Alemtuzumab

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Alemtuzumab
Alemtuzumab
Bänderdarstellung des Fab-Fragments im Komplex mit einem synthetischen Peptidantigen (Stäbchen), nach PDB 1CE1
Masse/Länge Primärstruktur 145,5 kDa
Bezeichner
Externe IDs
Arzneistoffangaben
ATC-Code L01XC04
DrugBank BTD00109
Wirkstoffklasse Zytostatikum, Immunsuppressivum

Alemtuzumab ist ein gentechnologisch hergestellter, humanisierter monoklonaler IgG-Antikörper, der spezifisch an das Glykoprotein CD52 auf der Zelloberfläche von normalen und malignen B- und T-Lymphozyten bindet und diese so zerstört. Der Antikörper wird in einer Suspensionskultur aus Säugetierzellen (CHO-Zellen) in einem Nährmedium hergestellt. Der Arzneistoff Alemtuzumab wird von Genzyme, einem Unternehmen der Sanofi Gruppe, in der EU und der Schweiz als wirksamer Bestandteil des Fertigarzneimittels MabCampath vertrieben.

Genzyme hat allerdings im August 2012 MabCampath in Europa vom Markt genommen, um die Substanz - unter einem neuen Handelsnamen und einer anderen Indikation (MS) - wieder auf den Markt zu bringen.[1][2] Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) kritisiert diese Entscheidung der freiwilligen Marktrücknahme und dem geplanten „Indikations-Hopping“ dahin gehend, dass sich der pharmazeutische Unternehmer seiner Verantwortung auf inakzeptable Weise entzieht.[3][4][5]

Zugelassene und mögliche Anwendungsgebiete[Bearbeiten]

Chronische lymphatische Leukämie[Bearbeiten]

Die Behandlung mit Alemtuzumab ist eine Krebsimmuntherapie. Diese wirkt im Gegensatz zu Chemotherapeutika sehr spezifisch auf Krebszellen. Alemtuzumab ist als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit einer chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) zugelassen.[6] Die Sicherheit und Wirksamkeit von MabCampath wurden in einer Vergleichsstudie mit Chlorambucil getestet. MabCampath erwies sich im Hinblick auf das Progressionsfreie Überleben (PFS) überlegen.[7] Auch bei vorbehandelten Patienten zeigt es eine gute Ansprechrate und vermag das Fortschreiten der Krankheit für längere Zeit zu verhindern.[8] Einen kurativen Therapieansatz bietet es jedoch ebenso wenig wie die herkömmlichen Krebstherapien. Die medizinische Indikation für die Gabe von Alemtuzumab wird heute bei einer kleinen Untergruppe von CLL-Patienten gesehen, und zwar solche, die Alterationen des TP53-Tumorsuppressor-Gens auf Chromosom 17 (17p13) aufweisen. Bei dem Rest der CLL-Patienten (soweit sie überhaupt behandlungsbedürftig sind) kommen zur Zeit andere Medikamente in der Erstlinientherapie zum Einsatz.[9]

Multiple Sklerose[Bearbeiten]

Die Ergebnisse einer doppelblinden Phase-II-Studie (CAMMS223), die über drei Jahre die Wirkung von Alemtuzumab gegenüber Interferon-Beta 1a s.c. bei 334 MS-Patienten untersuchte, liessen vermuten, dass die Wirkung von Alemtuzumab der von Interferon überlegen ist.[10]

Patienten, die mit Alemtuzumab behandelt wurden, hatten ein um 74 % reduziertes Schubrisiko gegenüber denjenigen, die mit Interferon behandelt wurden. Das Ausmaß der MS-bedingten Funktionseinschränkungen verringerte sich in den drei Behandlungsjahren um 0,39 EDSS-Punkte, während es in der Interferon-Gruppe um 0,38 EDSS-Punkte anstieg. Das Hirnvolumen nahm unter der Gabe von Alemtuzumab zu, während es sich bei der Interferon-Gruppe verminderte.

Seit September 2007 wurden zwei Phase-III-Studien zur Überprüfung der Ergebnisse der CAMMS223-Studie durchgeführt.[11] Die eine Studie schloss etwa 600 Patienten ein, die bis dahin noch mit keinem Medikament gegen MS behandelt wurden. In der zweiten Studie wurden etwa 1.200 Patienten behandelt, die auf bereits verfügbare Medikamente nicht gut angesprochen haben.

Im September 2013 wurde das Medikament in Europa von der Europäischen Kommission zur Behandlung der MS zugelassen und unter dem Namen Lemtrada (wieder) in den Markt eingeführt.[12][13] Die Kosten von Lemtrada (2014: 888 €/mg) sind im Vergleich zum früheren Präparat MabCampath (2012: 22 €/mg) um das 40-fache gestiegen.[14]

Die US-amerikanische Zulassungsbehörde Food and Drug Administration (FDA) hingegen hat Ende 2013 die Zulassung von Alemtuzumab in der Indikation MS abgelehnt.[15] Im April 2014 hat Genzyme/Sanofi erneut den Zulassungsantrag bei der FDA gestellt.[16]

Rücknahme der Zulassung von MabCampath für die Behandlung von chronischer lymphatischer Leukämie[Bearbeiten]

Durch die Rücknahme bzw. Rückgabe der Zulassung von Alemtuzumab in der Indikation chronische lymphatische Leukämie will die Herstellerfirma nach eigenem Bekunden vermeiden, dass MabCampath durch Ärzte im off-label use auch bei Multiple Sklerose eingesetzt wird. Nachdem zwischenzeitlich in der EU - cave: nicht in den USA (!) - eine Zulassung für MS erfolgt ist, ist diese Argumentation fehlleitend. MabCampath hätte problemlos eine Indikationserweiterung erfahren können. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen ("Nebenwirkungen") von MabCampath seien nach Herstellerangaben ausdrücklich nicht der Grund für die Rücknahme der Zulassung gewesen. Von Seiten von Ärzteverbänden wurde daher scharf kritisiert, dass es einem Pharmaunternehmen überhaupt möglich ist, ein anerkannt wertvolles und wirksames Medikament aus rein kommerziellen Überlegungen heraus vom Markt zu nehmen.[17][18] (s.a. Weblinks - "Die Mogelpackung".)

Organtransplantation[Bearbeiten]

Außerhalb der Zulassung wird Alemtuzumab bei der Nierentransplantation zur Induktionstherapie eingesetzt.[19]

Nebenwirkungen[Bearbeiten]

Nebenwirkungen treten bei fast allen Patienten auf, meist jedoch nur in leichtem bis mittelschwerem Ausmaß. Selten kann es auch zu schweren Infektionen aufgrund von Abwehrschwäche sowie zu einer Panzytopenie kommen. Die Nebenwirkungen lassen sich verringern, wenn Alemtuzumab nicht intravenös sondern subcutan verabreicht wird.

In der CAMMS223 Studie wurden sechs Fälle von idiopathischer thrombozytopenischer Purpura (ITP) beobachtet; ein Patient starb an den Folgen.[10] Um diese Nebenwirkung möglichst früh erkennen und behandeln zu können, wird das Blutbild engmaschig überwacht.

Bei etwa einem Viertel der behandelten MS-Patienten kam es zu einer Autoimmunreaktion gegen die Schilddrüse, die u. a. zu einer Überfunktion der Drüse führte (Morbus Basedow).[10][20]

Geschichte[Bearbeiten]

Alemtuzumab ist der erste humanisierte monoklonale Antikörper. Seine Ursprünge gehen auf den gegen Eiweißstoffe menschlicher Lymphozyten gerichteten Ratten-Antikörper Campath-1 zurück, der durch eine Arbeitsgruppe der Pathologieabteilung der Universität Cambridge um Herman Waldmann entwickelt wurde.[21] Der Name Campath leitet sich von Cambridge und Pathologie ab.

Da der ursprüngliche Ratten-Antikörper aufgrund des hohen Fremdeiweißanteils nicht für die Behandlung von Menschen geeignet war, entwickelte die Cambridger Arbeitsgruppe Ende der 1980er Jahre eine Technik zur Reduzierung des Ratteneiweißes.[22] Diese Technik wurde später als Humanisierung von Antikörpern bekannt. Der veränderte Antikörper hieß nun Campath-1H. Später wurde die Bezeichnung Alemtuzumab als internationaler Freiname eingeführt.

Die Entwicklung von Alemtuzumab zum kommerziellen Arzneimittel war langwierig. Es wurde zunächst durch die später in Glaxo aufgegangene Firma Burroughs Wellcome bei rheumatoider Arthritis untersucht und 1997 aufgrund enttäuschender Ergebnisse an einen Vorläufer der Firma Millennium weitergereicht. Millennium - heute Teil von Takeda - verkaufte das Projekt später an Ilex Oncology (heute Teil von Genzyme). Die Vermarktungsrechte gingen 1999 an die Schering AG über (jetzt: Bayer Schering).[23] Die Zulassung von Alemtuzumab für CLL erfolgte 2001 nahezu zeitgleich in der EU und in den USA.

Bereits seit Mitte der 1990er Jahre beschäftigten sich Wissenschaftler der Universität Cambridge mit dem Einsatz von Alemtuzumab bei MS.[24] Heute entwickeln Genzyme und Bayer Schering den Antikörper gemeinsam für die Anwendung bei MS.

Siehe auch[Bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. Marktrücknahme von MabCampath® (PDF; 114 kB) Informationsschreiben von Genzyme, einem Unternehmen der Sanofi Gruppe vom 10. August 2012
  2. Vom Leukämiemittel zum MS-Präparat Pharmazeutische Zeitung Online
  3. Information und Stellungnahme der AkdÄ zur Marktrücknahme von MabCampath® (Alemtuzumab) Newsletter der AkdÄ vom 24. August 2012
  4. Wie man ein Medikament drastisch verteuert SZ v. 18. August 2012, zugegriffen am 21. August 2012.
  5. Leukämie-Medikament: Marktrücknahme empört Ärzte Spiegel Online vom 27. August 2012, zugegriffen am 27. August 2012.
  6. Fachinformation des Arzneimittelkompendium der Schweiz, Stand Dezember 2008
  7. Hillmen et al. Alemtuzumab compared with Chlorambucil as first-line Therapy for chronic lymphocytic leukemia. JCO 2007, Vol25, No35:5616-22
  8. Keating et al. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath -1H) in patients who failed fludarabine: results of a large international study. Blood 2002, Vol99, No10:3554-61
  9. Vorlage:Internetquelle/Wartung/Zugriffsdatum nicht im ISO-FormatVorlage:Internetquelle/Wartung/Datum nicht im ISO-FormatOnkopedia Leitlinien Chronische lymphatische Leukämie. Januar 2012, abgerufen am 28. April 2013 (pdf; 871 kB, Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO), der Österreichischen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (ÖGHO) und der Schweizerischen Gesellschaft für Hämatologie (SGH)).
  10. a b c CAMMS223 Trial Investigators. Alemtuzumab vs. Interferon beta-1a in early multiple sclerosis. N Engl J Med. 2008; 359:1786-801. PMID 18946064
  11. Bayer AG (26. September 2007). Phase-III-Entwicklungsprogramm mit Alemtuzumab bei Patienten mit Multipler Sklerose gestartet. Zugegriffen am 29. Oktober 2008.
  12. Multiple Sklerose: EMA lässt weiteres Medikament für die MS-Therapie zu (PDF; 149 kB). Abgerufen am 19. September 2013.
  13. European Commission Approves Genzyme’s Multiple Sclerosis Treatment Lemtrada™ (alemtuzumab). Abgerufen am 19. September 2013.
  14. 29.000-mal teurer als Gold: Alemtuzumab (Lemtrada) gegen Multiple Sklerose arznei-telegramm blitz-a-t, 7. Oktober 2013
  15. Genzyme Receives Complete Response Letter from FDA on Lemtrada™ (alemtuzumab) Application, PM von Genzyme vom 30. Dezember 2013, abgerufen am 20. April 2014
  16. Genzyme to Resubmit LemtradaTM Application for FDA Review, PM von Sanofi vom 7. April 2014, abgerufen am 8. April 2014
  17. Marktrücknahme von MabCampath aus kommerziellen Gründen - ein Präzedenzfall. Der Arzneimittelbrief 46, September 2012, S. 67/68
  18. Profit vor Patientenwohl Coordination gegen Bayer-Gefahren, Presse Info vom 24. September 2013
  19. Michael J Hanaway, E Steve Woodle, Shamkant Mulgaonkar, V Ram Peddi, Dixon B Kaufman, M Roy First, Richard Croy, John Holman: Alemtuzumab induction in renal transplantation. In: The New England Journal of Medicine. 364, Nr. 20, 19. Mai 2011, S. 1909-1919. doi:10.1056/NEJMoa1009546. Abgerufen am 4. Februar 2012.
  20. Coles AJ, Wing M, Smith S et al. Pulsed monoclonal antibody treatment and autoimmune thyroid disease in multiple sclerosis. Lancet. 1999; 354:1691-5. PMID 10568572
  21. Hale G, Bright S, Chumbley G et al. Removal of T cells from bone marrow for transplantation: a monoclonal antilymphocyte antibody that fixes human complement. Blood. 1983; 62:873-82. PMID 6349718
  22. Riechmann L, Clark M, Waldmann H, Winter G. Reshaping human antibodies for therapy. Nature. 1988; 332:323-7. PMID 3127726
  23. Dumont FJ. Alemtuzumab (Millennium/ILEX). Curr Opin Investig Drugs. 2001; 2:139-60. PMID 11527007
  24. Moreau T, Coles A, Wing M et al. Campath-1H in multiple sclerosis. Mult Scler. 1996; 1:357-65. PMID 9345418

Weblinks[Bearbeiten]

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