Vilazodon

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Strukturformel
Strukturformel von Vilazodon
Allgemeines
Freiname Vilazodon
Andere Namen
  • 5-{4-[4-(5-Cyano-3-indolyl)butyl]-1-piperazinyl}benzofuran-2-carboxamid (IUPAC)
  • EMD 68843 (Entwicklungscode)
  • SB-659746 (Entwicklungscode)
Summenformel C26H27N5O2
Kurzbeschreibung

weißer bis gelblicher Feststoff (Hydrochlorid)[1]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer
PubChem 6918314
ChemSpider 5293518
DrugBank DB06684
Wikidata Q408588
Arzneistoffangaben
ATC-Code

N06AX24

Eigenschaften
Molare Masse 441,52 g·mol−1 (freie Base)
Aggregatzustand

fest[2]

Löslichkeit

löslich in DMSO[1]

Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[1]

Hydrochlorid

Achtung

H- und P-Sätze H: 361d
P: 201​‐​202​‐​280​‐​308+313​‐​405​‐​501[1]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Vilazodon ist der internationale Freiname für einen antidepressiv wirksamen Arzneistoff. Der Wirkstoff wurde am 21. Januar 2011 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) als Arzneimittel unter dem Markennamen Viibryd zugelassen.[3][4][5] Die Substanz ist verschreibungspflichtig, arzneilich verwendet wird das Vilazodonhydrochlorid.

Wirkungsweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Vilazodon wirkt auf zweifache Weise. Primär ist es ein selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer und es wirkt außerdem als Partialagonist selektiv auf den 5-HT1A-Rezeptor.[6][7] Die Affinität zu den anderen 5-HT-Rezeptoren ist dagegen sehr gering.[7] Dieses Wirkprinzip ist bisher einzigartig.[8] Es kombiniert die Wirkmechanismen der bis dahin üblichen Erstlinientherapie (first-line therapy) mit der Zweitlinientherapie (second-line therapy).[9]

Nebenwirkungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Vilazodon wird im Allgemeinen gut toleriert. Zu den wesentlichen Nebenwirkungen gehören Durchfall, Übelkeit und Kopfschmerz.[8] Im Gegensatz zu anderen Antidepressiva scheint Vilazodon keine Einflussnahme auf das Körpergewicht und die sexuellen Funktionen der Patienten zu haben (siehe auch: Serotonin-Wiederaufnahmehemmer#Unerwünschte Wirkungen).[10]

Entwicklungsgeschichte[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Vilazodon wurde ursprünglich von der Merck KGaA entwickelt und 1993 patentiert.[11] Der Markteintritt war für 2005 geplant.[12] Die ursprüngliche maximale Dosis betrug 20 mg.[13] Im Februar 2001 vergab Merck eine Lizenz an GlaxoSmithKline. Beide Unternehmen wollten Vilazodon gemeinsam weiterentwickeln und nach der Zulassung vermarkten.[14][15] Die Substanz durchlief 15 Phase-I- und 5 Phase-II-Studien,[16] in denen kein gesicherter Nachweis für eine signifikante Wirksamkeit erbracht werden konnte.[17] Im September 2004 vergab Merck dann die weltweiten Exklusivrechte an das US-amerikanische Biotechnologieunternehmen Genaissance Pharmaceuticals.[18] Im Juni 2005 wurde Genaissance Pharmaceuticals von Clinical Data, Inc. übernommen.[19] Von Februar 2006 bis Mai 2007 wurde von Genaissance Pharmaceuticals mit Vilazodon eine Phase-III-Studie zur Ermittlung der Wirksamkeit und möglicher genetischer Marker durchgeführt.[20]

Die Firma Trovis Pharmaceuticals, LLC (ehemals PGxHealth, LLC), eine 100%ige Tochtergesellschaft von Clinical Data,[21] führte von März 2008 bis März 2009 eine randomisierte placebokontrollierte Doppelblindstudie (Phase III) mit Vilazodone und einer Dosis von 40 mg Wirkstoff durch.[22] Eine offene Phase-III-Studie lief von Dezember 2007 bis Mai 2009.[23] In diesen Studien konnte ein Nachweis der Wirksamkeit erbracht werden, was zur Zulassung von Vilazodone durch die FDA führte.

Im April 2011 wurde Clinical Data von Forest Laboratories übernommen.[24][25]

Pharmakologische Eigenschaften[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Vilazodon wird peroral verabreicht und hat eine Plasmahalbwertszeit von 20 bis 24 Stunden. Die Bioverfügbarkeit liegt bei ca. 72 %.[26]

Synthese[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Synthese von Vilazodon verläuft über zwei Synthesewege zu zwei Vorstufen, deren Kondensation zur Zielverbindung führt. Der erste Syntheseweg startet vom Indol-5-carbonitril, das zunächst mit 4-Chlorbutyrochlorid umgesetzt wird. Eine Reduktion der Ketofunktion im Zwischenprodukt ergibt die Vorstufe 3-(4-Chlorbutyl)-1H-indol-5-carbonitril. Im zweiten Syntheseweg wird 5-Nitrobenzofuran-2-carbonsäureethylester zunächst in eine katalytischen Hydrierung zur Aminzwischenstufe reduziert. Der Aufbau der Piperidinstruktur erfolgt durch die Umsetzung mit Bis(2-chlorethyl)-amin. Mit einer Schutzguppeneinführung und -spaltung vor und nach der Umwandlung der Carbonsäureethylesterfunktion mittels Formamid resultiert das 5-(1-Piperazinyl)benzofuron-2-carboxamid.[27][28][29][30][31]

Eine Variante der Synthese wird mit einem mittels Tosylgruppe geschützten Indol-5-carbonitril geführt.[32] Als alternative Synthese der Vorstufe 3-(4-Chlorbutyl)-1H-indol-5-carbonitril wurde die Umsetzung von 4-Cyanophenylhydrazin mit 6-Chlorhexanal oder 6-Hydroxyhexanal vorgeschlagen.[33]

Weiterführende Literatur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  • M. P. Cruz: Vilazodone HCl (Viibryd): A Serotonin Partial Agonist and Reuptake Inhibitor For the Treatment of Major Depressive Disorder. In: P & T. Band 37, Nummer 1, Januar 2012, S. 28–31, PMID 22346333, PMC 3278186 (freier Volltext).
  • A. Khan, A. J. Cutler, D. K. Kajdasz, S. Gallipoli, M. Athanasiou, D. S. Robinson, H. Whalen, C. R. Reed: A randomized, double-blind, placebo-controlled, 8-week study of vilazodone, a serotonergic agent for the treatment of major depressive disorder. In: The Journal of clinical psychiatry Band 72, Nummer 4, April 2011, S. 441–447, doi:10.4088/JCP.10m06596. PMID 21527122.
  • L. A. Dawson, J. M. Watson: Vilazodone: a 5-HT1A receptor agonist/serotonin transporter inhibitor for the treatment of affective disorders. In: CNS Neuroscience & Therapeutics Band 15, Nummer 2, 2009, S. 107–117, PMID 19499624. (Review).
  • R. Adamec, G. D. Bartoszyk, P. Burton: Effects of systemic injections of vilazodone, a selective serotonin reuptake inhibitor and serotonin 1A receptor agonist, on anxiety induced by predator stress in rats. In: European Journal of Pharmacology Band 504, Nummer 1–2, November 2004, S. 65–77, doi:10.1016/j.ejphar.2004.09.009. PMID 15507223.
  • T. Heinrich, H. Böttcher, R. Gericke, G. D. Bartoszyk, S. Anzali, C. A. Seyfried, H. E. Greiner, C. Van Amsterdam: Synthesis and structure–activity relationship in a class of indolebutylpiperazines as dual 5-HT(1A) receptor agonists and serotonin reuptake inhibitors. In: Journal of Medicinal Chemistry Band 47, Nummer 19, September 2004, S. 4684–4692, doi:10.1021/jm040793q. PMID 15341484.
  • D. Treit, A. Degroot, S. Kashluba, G. D. Bartoszyk: Systemic EMD 68843 injections reduce anxiety in the shock-probe, but not the plus-maze test. In: European journal of pharmacology Band 414, Nummer 2–3, März 2001, S. 245–248, PMID 11239925.
  • H. Murck, R. M. Frieboes, I. A. Antonijevic, A. Steiger: Distinct temporal pattern of the effects of the combined serotonin-reuptake inhibitor and 5-HT1A agonist EMD 68843 on the sleep EEG in healthy men. In: Psychopharmacology Band 155, Nummer 2, Mai 2001, S. 187–192, PMID 11401008.
  • E. A. Rabiner, R. N. Gunn, M. R. Wilkins, P. A. Sargent, E. Mocaer, E. Sedman, P. J. Cowen, P. M. Grasby: Drug action at the 5-HT(1A) receptor in vivo: autoreceptor and postsynaptic receptor occupancy examined with PET and [carbonyl-(11)C]WAY-100635. In: Nuclear medicine and biology Band 27, Nummer 5, Juli 2000, S. 509–513, PMID 10962259.

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. ↑ a b c d Datenblatt "Vilazodone hydrochloride, ≥98% (HPLC)" bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 18. Januar 2022 (PDF).
  2. ↑ Eintrag zu Vilazodone Carboxylic Acid-d4 bei Toronto Research Chemicals, abgerufen am 18. Januar 2022 (PDF).
  3. ↑ fda.gov: FDA Approved Drug Products Abgerufen am 20. Mai 2011.
  4. ↑ K. Traynor: Vilazodone approved for major depression. In: American Journal of Health-System Pharmacy Band 68, Nummer 5, März 2011, S. 366, doi:10.2146/news110009. PMID 21330672.
  5. ↑ fda.gov: Application Number: 022567 - Orig1s000 Proprietary Name Review(s). vom 15. November 2010.
  6. ↑ G. D. Bartoszyk, R. Hegenbart, H. Ziegler: EMD 68843, a serotonin reuptake inhibitor with selective presynaptic 5-HT1A receptor agonistic properties. In: European journal of pharmacology Band 322, Nummer 2–3, März 1997, S. 147–153, PMID 9098681.
  7. ↑ a b M. E. Page, J. F. Cryan, A. Sullivan, A. Dalvi, B. Saucy, D. R. Manning, I. Lucki: Behavioral and neurochemical effects of 5-(4-[4-(5-Cyano-3-indolyl)-butyl)-butyl]-1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamide (EMD 68843): a combined selective inhibitor of serotonin reuptake and 5-hydroxytryptamine(1A) receptor partial agonist. In: Journal of pharmacology and experimental therapeutics Band 302, Nummer 3, September 2002, S. 1220–1227, doi:10.1124/jpet.102.034280. PMID 12183683. freier Volltext
  8. ↑ a b R. H. Howland: Vilazodone: another novel atypical antidepressant drug. In: Journal of psychosocial nursing and mental health services Band 49, Nummer 3, März 2011, S. 19–22, doi:10.3928/02793695-20110203-98. PMID 21323263.
  9. ↑ Edgar Filing: CLINICAL DATA INC - Form 10-K. Vom 19. Juni 2007 S. 30.
  10. ↑ reuters.com: FDA approves Clinical Data Inc's antidepressant. Vom 21. Januar 2011.
  11. ↑ H. Bottcher, C. Seyfried u. a.: US-Patent 5,532,241
  12. ↑ Focus on value and time to market: Clinical development pipeline set to fuel sustainable growth. Pressemitteilung der Merck KGaA vom 26. Oktober 2000.
  13. ↑ Center for Drug Evaluation and Research: APPLICATION NUMBER: 022567Orig1s000. (PDF; 2,1 MB) S. 1. Abgerufen am 21. Mai 2011.
  14. ↑ GSK fills product gap by licensing Merck KGaA antidepressant. vom 16. Februar 2001.
  15. ↑ chemie.de: GlaxoSmithKline und Merck KGaA unterzeichnen weltweites Lizenzabkommen über ein neuartiges Antidepressivum. Vom 16. Februar 2001.
  16. ↑ Edgar Filing: CLINICAL DATA INC - Form 10-K. Vom 19. Juni 2007 S. 31.
  17. ↑ Edgar Filing: CLINICAL DATA INC - Form 10-K. Vom 19. Juni 2007 S. 65.
  18. ↑ Merck KgaA lizenziert Vilazodone an Genaissance Pharmaceuticals aus. In: Handelsblatt vom 23. September 2004.
  19. ↑ Clinical Data to aquire Genaissance Pharmaceuticals. (Memento vom 22. Dezember 2014 im Internet Archive) (PDF; 54 kB) Pressemitteilung vom 21. Juni 2005.
  20. ↑ clinicaltrials.gov: Effectiveness Study of Vilazodone to Treat Depression and to Discover Genetic Markers Associated With Response. Abgerufen am 20. Mai 2011.
  21. ↑ United States Securities and Exchange Commission: Form 8-K Current Report; CLINICAL DATA, INC. Vom 21. Januar 2011.
  22. ↑ clinicaltrials.gov: Randomized, Double-Blind, Placebo Controlled Study of Vilazodone's Efficacy, Safety, and Biomarkers of Response in Major Depressive Disorder (MDD). Abgerufen am 20. Mai 2011.
  23. ↑ clinicaltrials.gov: A One Year Open Label Study Assessing the Safety and Tolerability of Vilazodone in Patients With Major Depressive Disorder (MDD). Abgerufen am 20. Mai 2011.
  24. ↑ Forest Laboratories will Clinical Data übernehmen. (Memento vom 16. März 2011 im Internet Archive) In: Ärzte Zeitung vom 9. März 2011.
  25. ↑ finanznachrichten.de: Forest Laboratories Completes Acquisition of Clinical Data, Inc.. vom 14. April 2011.
  26. ↑ Center for Drug Evaluation and Research: APPLICATION NUMBER: 022567Orig1s000. (PDF; 2,1 MB) Abgerufen am 21. Mai 2011.
  27. ↑ Sorbera, L.A.; Rabasseda, X.; Silvestre, J.; Castaner, J.: Vilazodone Hydrochloride. Antidepressant, 5-HT1A partial agonist, 5-HT reuptake inhibitor. in Drugs of the Future 36 (2001) 247–252.
  28. ↑ Böttcher, H.; Greiner, H.; Seyfried, C.; Bartoszyk, G.: Indole derivatives, Merck Patent GmbH, DE 4101686, EP 0496222, JP 1992334366, US 5418237.
  29. ↑ Böttcher, H.; Seyfried, C.; Bartoszyk, G.; Greiner, H.: Piperidine and piperazine derivatives which affect the CNS, Merck Patent GmbH, CA 2133152, DE 4333254, EP 0648767, US 5532241.
  30. ↑ Bathe, A.; Helfert, B.; Böttcher, H.; Schuster, K.: 5-Amino-benzofuran-2-carboxylic acid derivatives, Merck Patent GmbH, CA 2174494, DE 19514567, EP 0738722, JP 1996291161, US 5723614.
  31. ↑ Heinrich, T.; Böttcher, H.; Gericke, R.; Bartoszyk, G.D.; Anzali, S.; Seyfried, C.A.; Greiner, H.E.; van Amsterdam, C.: Synthesis and Structure−Activity Relationship in a Class of Indolebutylpiperazines as Dual 5-HT1A Receptor Agonists and Serotonin Reuptake Inhibitors in J. Med. Chem. 47 (2004) 4684–4692, doi:10.1021/jm040793q.
  32. ↑ Bin Hu; Qiao Song; Yungen Xu: Scale-Up Synthesis of Antidepressant Drug Vilazodone in Org. Process Res. Dev. 16 (2012) 1552–1557, doi:10.1021/op300171m.
  33. ↑ Anitha, N.; Sudhakar Reddy, B.; Sekhar, N.M.; Venugopal Reddy, K.; Chandrasekhar, E.R.R.: Alternative Approach to Synthesis of 3-(4-chloro butyl)-1H-indole-5-carbonitrile: A Key Intermediate of Vilazodone Hydrochloride, an Antidepressant Drug in Synth. Commun. 44 (2014) 3563–3571, doi:10.1080/00397911.2014.944268.
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