Superantigen

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Superantigene (SAG) sind Toxine mit ungewöhnlichen antigenen Eigenschaften. Sie sind die potentesten Aktivatoren von T-Lymphozyten und stehen im Zusammenhang mit einer Vielzahl von Krankheiten, welche sich auf die T-Zelltoxizität und den zurückführen lassen. Mit ihren zwei Bindungsstellen verknüpfen sie Zellen des Immunsystems miteinander, was zu einem unkontrollierten Zytokinausstoß führt, unter dem eine gezielte Abwehr nicht mehr möglich ist.[1] Für das von Streptokokken produzierte Superantigen SMEZ-2 lässt sich eine Aktivität im Bereich Femtogramm pro Milliliter nachweisen, womit dies bis dato (2005) das potenteste unter den bakteriellen SAG ist.

Superantigen-Produzenten[Bearbeiten]

Bakterielle Superantigene[Bearbeiten]

Die meisten SAG werden von Bakterien gebildet, insbesondere gram-positiven Bakterien.[2] Die Superantigene TSST (Toxic shock Syndrom Toxin) von Staphylococcus aureus und SPE (Streptokokken pyogenes Exotoxin) von invasiven Streptococcus pyogenes gelten für den Menschen weithin als Toxine mit hoher Letalität.[3] Ca. 1% der Staphylococcus aureus bilden das TSST-1, welches über Interleukin-1- und TNF-α-Freisetzung aus Makrophagen zum septischen Schock führt. Andere Stämme produzieren ein sogenanntes exfoliatives Toxin als SAG und verursachen damit bei Kleinkindern die Ritter-Krankheit (staphylococcal scalded skin syndrome, SSSS).[4] Streptokokken der Gruppen C und G wurden ebenfalls als potentielle Toxinbildner identifiziert, jedoch scheint sich deren Bedeutung auf Tiere zu beschränken. Unter den gram-negativen Mikroorganismen sind die Toxine MAM und YPM von Mycoplasma arthritidis bzw. Yersinia pseudotuberculosis als Superantigene identifiziert worden.

Virale Superantigene[Bearbeiten]

Neben den bakteriellen SAG werden superantigene Effekte bei Infektionen mit Viren der Herpes-Familie, dem Maus-Mammatumorvirus (MMTV), Epstein-Barr-Virus (EBV)) und dem humanen Immunschwächevirus 1 (HIV-1)[5][6] vermutet.

Struktur der Superantigene[Bearbeiten]

SAG sind bifunktionelle Moleküle, die simultan die Rezeptorbindungsstellen von Klasse-II-MHC-Molekülen der Antigen-präsentierenden Zellen (APC) mit den T-Zellrezeptor Vβ-Elementen (TCR Vβ) und CD28 der T-Zellen verbinden können.[7][8] Dadurch können sie auf negative Weise die Interaktion zwischen Klasse-II-MHC-Molekülen und TCR modulieren, indem sie ein Trimer (MHC-II / SAG / TCR) bilden. Nicht zuletzt die Struktur der Superantigene ist die Ursache für deren hohe Stabilität gegenüber Proteasen und Hitze.

Unterschied zwischen Superantigenen und konventionellen Antigenen[Bearbeiten]

Im Gegensatz zu konventionellen Antigenen, deren Größe sehr stark schwanken kann, sind bakterielle SAGs bezüglich ihrer Molaren Masse, mit einer Größe von 20–30 kDa, recht konstante Moleküle. Bei Streptokokken findet man in der Regel Toxine in einer Größe von 24–28 kDa. Die meisten SAGs sind globuläre Proteine. Strukturanalysen ergaben, dass sie aus einer einzelnen Kette bestehen, geformt aus zwei globulären Domänen. Man geht davon aus, dass die Superantigene der Staphylokokken und Streptokokken gemeinsame Ursprünge haben, zumal man bei Aminosäuresequenzvergleichen Übereinstimmungen von 20 % bis 90 % finden kann.

Superantigene als konventionelle Antigene[Bearbeiten]

SAG wirken auch in vermindertem Maß als konventionelle Antigene. So kann man in Patientenseren auch die Immunglobuline IgE und IgG gegen SAGs nachweisen. Am Beispiel der Staphylokokken-Enterotoxine A, B und TSST-1 konnte gezeigt werden, dass auf diesem Weg eine IgE-vermittelte Histaminfreisetzung stattfindet und somit Entzündungsreaktionen verstärkt werden. In anderen Experimenten trat der bisher noch ungeklärte Effekt auf, dass bei Patienten mit einer S. pyogenes-Infektion eine konstitutive Expression von SPEA (Streptococcal Pyrogenic Exotoxin A) stattfand. Durch die permanente Bildung von SPEA ist es dem befallenen Organismus auf Dauer theoretisch möglich, neutralisierende Antikörper gegen das Toxin zu bilden. Jedoch konnte im Fall von SPEA im Verlauf einer akuten Erkrankung keine Antikörperbildung nachgewiesen werden, was einen dramatischeren Verlauf zur Folge haben kann. Dass Superantigene auch als klassische Antigene wirken können, ist insofern interessant, als man mit kleinen Mengen oder Toxoiden eine Impfung vornehmen kann. Dieser Ansatz konnte am Tiermodell verifiziert werden. Die Prognose für einen Krankheitsverlauf könnte somit positiver ausfallen.

Mechanismus der Immunstimulation durch Superantigene[Bearbeiten]

Bindungsmodi von Superantigenen mit ihren Zielzellen[Bearbeiten]

Für die Interaktion mit den Zielzellen haben SAG mindestens zwei Klasse-II-MHC-Molekül-Bindungsstellen, die sich unter den SAG unterscheiden. Zur Bindung stehen ihnen dabei eine niedrig affine Bindungsstellen an der α-Kette und/oder hoch affine, zinkabhängige Bindungsstellen an der β-Kette von Klasse-II-MHC-Molekülen zur Verfügung. Die zinkabhängige Bindungsstelle kann entscheidend für die Aktivität des SAG sein. SAG, die zu einer Zinkbindung in der Lage sind, haben C-terminal das primäre Zinkbindemotiv H-X-D, bestehend aus den Aminosäuren Histidin (H), einer beliebigen (X) und Asparaginsäure (D). So ist beispielsweise bei den Superantigenen SPEC, SPEGGAS, SPEH, SPEJ und SMEZ die Zinkbindung an der polymorphen β-Kette der Klasse-II-MHC-Moleküle dominant. Die einzigen bisher bekannten Streptokokken-SAGs ohne Zinkbindung sind SSA und SPEA. Von den Staphylokokken-Enterotoxinen A (SEA) und E (SEE) weiß man,[9] dass sie beide Formen der Bindung kombinieren.

Interaktion von Superantigenen mit ihren Zielzellen[Bearbeiten]

Die Interaktion mit den T-Zellen erfolgt im Wesentlichen über die CDR2- und HV4-Regionen der Vβ-Elemente des TCR, zum Teil unter geringfügigem Einfluss anderer variabler Regionen des TCR. Dies unterscheidet SAG in ihrer Bindung im Vergleich zu konventionellen Antigenen, die dafür die "complementarity determining region" (CDR) nutzen. Die Vβ-Elemente sind beim Menschen auf etwa 50 Gene beschränkt. Von diesen wird gegenwärtig (2005) für nur circa 24 Typen eine starke Interaktion mit SAG beschrieben. Dabei besitzen alle SAG ein spezifisches Profil an unterschiedlichen Erkennungssequenzen von Vβ-Elementen und binden somit unabhängig von der Antigenspezifität an jene T-Zellen, welche die entsprechenden Vβ-Elemente exprimieren. Das ermöglicht SAG mit 5 % bis 20 % aller T-Zellen zu interagieren, so dass es infolge zu einer Hyperproliferation kommt. Im Gegensatz dazu reagieren konventionelle Antigene mit 0,1 ‰ bis 10 ‰ aller T-Zellen.

Bindung der Superantigene an die Zielzellen[Bearbeiten]

Bei konventionellen Antigenen erfolgt zunächst bei der exogenen Aufnahme eine Prozessierung in kleine Peptidfragmente von 9 bis 30 Aminosäuren innerhalb des lysosomalen Kompartiments des Phagosoms der Antigen-präsentierenden Zelle. Nach Fusion von Phagosom und Endosom, das Klasse-II-MHC-Moleküle enthält, erfolgt die Präsentation der Antigenfragmente an der Zelloberfläche. Infolge wird eine spezifische und kontrollierte Immunreaktion mit Proliferation von T-Zellen, Ausstoß von Zytokinen und Antikörperbildung induziert. SAG hingegen sind unabhängig von Prozessierung und Präsentation und binden nicht in der Bindungsgrube, sondern direkt außerhalb an die DR- oder DQ-Domäne der Klasse-II-MHC-Moleküle der APC (B-Zellen, Dendritischen-Zellen, Monozyten). Es findet keine MHC-Restriktion statt, wie sie typischerweise bei Peptidantigenen zu finden ist.

Folgen der superantigen-vermittelten Aktivierung[Bearbeiten]

Durch die superantigen-vermittelte Aktivierung der APC und T-Zellen kommt es innerhalb der ersten Stunden zu massiven systemischen Lymphokinausstößen. Insbesondere die Zytokine TNF-α, gefolgt von Schüben der T-zellprolifertiven Faktoren IL-1, 2, 6 und IFN-gamma, konnten in verschiedenen in vivo- und in vitro-Versuchen dokumentiert werden. Die Interaktion von SAG und Klasse-II-MHC-Molekülen führt zur Aktivierung von Phospholipase C und Proteinkinase C, gesteigerten Zytokingenexpressionen (IL-1, IL-12, TNF-α) und Phosphoinositol-Zusammenbruch. Der abnormale Ausstoß von Lymphokinen scheint die Ursache für das Toxische Schock-Syndrom TSS und eine Reihe anderer Erkrankungen zu sein.

Bedeutung der Superantigene für den Mikroorganismus[Bearbeiten]

Warum Mikroorganismen über so potente Aktivatoren des Immunsystems verfügen, ist noch unklar, da eine Blockierung der Immunreaktion ebenfalls sinnvoll erscheint. So vermutet man, dass die superantigen-vermittelte Stimulation zum Verbrauch von lokal produzierten Interleukin-2 durch T-Zellen führt, wodurch eine effektive Immunantwort gegen Erreger unterdrückt wird. Der massive Zytokinausstoß führt vermutlich auch zu einer verzögerten Erkennung des Bakteriums, wodurch eine effektive Ausbreitung möglich wird. Weiterhin können SAG eine Anergie und/oder Deletion von T-Zellen bewirken, was ebenfalls zu einem effektiven Schutz für den Erreger führt. Von den streptokokken-pyrogenen Exotoxinen A und C und dem Staphylokokken-Enterotoxin B gibt es In vitro-Studien, die belegen, dass diese Toxine die humorale Immunantwort in bestimmten Fällen unterdrücken können und somit auch die Bildung von Antikörpern unterbinden.

Die Verwicklung von Superantigen in Erkrankungen[Bearbeiten]

Krankheiten, deren Assoziation zu Superantigenen vermutet wird[Bearbeiten]

Verschiedene Anhaltspunkte weisen auf die Implikation von SAG mit bestimmten Krankheiten hin oder werden sogar als deren Ätiologie in Betracht gezogen. Jedoch ist für viele Krankheiten die Rolle von SAG noch nicht bewiesen. Bei insulinabhängiger Diabetes mellitus wird eine Beziehung zum T-Zellsuperantigen IDDMK1,222 des Humanen-Endogenen-Retrovirus (HERV) K-18 und zu Enterotoxinen von S. aureus diskutiert. Ähnliches gilt für Autoimmunreaktionen, wie rheumatische Endokarditis, Sjögren-Syndrom, akutes rheumatisches Fieber, rheumatoide Arthritis, Kawasaki-Syndrom und Multiple Sklerose, bei denen ein Zusammenhang mit bakteriellen SAG vermutet wird. Die pyrogenen Exotoxine A, C, G bis J, SSA und Varianten von SMEZ scheinen eine bedeutende Rolle bei akuter Tonsillitis, nekrotisierende Fasziitis, rheumatischem Fieber und Scharlach zu spielen. Die gleiche ungeklärte Rolle haben SAG beim plötzlichen Kindstod (SIDS), bei dem nach Autopsien auffällig oft Stämme von S. aureus, die pyrogene Exotoxine bilden, isoliert werden konnten. Es wird vermutet, dass SAG ebenfalls einen Einfluss bei einigen Hautkrankheiten, wie dem atopischen Ekzem, atopischer Dermatitis und Psoriasis, haben, da bei Patientenproben signifikant erhöhte Mengen an SAG isoliert werden konnten. Für SPE A und C konnte gezeigt werden, dass diese im Zusammenhang mit Psoriasis guttata stehen.

Krankheiten, die im Zusammenhang mit Superantigenen stehen[Bearbeiten]

Unbestritten ist, dass die Enterotoxine A bis M und TSST-1 von S. aureus das Toxische Schocksyndrom (TSS) mit folgendem Multiorganversagen als auch Lebensmittelvergiftungen (außer TSST-1) verursachen können. Gleiches gilt für Streptokokken-SAG, die auch pyrogene Exotoxine genannt werden. Sie verursachen das Streptokokken-induzierte toxische Schocksyndrom und Scharlach.

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. G. Ramachandran: Gram-positive and gram-negative bacterial toxins in sepsis: a brief review. In: Virulence. Band 5, Nummer 1, Januar 2014, S. 213–218, ISSN 2150-5608. doi:10.4161/viru.27024. PMID 24193365. PMC 3916377 (freier Volltext).
  2. A. R. Spaulding, W. Salgado-Pabón, P. L. Kohler, A. R. Horswill, D. Y. Leung, P. M. Schlievert: Staphylococcal and streptococcal superantigen exotoxins. In: Clinical microbiology reviews. Band 26, Nummer 3, Juli 2013, S. 422–447, ISSN 1098-6618. doi:10.1128/CMR.00104-12. PMID 23824366. PMC 3719495 (freier Volltext).
  3. Thomas Proft et al.: Superantigens and Streptococcal Toxic Shock Syndrome. Emerging Infectious Diseases 9, Okt. 2003, doi:10.3201/eid0910.030042.
  4. Klaus-Peter W. Schaps u.a. Hrg.: Das Zweite – kompakt: Grundlagen. Springer, 2008, ISBN 978-3540463443.
  5. Jean-François Fortin et al.: Hyper-responsiveness to stimulation of human immunodeficiency virus-infected CD4+ T cells requires Nef and Tat virus gene products and results from higher NFAT, NF-kappaB, and AP-1 induction. J Biol Chem. 278, Sept. 2004, S. 39520–31, doi:10.1074/jbc.M407477200.
  6. Satinder Dahiya et al.: Deployment of the human immunodeficiency virus type 1 protein arsenal: combating the host to enhance viral transcription and providing targets for therapeutic development, J Gen Virol 93, Juni 2012, S. 1151–1172, doi:10.1099/vir.0.041186-0.
  7. C. Louis-Dit-Sully, B. Blumenthal, M. Duchniewicz, K. Beck-Garcia, G. J. Fiala, E. Beck-García, M. Mukenhirn, S. Minguet, W. W. Schamel: Activation of the TCR complex by peptide-MHC and superantigens. In: EXS. Band 104, 2014, S. 9–23, ISSN 1023-294X. doi:10.1007/978-3-0348-0726-5_2. PMID 24214615.
  8. R. Kaempfer, G. Arad, R. Levy, D. Hillman, I. Nasie, Z. Rotfogel: CD28: direct and critical receptor for superantigen toxins. In: Toxins. Band 5, Nummer 9, September 2013, S. 1531–1542, ISSN 2072-6651. doi:10.3390/toxins5091531. PMID 24022021. PMC 3798871 (freier Volltext).
  9. I. V. Pinchuk, E. J. Beswick, V. E. Reyes: Staphylococcal enterotoxins. In: Toxins. Band 2, Nummer 8, August 2010, S. 2177–2197, ISSN 2072-6651. doi:10.3390/toxins2082177. PMID 22069679. PMC 3153290 (freier Volltext).
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