Mianserin

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Strukturformel
Struktur von Mianserin
1:1-Gemisch aus (R)-Isomer (oben) und (S)-Isomer (unten)
Allgemeines
Freiname Mianserin
Andere Namen

(RS)-2-Methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin

Summenformel C18H20N2
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer
  • 24219-97-4 (Mianserin)
  • 21535-47-7 (Mianserin·Hydrochlorid)
PubChem 4184
Wikidata Q416701
Arzneistoffangaben
ATC-Code

N06AX03

Wirkstoffklasse

Antidepressivum

Eigenschaften
Molare Masse 264,36 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

282–284 °C (Mianserin·Hydrochlorid)[1]

Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [2]
07 – Achtung

Achtung

H- und P-Sätze H: 302
P: keine P-Sätze [2]
Toxikologische Daten
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Mianserin ist wie das Analogon Mirtazapin ein Arzneistoff aus der Gruppe der tetrazyklischen Antidepressiva.

Geschichte[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Während die älteren tetrazyklischen Substanzen – außer Mianserin selbst v. a. noch das Maprotilin – im Vergleich zu den Trizyklika keinen nennenswerten Fortschritt in Verträglichkeit und Effizienz darstellten, wurde die neuere Mianserin-Variante Mirtazapin als Vertreter eines eigenen Wirktyps (NaSSA) bezeichnet. Das sehr ähnlich wirkende Mianserin zählt inzwischen ebenfalls zu dieser Gruppe. Mianserin wurde 1967 von Organon patentiert[4] und wurde in Deutschland 1975 als Tolvin und in der Schweiz und Österreich als Tolvon zugelassen, es existieren zahlreiche Generika.

Anwendung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Wirkung von Mianserin ist initial meist dämpfend. Die Indikationen entsprechen weitgehend denen der trizyklischen Antidepressiva vom Imipramin-Typ. Die mittlere Tagesdosis liegt bei 30–90 mg. Wegen der möglichen Schadeffekte sollte während der Einnahme regelmäßig das Blutbild untersucht werden. Bei grippeähnlichen Symptomen (vgl. Agranulozytose) ist das Medikament sofort abzusetzen. Bei einem Versuch, bei dem eine Vielzahl von Substanzen auf lebensverlängernde Wirkung bei Fadenwürmern getestet wurde, fiel Mianserin auf.[5]

Gegenanzeigen und Warnhinweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Im Gegensatz zu anderen Antidepressiva eignet sich Mianserin nicht zur Behandlung des neuropathischen Schmerzes. Die vegetativen Nebenwirkungen sind etwas geringer ausgeprägt als bei den meisten Trizyklika, allerdings hat Mianserin ein Risiko lebensbedrohlicher Störwirkungen (Blutbildungsstörungen, darunter Agranulozytose; weitere Knochenmarkschäden), wodurch es in der Regel nicht zu den Erstwahlmitteln bei Depression zählt.

Chemie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Stereoisomerie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Mianserin wird als Racemat [1:1-Gemisch der (S)-Form und der (R)-Form] eingesetzt, obwohl die (S)-Form die pharmakologisch aktivere ist.[6] Eine Racematspaltung mittels (+)- oder (–)-p-Ditoluoylweinsäure[7] wird beschrieben.[8]

Synthese[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Einen Überblick der Synthese von Mianserin ist in einem Nachschlagewerk beschrieben.[9] Auch bei der Erstanmeldung durch die Firma Organon[4] wurden mehrere Synthesemöglichkeiten vorgeschlagen. Zwei Strategien zum Aufbau des tricyclischen Dibenzoazepins haben sich durchgesetzt und kommen zur Anwendung:

1.) Aufbau des 7-Ringes aus 2-Benzylanilin (siehe Reaktionsschema):

Synthese von Mianserin via Benzylanilin

Der Weg über 2-Benzylanilin[10] wurde vom Erfinder[4]verfolgt und wird auch in der älteren Literatur zitiert.[11] Das Dibenzoazepin wird über ein Imidchlorid aus dem entsprechenden Chloracetanilid mit Phosphoroxychlorid aufgebaut. Der Piperazinring des tetracyclischen Ringsystems von Mianserin wird aus dem durch Umsetzung mit Methylamin entstandenem 1,2-Diamin mittels Oxalsäurediethylester und anschließender Reduktion mit Diboran geschlossen. Diese aufwendige aber selektive Piperazinsynthese wird weiterhin angewandt.[12] Alternativ kann der Piperazinring mittels hochcanerogenem 1,2-Dibromethan aufgebaut werden[13] 2-Benzylanilin stellt auch das Ausgangsmaterial für die chirale Synthese von Mianserin dar, die 2015[14] in einer "open access Zeitschrift" veröffentlicht wurde. Anstelle von Methylamin wird Phthalimid eingesetzt und das erhaltene Dibenzazepin chiral hydriert.

2.) Aufbau des 7-Ringes durch Einführung der Methylengruppe

Synthese von Mianserin via 2-Aminobenzylalkohol

Diese Möglichkeit zum Aufbau des 7-Ringes mittels 2-Aminobenzylalkohol[15] wird in der neueren Patentliteratur beschrieben. Bereits 1975 wurde von Akzo, bis 2007 das Mutterunternehmen von Organon, ein Verfahren[16] angemeldet, bei dem der 7-Ring mittels 2-Aminobenzylalkohol aufgebaut wurde. In nur vier Stufen wird Mianserin durch Umsetzung von Styroloxid mit N-Methylaminoethanol (siehe Reaktionsschema), nachanschließender Chlorierung, Umsetzung mit 2-Aminobenzylalkohol und Ringschluß mit Polyphosphorsäure synthetisioert. 1994 wird mit kleinen Änderungen dieser Weg nochmals beansprucht,[17] wobei das komplexe Reaktionsgemisch eine chromatografische Aufarbeitung der Endstufe erforderlich macht. Wegen dieses Umstandes wurde 1993 ein Verfahren mit Schutzgruppentechnik angemeldet,[18] das analog dem bisherigen Weg, aber mit Benzylaminoethanol startet und das Reinigungen der Zwischenstufen über Salzbildungen vorsieht. Die Debenzylierung des Zwischenprodukts der Formel (IV) gelingt mit Chlorameisensäurebutylester zum Carbamat der Formel (V), das verseift wird. Nor-Mianserin der Formel (VI) wird zur Endstufe reduktiv methyliert, was ein reineres Produkt als der direkte Weg ergibt. Trotz der größeren Zahl der Zwischenstufen wird dieser Weg mit einer Leuckart-Wallach-Reaktion zur Endstufe Mianserin offenbar immer noch in Fernost gewählt.[19] 1990 wurde noch ein weiteres Verfahren angemeldet,[20] bei dem das cancerogenverdächtige Edukt Styroloxid durch 2-Chlor-2-phenylacetylchlorid ersetzt wird, das nach analoger Umsetzung mit einem N-Methylamin das entsprechende Amid liefert, das dann aber erst nach anschließender Reduktion den äquivalenten Baustein des Phenylaminoethanols ergibt.

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, 14. Auflage (Merck & Co., Inc.), Whitehouse Station, NJ, USA, 2006; S. 1064, ISBN 978-0-911910-00-1.
  2. a b Datenblatt Mianserin hydrochloride bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 10. April 2011 (PDF).
  3. a b Eintrag zu Mianserin. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 30. Mai 2014.
  4. a b c DE 1 695 556 (1967)[1]; Willem Jacob van der Burg ;Jaques Delobelle (ORGANON); Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten.
  5. Petrascheck, M. et al. (2007): An antidepressant that extends lifespan in adult Caenorhabditis elegans. In: Nature. Bd. 450, S. 553–556, PMID 18033297 doi:10.1038/nature05991.
  6. Br.J.clin.Pharmac.15, 269S(1983)[2];R.M.PINDER & A.M.L.VAN DELFT; THE POTENTIAL THERAPEUTIC ROLE OF THE ENANTIOMERS AND METABOLITES OF MIANSERIN.
  7. Ditolylweinsäure[3].
  8. WO 99 16 769[4]; Jackson Roy William, Subasinghe Kamani Rupika (Monash University, Australia; Polychip Pharmaceuticals Pty. Ltd.); Resolution of optically-active compounds.
  9. Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher und Dietmar Reichert: Pharmaceutical Substances, 4. Auflage (2000), 2 Bände erschienen im Thieme-Verlag Stuttgart, ISBN 978-1-58890-031-9; seit 2003 online mit halbjährlichen Ergänzungen und Aktualisierungen.
  10. 2-Benzylanilin[5].
  11. J.Med.Chem. 13, 35 (1970)[6];Van der Burg W J, Bonta I L, Delobelle J, Ramon C, Vargaftig B; Novel type of substituted piperazine with high antiserotonin potency.
  12. Collect.Czech.Chem.Commun. 53, 1820 (1988)[7];Hulinska Hana, Polivka Zdenek, Jilek Jiri et al; Experimental antiulcer agents: N-substituted 2-(4-methyl-1-piperazinyl)acetamides as pirenzepine models and some related compounds.; Chem.Abstr.1989: 439 321;
  13. US 4 217 452 (1980)[8]; Olivie Jacques (Akzono); Synthesis for the preparation of tetracyclic compounds.
  14. Beilstein Journal of Organic Chemistry 11, 1509 (2015)[9]; Roszkowski, Piotr, , Maurin, Jan. K., Czarnocki, Zbigniew; The enantioselective synthesis of (S)-(+)-mianserin and (S)-(+)-epinastine.
  15. 2-Amino-benzylalkohol[10];.
  16. DE 2 505 239 (1975)[11]; Olivie Jaques (AKZO N V Neth); Verfahren zur Herstellung tetracyclischer Verbindungen.
  17. PL 175 287 (1998)[12]; Lypacewicz Maria K, Poslinska-bucewka Halina, Smolinska Jadwiga et al (Instytut Farmaceutyczny, Warszawa); Preparation of 1,2,3,4,10,14b-hexahydro-2-methyldibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepine.; Chem.Abstr. 130, 296 698 (1999).
  18. DE 4 305 659 (1993)[13]; Kisielowski-Ruppert, Lothar; Mörsdorf, Johann Peter; Grafe, Ingomar; Ahrens, Kurt-Henning (HEUMANN Pharma GmbH & Co); Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4,10,14b-Hexahydro-2-methyl-dibenzo[c,f]- pyrazino[1,2-a]azepin und seiner Salze.
  19. CN 101 544 644 (2009)[14]; Zhao, Zhenqiao. (Shandong Renhetang Pharmaceutical Co., Ltd., Peop. Rep. China); Process for preparation of mianserin hydrochloride.; Chem.Abstr. 2009: 1 216 535.
  20. CH 678 623 (1990)[15]; Haider Akhtar, Bollinger Heinrich, Fischer Alan (S. A. SOCHINAZ , Switz.); Procédé de Preparation d´un composé tetracyclique.
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