pi00 0,00 g/l definitiv
(100 %)
normal

Pathogenese[Bearbeiten]

Das α1-Antitrypsin ist ein Akute-Phasen-Protein und einer der wichtigsten Proteinaseninhibitoren im Serum. Er hemmt u. a. die Proteinasen Trypsin und Neutrophilenelastase (NE). Ein Mangel kann zu verstärkter Proteolyse führen. Die normale Serumkonzentration beträgt 0,9-2,0 g/l.

Modell des Alpha-1-Antitrypsin-Moleküls


Computertomographie der Lunge eines Patienten mit Typ PiZZ Alpha-1-Antitrypsinmangel

Die Mutationen führen zu einer Strukturänderung der Proteine. Dies hat eine gestörte Sekretion und fehlerhafte Funktion zur Folge. Es kommt zu Aggregation und Akkumulation im endoplasmatischen Retikulum (ER) der Leberzellen (Hepatozyten) und in weiterer Folge zu einem Mangel im Zellplasma (meist auf unter 40 % des Normalwertes). Das hat eine verminderte Proteinaseinhibitor-Aktivität und somit verstärkte Proteolyse zur Folge.

Die ungehemmte Leukozytenelastase zerstört das Lungengerüst. Es entwickelt sich ein progredientes Lungenemphysem. Die Akkumulation von α1-Antitrypsin im endoplasmatischen Retikulum der Hepatozyten führt zu Zellschäden und in weiterer Folge zu Fibrose und Leberzirrhose.

Symptome[Bearbeiten]

Bei den meisten Patienten liegt eine chronisch-aktive Leberentzündung (Hepatitis) vor, die oft schon im Kindesalter auffällig wird. Im späteren Lebensalter entwickeln bis zu 40 % der Betroffenen eine Leberzirrhose und etwa 15 % ein hepatozelluläres Carcinom (HCC).

Die bedeutendste Manifestation bei Homozygoten ist die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung. Diese tritt meist erst nach dem 30. Lebensjahr auf. Das Lungenemphysem und die Komplikationen der COPD führen über die respiratorische Insuffizienz zur Hypoxämie mit möglicher Rechtsherzinsuffizienz und Cor pulmonale zum Multiorganversagen. In einigen Fällen kann sich auch die Atempumpe erschöpfen und eine Hyperkapnie mit einem erhöhten arteriellen Kohlendioxidpartialdruck als Komplikation hinzukommen.

Gelegentlich kommt es zu Glomerulonephritis, nekrotisierender Vaskulitis, Wegener-Granulomatose, nekrotisierender Pannikulitis, Pankreatitis und Pankreasfibrose.

Diagnostik[Bearbeiten]

Die diagnostischen Kriterien für den Nachweis eines α1-Antitrypsinmangels sind:

  • α1-Antitrypsin < 0,9 g/l
  • Nachweis der Genotypen PiZZ, PiMZ und PiSZ
  • PAS-positive, proteaseresistente hepatozelluläre Einschlusskörperchen (=Antitrypsinablagerungen)

Oft dauert es von den ersten Beschwerden bis zur Diagnose mehrere Jahre. Viele Patienten werden zu spät entdeckt, ihnen wird nur geraten, das Rauchen einzustellen und sie werden unzureichend und ohne geeignete Untersuchungen jahrelang behandelt.

Therapie[Bearbeiten]

Neben der in manchen Fällen erforderlichen Substitution werden in erster Linie die Folgeerkrankungen behandelt, vor allem die Chronisch obstruktive Lungenerkrankung. Ein absoluter Rauchverzicht ist unbedingt nötig, da die im Rauch enthaltenen Oxidantien α1-Antitrypsin inaktivieren. Ebenso ist es ratsam, sich von Feuerrauch und Stäuben (Heu, Schleifarbeiten) jeglicher Art fernzuhalten oder Atemschutz zu tragen. Letzteres wird manchmal empfindlichen Personen empfohlen, um zu versuchen, sich vor Infekten zu schützen. Eine geeignete medikamentöse Behandlung ist meistens nötig, um die Folgen der COPD und besonders von Infekten möglichst gering zu halten.

In diesem Zusammenhang sind auch Impfungen empfehlenswert (Grippe, Pneumokokken).

Substitutionstherapie[Bearbeiten]

Bei schwerem Lungenemphysem empfiehlt sich in manchen Fällen der intravenöse Ersatz (Substitutionstherapie) von α1-Antitrypsin (Prolastin® 60 mg/kg). Es sollte ein Spiegel über 0,8 g/l angestrebt werden, um damit wieder in den Bereich der klinisch unauffälligen Personen zu kommen. Die Substitution bringt keinen Vorteil bei Vorliegen eines Leberschadens, weil hier die Akkumulation im Vordergrund steht.

Organtransplantation[Bearbeiten]

Im fortgeschrittenen Stadium kann eine Lungen- oder Lebertransplantation nötig sein. Die Lebertransplantation ist kurativ, weil α1-Antitrypsin kaum in extrahepatischem Gewebe synthetisiert wird, behebt aber nicht die schon entstandenen Lungenschäden.

Assoziierte Erkrankungen[Bearbeiten]

α1-Antitrypsin-Mangel ist mit einer Reihe von Erkrankungen assoziiert:

Literatur[Bearbeiten]

Weblinks[Bearbeiten]

 Commons: Alpha 1-antitrypsin deficiency – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien
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