Am EHF Challenge Cup 2005/06 nahmen 40 Handball-Vereinsmannschaften teil, die sich in der vorangegangenen Saison in ihren Heimatländern für den Wettbewerb qualifiziert hatten. Es war die 6. Austragung des Challenge Cups. Titelverteidiger war das schweizerische Team Wacker Thun. Die Pokalspiele begannen am 30. September 2005, das zweite Finalspiel fand am 29. April 2006 statt. Im Finale konnte sich das rumänische Team Steaua Bukarest gegen den portugiesischen Vertreter Sporting Club Horta durchsetzen.[1]
Der Wettbewerb startete in Runde 2 mit einer Gruppenphase mit einer Gruppe mit 4 Mannschaften in der jeder gegen jeden in einfacher Runde spielte. Die beiden Gruppenersten zogen in Runde 3 ein, in der weitere, höher eingestufte, Mannschaften einstiegen. Ab dieser Runde, inklusive des Finales, wurden im K.-o.-System mit Hin- und Rückspiel gespielt.
Alle Gruppenspiele fanden vom 30. September 2005 bis 2. Oktober 2005 statt. Gruppe A spielte im luxemburgischen Dudelange, Gruppe B im norwegischen Nittedal, Gruppe C im russischen Krasnodar, Gruppe D im serbischen Niš.
Das Hinspiel fand am 22. April 2006 in Horta statt und das Rückspiel am 29. April 2006 in Bukarest. Die letzten Erfolge der Rumänen von Steaua Bukarest stammen noch aus der Zeit vor dem Fall des Eisernen Vorhangs, der letzte Europapokalsieg von 1977 und die letzte Finalteilnahme von 1989.[2]