Crizotinib

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Strukturformel
Strukturformel des Crizotinib
Allgemeines
Freiname Crizotinib
Andere Namen

3-[(1R)-1-(2,6-Dichlor-3-fluorphenyl)ethoxy]-5-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)pyridin-2-amin (IUPAC)

Summenformel C21H22Cl2F1N5O
CAS-Nummer 877399-52-5
PubChem 11626560
ATC-Code

L01XE16

DrugBank DB08700
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Zytostatikum

Wirkmechanismus

Tyrosinkinase-Inhibitor

Eigenschaften
Molare Masse 450,337 g·mol−1
Schmelzpunkt

196–199 °C[1]

Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [2]
05 – Ätzend 07 – Achtung 08 – Gesundheitsgefährdend

Gefahr

H- und P-Sätze H: 317​‐​318​‐​341
P: 261​‐​272​‐​280​‐​201​‐​202​‐​281Vorlage:P-Sätze/Wartung/mehr als 5 Sätze​‐​302+352​‐​333+313​‐​363​‐​305+351+338​‐​310​‐​308+313 [2]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Crizotinib ist ein Arzneistoff zur Behandlung einer bestimmten Form des Bronchialkarzinoms. Er wurde erstmals 2010 vom Pharmaunternehmen Pfizer vorgestellt und ist seit Oktober 2012 unter dem Handelsnamen Xalkori in Europa bedingt zur Behandlung der fortgeschrittenen Stadien einer speziellen Unterform des Bronchialkarzinoms zugelassen.

Crizotinib ist ein orales Aminopyridin und als solches ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der die ALK-Tyrosinkinase sowie die Tyrosinkinasen MET und ROS1 (c-ros oncogene 1) blockiert. Die Expression der Tyrosinkinase ALK (anaplastic lymphoma kinase) wurde zunächst beim anaplastisch-großzelligem Lymphom und nachfolgend auch bei nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen sowie kindlichen Neuroblastomen beschrieben. Bei Lungenkrebs zeigt sich bei etwa 5 % aller nichtkleinzelligen Bronchialkarzinome (non small cell lung cancer, NSCLC) eine Translokation dieses Gens, was hochgerechnet jährlich weltweit etwa 60.000 Fällen entspricht.

ALK-positives nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom[Bearbeiten]

In einer von Pfizer finanzierten multizentrischen offenen Phase-III-Studie[3] zeigte sich 2013 bei 347 eingeschlossenen Patienten mit lokal ausgebreitetem oder metastasiertem ALK-positiven nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom, die vorher bereits eine platinbasierte Chemotherapie erhalten hatten, im Vergleich zu einer weiteren Chemotherapie mit Pemetrexed oder Docetaxel, eine signifikant verlängerte mediane progressionsfreie Überlebenszeit von 7,7 Monaten gegen 3,0 Monaten (Hazardrate 0,49) und eine Wirkung (response rate, als complete response oder partial response) bei 65 % gegen 20 %. Auch die subjektiven Patientenparameter zeigten eine Überlegenheit von Crizotinib gegenüber der Standardtherapie mit stärkerer Symptomreduktion und besserer Lebensqualität. Häufige Nebenwirkungen waren Sehstörungen (60 %), gastrointestinale Störungen mit Durchfall in 60 %, Übelkeit in 55 %, Erbrechen in 47 % und Verstopfung in 42 % sowie erhöhte Leberenzymwerte (38 %). Die meisten Nebenwirkungen waren aber leicht bis mittelschwer (Grad 1–2). Die Nebenwirkungen waren signifikant häufiger und stärker als unter der Standardtherapie, wobei die Behandlung mit Crizotinib aber auch länger durchgeführt wurde.

Am 23. Oktober 2012 wurde Crizotinib durch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) unter Bedingungen für die Behandlung von Patienten mit ALK-positivem NSCLC zugelassen. Die Herstellerfirma wurde verpflichtet, noch weitere Informationen und Studienergebnisse nachzuliefern.[4] Die empfohlene Dosierung beträgt 2 × 250 mg täglich.

Die Anfang Dezember 2014 publizierte, ebenfalls von Pfizer gesponserte PROFILE 1014-Studie untersuchte die Wirksamkeit von Crizotinib in der first line, d. h. bei bisher chemotherapeutisch unbehandelten Patienten mit ALK-positivem NSCLC.[5] Die Wirksamkeit von 2×250 mg Crizotinib täglich wurde mit einer Standard-Therapie Pemetrexed + Cisplatin oder Carboplatin verglichen. Die Beobachtungsdauer der Studie war zu kurz um die mediane Überlebensdauer beurteilen zu können (d. h. der Zeitpunkt, zu dem 50 % der behandelten Patienten im jeweiligen Studienarm verstorben waren, wurde nicht erreicht), jedoch war das progressionsfreie Überleben unter Crizotinib signifikant länger (10,9 Monate, verglichen zu 7,0 Monaten). Die Autoren schlussfolgerten, dass bei ALK-positivem NSCLC Crizotinib der bisherigen Erstlinien-Standardtherapie aus Pemetrexted + Carbo- oder Cisplatin überlegen sei.

ROS1-positives nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom[Bearbeiten]

Eine weitere, im November 2014 ebenfalls im New England Journal publizierte und von Pfizer mitfinanzierte Therapiestudie untersuchte die Wirksamkeit von Crizotinib bei NSCLC-Patienten mit Veränderungen des ROS1-Gens.[6] Insgesamt 50 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC wurden in die Studie eingeschlossen und erhielten zweimal täglich 250 mg Crizotinib. 86 % der Patienten hatten bereits mindestens ein vorangegangenes Chemotherapie-Regime hinter sich. Histologisch hatten die meisten Patienten ein Adenokarzinom und waren mehrheitlich lebenslange Nichtraucher gewesen. 6 % der Patienten erreichten damit eine komplette Remission der Erkrankung, 66 % eine partielle Remission und 18 % war die Erkrankung stabil. Die Gesamt-Ansprechrate lag damit bei 72 %. Das mittlere progressionsfreie Überleben lag bei 19,2 Monaten. Die Nebenwirkungen waren vergleichsweise gering und denen der o. g. Studie vergleichbar.

Bewertung der Wirksamkeit[Bearbeiten]

In einer Arzneimittelbewertung vom 13. Februar 2013 kam das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiQ) zu dem Ergebnis, dass „ein Zusatznutzen von Crizotinib im Vergleich zu Chemotherapie (Docetaxel / Pemetrexed) für das Gesamtüberleben“ und damit „ein Zusatznutzen für erwachsene Patienten mit vorbehandeltem fortgeschrittenen ALK-positiven NSCLC nicht belegt“ sei.[7] Dieser Schlussfolgerung widersprach eine Expertenkommission der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO). In einer Stellungnahme vom 6. März 2013 konstatierten die Gutachter zwar eine verbesserungsbedürftige Studienlage, wiesen aber viele Kritikpunkte des IQWiQ als unbegründet zurück, bezeichneten Crizotinib als „hochwirksames Medikament bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom und einem ALK Rearrangement“ und attestierten dem Medikament einen „klinisch oft dramatisch erfahrbaren Nutzen“.[8]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1.  J. Jean Cui, Michelle Tran-Dube , Hong Shen, Mitchell Nambu, Pei-Pei Kung, Mason Pairish, Lei Jia, Jerry Meng, Lee Funk, Iriny Botrous, Michele McTigue, Neil Grodsky, Kevin Ryan, Ellen Padrique, Gordon Alton, Sergei Timofeevski, Shinji Yamazaki, Qiuhua Li, Helen Zou, James Christensen, Barbara Mroczkowski, Steve Bender, Robert S. Kania, Martin P. Edwards: Structure Based Drug Design of Crizotinib (PF-02341066), a Potent and Selective Dual Inhibitor of Mesenchymal-Epithelial Transition Factor (c-MET) Kinase and Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK). In: Journal of Medicinal Chemistry. 54, Nr. 18, 22. September 2011, S. 6342–6363, doi:10.1021/jm2007613.
  2. a b caymanchem: Crizotinib (PDF; 30 kB)
  3. Alice T. Shaw, Dong-Wan Kim, Kazuhiko Nakagawa, Takashi Seto, Lucio Crinó, Myung-Ju Ahn, Tommaso De Pas, Benjamin Besse, Benjamin J. Solomon, Fiona Blackhall, Yi-Long Wu, Michael Thomas, Kenneth J. O'Byrne, Denis Moro-Sibilot, D. Ross Camidge, Tony Mok, Vera Hirsh, Gregory J. Riely, Shrividya Iyer, Vanessa Tassell, Anna Polli, Keith D. Wilner, Pasi A. Jänne: Crizotinib versus Chemotherapy in Advanced ALK-Positive Lung Cancer New England Journal of Medicine 2013; Band 368, Ausgabe 25 vom 20. Juni 2013, S. 2385–2394 (doi:10.1056/NEJMoa1214886).
  4. Vorlage:Internetquelle/Wartung/Zugriffsdatum nicht im ISO-FormatXalkori: crizotinib. Abgerufen am 7. Juli 2013.
  5. Solomon BJ1, Mok T, Kim DW, Wu YL, Nakagawa K, Mekhail T, Felip E, Cappuzzo F, Paolini J, Usari T, Iyer S, Reisman A, Wilner KD, Tursi J, Blackhall F; PROFILE 1014 Investigators. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2014;371(23):2167-77. doi:10.1056/NEJMoa1408440.
  6. Shaw AT, Ou SH, Bang YJ, Camidge DR, Solomon BJ, Salgia R, Riely GJ, Varella-Garcia M, Shapiro GI, Costa DB, Doebele RC, Le LP, Zheng Z, Tan W, Stephenson P, Shreeve SM, Tye LM, Christensen JG, Wilner KD, Clark JW, Iafrate AJ: Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2014 Nov 20;371(21):1963-71. doi:10.1056/NEJMoa1406766 PMID 25264305.
  7. Vorlage:Internetquelle/Wartung/Zugriffsdatum nicht im ISO-FormatA12-15 Crizotinib - Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V (Dossierbewertung). Abgerufen am 7. Juli 2013.
  8. Vorlage:Internetquelle/Wartung/Zugriffsdatum nicht im ISO-FormatFrühe Nutzenbewertung von Crizotinib – Stellungnahme der DGHO. Abgerufen am 7. Juli 2013.
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