Baclofen

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Strukturformel
Strukturformeln der Baclofen-Enantiomere
1:1-Gemisch aus (R)-Form (links)
und (S)-Form (rechts)
Allgemeines
Freiname Baclofen
Andere Namen
  • (RS)-4-Amino-3-(4-chlorphenyl)buttersäure
  • (±)-4-Amino-3-(4-chlorphenyl)buttersäure
  • rac-4-Amino-3-(4-chlorphenyl)buttersäure
  • DL-4-Amino-3-(4-chlorphenyl)buttersäure
Summenformel C10H12ClNO2
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 1134-47-0
PubChem 2284
DrugBank APRD00551
Wikidata Q413717
Arzneistoffangaben
ATC-Code

M03BX01

Wirkstoffklasse

Muskelrelaxans

Eigenschaften
Molare Masse 213,66 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

189–191 °C oder 206–208 °C (Polymorphismus)[1]

Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[2]

Gefahr

H- und P-Sätze H: 301​‐​315​‐​317​‐​319​‐​334​‐​335​‐​360
P: 201​‐​261​‐​280​‐​301+310​‐​305+351+338​‐​308+313[2]
Toxikologische Daten

145 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)[2]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Baclofen ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Muskelrelaxantien. Es wird zur Behandlung der Spastik bei Rückenmarksverletzungen und Multipler Sklerose eingesetzt. Chemisch handelt es sich um ein chirales Derivat der γ-Aminobuttersäure, das als spezifischer Agonist am GABAB-Rezeptor von Säugetieren wirkt. Die Substanz wirkt nicht am GABA-Rezeptor der Fruchtfliege.[3][4] Pharmazeutisch wird das Racemat von Baclofen verwendet.

Chemisch-physikalische Eigenschaften

Baclofen ist ein weißes, geruchloses kristallines Pulver, gering wasserlöslich, sehr gering löslich in Methanol und unlöslich in Chloroform.

Darstellung

Es gibt zwei verschiedene Wege, Baclofen zu synthetisieren. Durch die Kondensation von 4-Chlorbenzaldehyd mit zwei Molekülen Acetessigester, anschließender Verseifung und Decarboxylierung wird eine substituierte Glutarsäure erhalten. Eine Dehydratisierung führt dann zum cyclischen Anhydrid, das dann mit Ammoniak zum Glutarimid umgesetzt wird. Die Umsetzung mit einer alkalischen Lösung von Brom liefert in einer Hofmann-Umlagerung Baclofen.[5][6]

Baclofen Synthese 1
Baclofen Synthese 1

Ein zweiter Syntheseweg geht von 4-Chlorzimtsäureethylester aus. Dieser wird mit Nitromethan in einer Nitro-Michael-Addition in Anwesenheit einer Base zum β-(4-Chlorphenyl)-γ-nitrobuttersäureester umgesetzt. Die Reduktion mit Wasserstoff in Anwesenheit von Raney-Nickel ergibt eine β-(4-Chlorphenyl)-γ-aminobuttersäure, die nach Esterverseifung zum Baclofen führt.[7]

Baclofen Synthese 2
Baclofen Synthese 2

Darreichungsformen

Baclofen kann oral oder intrathekal (direkt in den Liquor cerebrospinalis) verabreicht werden. Die intrathekale Gabe ist bei Spastikpatienten deswegen notwendig, weil nur eine sehr geringe Menge der oral verabreichten Substanz am Wirkort an den Nerven des Rückenmarkes ankommt und daher als Alternative nur hohe orale Dosierungen mit entsprechenden Nebenwirkungen zur Verfügung stehen.

Die intrathekale Verabreichung wird vor allem bei Patienten mit Multipler Sklerose gewählt, die schwere schmerzhafte Spasmen haben, die durch orales Baclofen oder andere Medikamente nicht kontrollierbar sind. Es wird eine Testdosis verabreicht, um die Wirksamkeit nachzuweisen. Falls die Testdosis erfolgreich war, wird ein Katheter intrathekal gelegt, über den eine computergesteuerte implantierte Pumpe das Medikament als Dauertherapie zuführt. Der Vorratsbehälter der Pumpe kann durch die Haut von außen wieder aufgefüllt werden. Nachteil des Pumpensystems ist sein Preis von 20.000 Euro und die aufwändige Implantation und Pflege, so dass eine strenge Patientenauswahl notwendig ist.

Geschichte

Baclofen wurde ursprünglich als Medikament zur Behandlung der Epilepsie entwickelt. Das erste Mal wurde es vom Chemiker Heinrich Keberle 1962 in der damaligen Ciba synthetisiert, die den Wirkstoff 1968 patentierte.[8] Die antiepileptische Wirksamkeit war enttäuschend, der antispastische Effekt aber brauchbar. Baclofen wurde und wird noch immer mit wechselndem Erfolg oral verabreicht. Bei schwer kranken Kindern ist allerdings die notwendige orale Dosis so groß, dass die Nebenwirkungen die Therapie begrenzen. Wie und wann Baclofen das erste Mal intrathekal verwendet wurde, ist nicht mehr genau festzustellen, aber es ist eine mittlerweile etablierte Behandlungsmethode der Spastik.

Öffentliche Bekanntheit erhielt Baclofen seit 2009 durch ein Buch von Olivier Ameisen, in dem dieser behauptete, seine Alkoholkrankheit durch Baclofen besiegt zu haben.[9] Über einen im November 2000 erschienenen Artikel in der New York Times[10] war er auf Untersuchungen von Dr. Anna Rose Childress, University of Pennsylvania, gestoßen, die mittels Positronenemissionstomografie (PET) belegt hatte, dass Baclofen imstande ist, Craving bei Kokainabhängigkeit zu unterdrücken. Dr. Childress verwies ihn auf Arbeiten des italienischen Suchtforschers G. Addolorato, der Baclofen bei Alkoholabhängigen testete.[11] Ameisen führte diese Forschung mit dem Schwerpunkt pharmakologische Unterdrückung des Alkohol-Cravings weiter, indem er in einem Selbstversuch Baclofen erstmals hochdosiert anwendete, dokumentierte und publizierte.[12]

Studien zeigten, dass Baclofen eine positive Wirkung bei der Behandlung der Alkoholabhängigkeit haben kann,[13] und neue bildgebende Verfahren weisen darauf hin, dass Baclofen den frühesten Typus der durch Drogen-Schlüsselreize induzierten motivationalen Verarbeitung – die unterhalb der Bewusstseinsschwelle abläuft – hemmen könnte, bevor sich ein schwer kontrollierbarer Zustand entwickelt.[14]

Wirkung

Baclofen wirkt an den Synapsen und Nerven des Rückenmarkes. Ohne entsprechende ständige Kontrolle aus dem Gehirn überwiegen im Rückenmark die spastischen Reflexmechanismen. Diese können bei Kranken so stark sein, dass sie aus dem Schlaf aufwachen und starke Schmerzen verspüren.

Baclofen wirkt an den Reflexbögen des Rückenmarkes. Vor allem an den sogenannten Renshaw-Zellen kann es den natürlichen antispastischen Effekt der GABA nachahmen. Die notwendige Dosis des intrathekalen Baclofens ist verschieden, ist aber weitaus kleiner als die orale Dosis.

Pharmakokinetik

Die Substanz wird nach oraler Gabe komplett aufgenommen. Ihre Plasmahalbwertszeit liegt bei drei bis vier Stunden. Der Arzneistoff wird zum großen Teil unverändert über die Nieren ausgeschieden.[15]

Überdosierung

Folgende Symptome einer Baclofen-Überdosierung können auftreten:

  • Übelkeit
  • Erbrechen
  • Schwäche
  • Schwindel
  • Atemschwäche
  • Veränderte Pupillen
  • verminderter Blutdruck (Hypotonie)
  • verminderte Herzfrequenz (Bradykardie)
  • verminderte Körpertemperatur (Hypothermie)
  • Koma

Andere Anwendungsgebiete

Die Wirkung von Baclofen als GABA-B-Rezeptor-Agonist in der Behandlung von Sucht, Angst und Depression wurde in den 1970er Jahren erstmals erforscht. Erste Hinweise, dass hochdosiertes Baclofen im Tierversuch über die Aktivierung des gabaërgen Systems die Aktivität von Dopamin-Neuronen herabsetzt und alkoholbedingtes Verhalten vollständig eliminiert, wurden bereits 1976 publiziert.[16] Eine 1993 publizierte, placebokontrollierte Studie belegte bei 90 alkoholabhängigen Patienten in der Behandlung von Angst und Depression die Ebenbürtigkeit des GABA-B-Agonisten Baclofen gegenüber Diazepam und Amitriptylin, ohne deren Nebenwirkungen aufzuweisen und folgerte, weitere Forschung zu GABA-B-Rezeptorliganden zur Behandlung der Alkoholabhängigkeit sei vielversprechend.[17] Zur Behandlung des Alkoholismus mit Baclofen wurden eine Reihe von wissenschaftlichen Studien mit positiven Ergebnissen veröffentlicht.[18][19][20][21] Eine klinische Studie aus dem Jahre 2010 (James Garbutt et al.) fand dagegen bei einer Dosis von 30 mg pro Tag keine signifikanten Ergebnisse gegenüber Placebo.[22] Eine neue Studie des gleichen Autors mit hochdosiertem Baclofen steht in der Rekrutierungsphase.[23]

Am 14. März 2014 sprach die französische Behörde für Medikamentensicherheit ANSM eine auf drei Jahre beschränkte Empfehlung zur Anwendung (RTU)[24] von Baclofen in der Indikation Alkoholismus aus, womit in Frankreich die Rechtsunsicherheit in der Verschreibung von Baclofen beseitigt wurde. Zwei doppelblinde, placebokontrollierte Phase 3-Studien mit voraussichtlicher Auswertung Ende 2014/2015 wurden im Jahr 2012 von der ANSM bewilligt und sind im Gange (BACLOVILLE und ALPADIR).[25] Die Wirksamkeit konnte durch Feldstudien bestätigt werden.[26][27] In Deutschland gibt es derzeit (Stand April 2014) keine Zulassung zur Behandlung von Alkoholabhängigkeit; eine Verschreibung ist im Einzelfall off-label möglich. Tom Bschor, Mitglied der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, sieht die mit Baclofen angebotene Behandlung der Alkoholkrankheit kritisch – trotz eigener Forschungsarbeit zur Wirksamkeit von Antiepileptika zur Rückfallprophylaxe.[28] Zwar müsse man sich neuen Wegen öffnen, jedoch sei eine Heilung der Erkrankung „nicht ohne Verzicht, ohne Mühe und Arbeit leistbar“. Psychotherapeutische Konzepte würden unterlaufen und es bestehe die Gefahr einer Ersatzhandlung durch die Einnahme eines Medikamentes. Die bisherigen Studienergebnisse seien unter Berücksichtung eines erheblichen Placeboeffektes mit weiterer Forschung durch andere Wissenschaftler zu untermauern. Für Bschor ist das mutmaßliche Therapieziel, eine Reduktion des Alkoholkonsums statt vollständiger Abstinenz,[29] umstritten.[30]

Baclofen als eingeführtes Medikament kann offenbar auch die Refluxepisoden, Aufstoßen und pH- metrisch die Phasen von pH < 4.0 bei GERD gemäß einer Doppelblind-Studie reduzieren.[31]

Die Bedeutung der GABA-B-Rezeptoren für die Entstehung von Angst wurde in verschiedenen Studien untersucht und in diesem Zusammenhang die Eignung von Baclofen auch für die Behandlung von Angst und Depressionen in Tierversuchen nachgewiesen.[32][33]

Als GABA-Rezeptor-Agonist ähnelt Baclofen in seiner Wirkung dem Muscimol des Fliegenpilzes. Wichtige GABA-Antagonisten sind Picrotoxin der Scheinmyrte, Bicucullin der Herzblumen und der synthetische Wirkstoff Gabazin.

Handelspräparate

Monopräparate

Lebic (D), Lioresal (D, A, CH) sowie Generika (D, CH)

Weblinks

  • Intrathecal Baclofen Therapy (for MS). (Memento vom 4. Februar 2012 im Internet Archive) Cleveland Clinic Information Center. 15. Juni 2001
  • Eintrag zu Baclofen im Flexikon, einem Wiki der Firma DocCheck

Einzelnachweise

  1. ↑ The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage. 2006, ISBN 0-911910-00-X, S. 159.
  2. ↑ a b c d Datenblatt (±)-Baclofen bei Sigma-Aldrich (PDF).Vorlage:Sigma-Aldrich/Abruf nicht angegeben
  3. ↑ M. Mezler u. a.: Cloning and functional expression of GABA(B) receptors from Drosophila. In: Eur J Neurosci. 13(3), 2001, S. 477–486; PMID 11168554.
  4. ↑ S. Dzitoyeva u. a.: Gamma-aminobutyric acid B receptor 1 mediates behavior-impairing actions of alcohol in Drosophila: adult RNA interference and pharmacological evidence. In: Proc Natl Acad Sci USA. 100(9), 2003, S. 5485–5490; PMID 12692303; PDF (freier Volltextzugriff, engl.).
  5. ↑ H. Keberle, J. W. Faigle, M. Wilhelm: GAMMA-AMINO-BETA-(PARA-HALOPHENYL)-BUTYRIC ACIDS AND THEIR ESTERS. US-Patent 3471548.
  6. ↑ H. Keberle, J. W. Faigle, M. Wilhelm: US-Patent 3634428.
  7. ↑ F. Uchimaru, M. Sato, E. Kasasayama, M. Shiamuzu, H. Takashi: JP-Patent 45016692.
  8. ↑ Perumal Yogeeswari, Jegadeesan Vaigunda Ragavendran, Dharmarajan Sriram: An Update on GABA Analogs for CNS Drug Discovery. (Memento vom 16. Juni 2010 im Internet Archive) (PDF) In: Recent Patents on CNS Drug Discovery. 1, 2006, S. 113–118.
  9. ↑ Olivier Ameisen: Das Ende meiner Sucht. Kunstmann, München 2009, ISBN 978-3-88897-585-1.
  10. ↑ Linda Carroll: Genetic Studies Promise a Path to Better Treatment of Addictions. In: New York Times. 14. November 2000.
  11. ↑ Baclofen efficacy in reducing alcohol craving and intake: A preliminary double blind randomized controlled study. In: Alcohol and Alcoholism. 37 (5), 2002, S. 504–508. doi:10.1093/alcalc/37.5.504 (zurzeit nicht erreichbar).
  12. ↑ O. Ameisen: Complete and prolonged suppression of symptoms and consequences of alcohol-dependence using high-dose baclofen: a self-case report of a physician. In: Alcohol and Alcoholism. 40 (2), March/April 2005, S. 147–150.
  13. ↑ evimed.ch: Alkoholabstinenz durch Baclofen? (PDF; 72 kB), abgerufen am 13. Juni 2013.
  14. ↑ Kimberly A. Young, Anna Rose Childress u. a.: Nipping Cue Reactivity in the Bud: Baclofen Prevents Limbic Activation Elicited by Subliminal Drug Cues. In: The Journal of Neuroscience. 34(14), 2. April 2014, S. 5038–5043; doi:10.1523/JNEUROSCI.4977-13.2014.
  15. ↑ Michael Freissmuth, Stefan Offermanns (Hrsg.): Pharmakologie und Toxikologie: Von den molekularen Grundlagen zur Pharmakotherapie. Springer, Heidelberg 2012, ISBN 978-3-642-12353-5, S. 256 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  16. ↑ J. Cott, A. Carlsson, J. Engel, M. Lindqvist: Suppression of ethanol-induced locomotor stimulation by GABA-like drugs. In: Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. December (I) 1976, Volume 295, Issue 3, S. 203–209.
  17. ↑ E. M. Krupitsky u. a.: Baclofen administration for the treatment of affective disorders in alcoholic patients. In: Drug Alcohol Depend. 33(2), Sep 1993, S. 157–63. PMID 8261880.
  18. ↑ G. Addolorato u. a.: Effectivness and safety of baclofen for maintenance of alcohol abstinence in alcohol-dependent patients with liver cirrhosis: randomized, double-blind controlled study. In: The Lancet. Vol 370, Iss. 9603, 2007, S. 1915–1922.
  19. ↑ G. Addolorato u. a.: Role of the GABA-B-receptor system in alcoholism and stress: focus on clinical studies and treatment perspectives. In: Alcohol. Vol 43, Iss 7, 2009, S. 599–563.
  20. ↑ L. Leggio: Understanding and Treating Alcohol Craving and Dependence: Recent Pharmalogical and Neuroendocrinological Findings. In: Alcohol & Alcoholism. Vol 4, No. 4, 2009, S. 341–352.
  21. ↑ R. de Beaurepaire: Suppression of alcohol dependence using baclofen: a 2-year observational study of 100 patients. In: Frontiers in Psychiatry. 3. Dezember 2012. doi:10.3389/fpsyt.2012.00103
  22. ↑ Efficacy and Safety of Baclofen for Alcohol Dependence: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. doi:10.1111/j.1530-0277.2010.01273.x.
  23. ↑ James Garbutt: Efficacy and Safety of High Dose Baclofen for Alcohol Dependence. ClinicalTrials.gov.
  24. ↑ Une recommandation temporaire d’utilisation (RTU) est accordée pour le baclofène - Point d'information. ANSM, 14. März 2014.
  25. ↑ Baclofène et traitement de l’alcoolo-dépendance : l’ANSM autorise deux essais cliniques. (PDF; 32 kB) Point d'Information ANSM Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, November 2012.
  26. ↑ H. Rippel, F. Kreuzeder: Efficacy of Baclofen in the Treatment of Alcoholism. (PDF; 138 kB), 2010.
  27. ↑ Weigel u. a.: Medikamentengestützte Behandlung der Alkoholerkrankung mit Baclofen. Möglichkeiten und Grenzen einer virtuellen Selbsthilfegruppe im Internet, Erfahrungen über mehr als zwei Jahre. (Suchttherapie 13 - A19; 2012).
  28. ↑ C. Richter, S. Effenberger, T. Bschor u. a.: Efficacy and Safety of Levetiracetam for the Prevention of Alcohol Relapse in Recently Detoxified Alcohol-Dependent Patients: A Randomized Trial.
  29. ↑ Alkoholkrankheit – Update State of the Art 2013. Konsensus-Statement unter der Ägide der Österreichischen Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie (ÖGPP) und Österreichischen Gesellschaft für Neuropsychopharmakologie und Biologische Psychiatrie (ÖGPB), S. 19.
  30. ↑ Claudia Liebram: Pille gegen Alkoholsucht lässt auf sich warten. In: Die Welt. 26. März 2014.
  31. ↑ M. J. Crossentino, K. Mann, S. P. Armbruster, J. M. Lake, C. Maydonovitch, R. K. H. Wong: Randomised Clinical Trial: The Effect of Baclofen in Patients With Gastro-Oesophageal Reflux. In: Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 35(9), 2012, S. 1036–1044.
  32. ↑ J. F. Cryan, K. Kaupmann: Don’t worry "B" happy!: a role for GABA-B-receptors in anxiety and depression. In: Trends in Pharmacological Sciences. 26, 2005, S. 36–43.
  33. ↑ C. Mombereau u. a.: Genetic and pharmacological evidence of a role for GABA(B) receptors in the modulation of anxiety and antidepressant-like behaviour. In: Neuropsychopharmacology. 29, 2004, S. 1050–1062.
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